Em pessoas saudáveis, existe o equilíbrio homeostático entre as forças pró-coagulantes (coágulo) e forças anticoagulantes e fibrinolíticas. Numerosos fatores genéticos, adquiridos e ambientais podem inclinar o equilíbrio em favor da coagulação, causando formação patológica de trombos nas veias (p. ex., trombose venosa profunda), artérias (p. ex., infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico) ou câmaras cardíacas. Os trombos podem obstruir o fluxo sanguíneo no local de formação ou de separação e embolizar bloqueando um vaso sanguíneo distante (p. ex., embolia pulmonar, acidente vascular cerebral).
Etiologia dos distúrbios trombóticos
Deficiências genéticas que aumentam a propensão ao tromboembolismo venoso incluem:
Mutação do favor V de Leiden, que causa resistência à proteína C ativada (APC)
A proteína Z, uma proteína dependente de vitamina K, ajuda a inativar o fator Xa da coagulação. A deficiência ou disfunção da proteína Z predispõe à trombose venosa (principalmente em pacientes que também têm outras anormalidades de coagulação). A associação entre a proteína Z e a trombose é uma área de investigação ativa. Uma análise populacional recente no UK Biobank observou uma associação entre variantes de perda de função da proteína Z e acidente vascular cerebral (1). Contudo, a medição de sua atividade não está disponível na maioria dos laboratórios.
Deficiências adquiridas também predispõem à trombose venosa e arterial (ver tabela Causas adquiridas do tromboembolismo).
Outros distúrbios e fatores ambientais podem aumentar o risco de trombose, especialmente se também houver anormalidade genética.
Causas adquiridas de tromboembolismo
Condição | Comentários |
|---|---|
Doença autoimune com risco aumentado de trombos venosos ou arteriais e complicações na gestação devido à presença de anticorpos antifosfolipídios | |
Aumenta o risco de trombos arteriais Risco mais alto em pacientes com estenose vascular preexistente Quando placas ateroscleróticas se rompem, elas expõem ou liberam o fator tecidual, ativam a coagulação e iniciam a agregação e a adesão das plaquetas locais, e causam trombose | |
Câncer (pâncreas, estômago, pulmão, mama, próstata, colo, leucemia promielocítica) | Pode ativar a coagulação expressando e expondo o fator tecidual nas superfícies da membrana, secretando uma protease ativadora do fator X, ou ambos |
Associada ao desenvolvimento de anticorpos direcionados contra complexos de heparina/fator plaquetário 4 que ativam plaquetas, células endoteliais, neutrófilos e monócitos, levando à trombocitopenia consuntiva e à trombose venosa ou arterial | |
Possível causa Deficiência de folato, vitamina B12 ou B6, ou mutações nos genes que codificam a cistationina-beta sintase (homocistinúria) ou a metileno-tetra-hidrofolato redutase | |
Infecção, se grave (p. ex., sepsia) | Eleva o risco de tromboembolismo venoso Aumenta a expressão e exposição do fator tecidual por monócitos e macrófagos Reduz a formação de proteína C ativada e os níveis de proteína S livre, em razão do aumento da proteína ligadora do componente C4B do complemento. Aumento nos níveis do fator VIII |
Anticoncepcional que contém estrogênio | Baixo risco absoluto (3–9/10.000) de trombose venosa, mas maior do que em gestantes não usuárias (1–5/10.000) Mais frequente nos pacientes com anomalias genética que predispõe ao tromboembolismo venoso, e nas mulheres fumantes, e em pacientes que fumam ou têm ≥ 35 anos de idade O estrogênio aumenta os níveis do fator VIII e do fator de von Willebrand e diminui os níveis de proteína S livre, levando a um fenótipo protrombótico |
Lesão tecidual | Em razão de trauma ou cirurgia |
Estase venosa | Decorrente de cirurgia, imobilização ortopédica ou paralítica, insuficiência cardíaca, gestação, repouso no leito, viagem, ou obesidade |
Referência geral
1. Haj AK, Ryu J, Jurgens SJ, et al. Loss of function in protein Z (PROZ) is associated with increased risk of ischemic stroke in the UK Biobank. J Thromb Haemost. 2025;23(1):171-180. doi:10.1016/j.jtha.2024.09.016
Sinais e sintomas dos distúrbios trombóticos
As manifestações comuns de um distúrbio trombótico incluem trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) sem explicação. Também pode ocorrer tromboflebite superficial. Outras consequências podem ser trombose arterial (p. ex., causando acidente vascular cerebral ou isquemia mesentérica). Os sintomas dependem do local do coágulo, como nos exemplos a seguir:
Precordialgia e dispneia: possível EP ou infarto do miocárdio
Dor, calor, eritema e edema nas pernas: TVP
Fraqueza/parestesia em um dimídio, problemas de fala e problemas de equilíbrio e caminhar: possível acidente vascular cerebral isquêmico
Dor abdominal: possível trombose arterial ou venosa esplâncnica
A maioria das doenças hereditárias só provoca aumento do risco de coagulação no início da idade adulta, embora os coágulos possam se formar em qualquer idade. Mulheres podem ter história de múltiplos abortos espontâneos.
Diagnóstico das doenças trombóticas
As avaliações diagnósticas de eventos trombóticos que levam à trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidente vascular cerebral isquêmico são discutidas separadamente. Pacientes com evento tromboembólico na ausência de uma explicação clínica evidente podem ter uma das entidades predisponentes genéticas ou adquiridas descritas abaixo. Muitas vezes, é útil contar com a avaliação de um hematologista para afunilar as possibilidades diagnósticas.
Fatores de predisposição
Sempre devem ser considerados. Em alguns casos, a condição é clinicamente óbvia (p. ex., cirurgia recente ou trauma, imobilização prolongada, câncer, infecção, doença médica, aterosclerose generalizada). Se nenhum fator de predisposição estiver facilmente aparente, uma avaliação mais profunda deve ser considerada em pacientes com:
História familiar de trombose venosa (parente de primeiro grau com tromboembolismo venoso antes dos 50 anos de idade)
Mais de um episódio de trombose venosa
Trombose arterial ou venosa antes dos 50 anos
Locais incomuns de trombose venosa (p. ex., seio cavernoso, veias esplâncnicas)
Cerca de metade dos pacientes com trombose venosa profunda tem predisposição genética. No entanto, em muitos desses casos, a identificação de um estado trombofílico hereditário não influencia a terapia. Portanto, as diretrizes das sociedades médicas sugerem a realização de testes específicos em pacientes com alto risco de trombofilia hereditária, quando os resultados desses testes puderem influenciar a terapia (1, 2).
Os exames dos fatores predisponentes congênitos e adquiridos são os ensaios que dosam a quantidade ou medem a atividade das moléculas anticoagulantes naturais no plasma e o rastreamento de defeitos genéticos específicos, como:
Análise de coágulos para anticoagulante lúpico
Análise de coágulos para resistência à proteína C ativada
Exame genético para o fator V de Leiden
Exame genético para a mutação no gene da protrombina (G20210A)
Fatores de atividade dos VIII, IX e XI
Análise funcional da antitrombina
Análise funcional da proteína C
Análise funcional da proteína S
Análises antigênicas da proteína S total e livre
Medição dos níveis plasmáticos de homocisteína
Imunoensaios para anticorpos antifosfolipídios
Referências sobre diagnóstico
1. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); August 2, 2023.
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. doi:10.1182/bloodadvances.2023010177
Tratamento dos distúrbios trombóticos
O tratamento de eventos trombóticos que levam à trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidente vascular cerebral isquêmico é discutido em detalhes separadamente.
Anticoagulação é muitas vezes necessária. Para pacientes que necessitam de hospitalização, a anticoagulação é tipicamente iniciada com heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular (1, 2). Para pacientes que podem ser tratados ambulatorialmente, anticoagulantes orais diretos (ACODs) ou varfarina (1, 2, 3).
Os anticoagulantes orais diretos incluem inibidores do fator Xa (rivaroxabana, apixabana, edoxabana) e o inibidor direto da trombina dabigatran. Ao contrário da varfarina, os ACODs não exigem monitoramento laboratorial regular e alguns desses medicamentos (apixaban, rivaroxaban) podem ser utilizados no tratamento agudo sem anticoagulação parenteral inicial. Ao contrário da varfarina, os ACODs têm menos interações medicamentosas e sua eficácia não é influenciada pela dieta.
No caso de hemorragia com risco de morte, os agentes de reversão para ACODs incluem antídotos direcionados (ou seja, idarucizumabe para dabigatrana; andexanet alfa para os inibidores do fator Xa), bem como agentes pró-hemostáticos inespecíficos como concentrados de complexos de protrombina que contêm os fatores VII, IX, X e protrombina (1, 4, 5). A varfarina é revertida com vitamina K e concentrados de complexos de protrombina.
Referências sobre tratamento
1. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [correção publicada em Chest. 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055
2. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
3. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); August 2, 2023.
4. Cuker A, Burnett A, Triller D, et al. Reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum. Am J Hematol. 94:697–709, 2019. doi:10.1002/ajh.25475
5. Frontera JA, Lewin JJ 3rd, Rabinstein AA, et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care. 2016;24(1):6-46. doi:10.1007/s12028-015-0222-x
