Complicações a longo prazo do diabetes mellitus

O momento do rastreamento inicial de complicações microvasculares varia dependendo do tipo de diabetes e da idade do paciente, enquanto o rastreamento da maioria das complicações macrovasculares começa no diagnóstico. (Ver Diabetes Tipo 1 - Complicações e Diabetes Tipo 2 - Complicações.) Uma vez iniciado o rastreamento, o monitoramento típico para complicações inclui (1, 2, 3):

• Retinopatia: exame oftalmológico completo com dilatação pupilar a cada 1 a 2 anos

• Nefropatia: razão albumina para creatinina em amostra isolada de urina e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) anualmente

• Hipertensão: medição da pressão arterial em cada consulta

• Neuropatia e úlceras nos pés: exame dos pés com avaliação de pulsos, reflexos, sensibilidade a temperatura ou a picada, vibração e teste do monofilamento anualmente

• Doença cardiovascular aterosclerótica: perfil lipídico anualmente; rastreamento adicional dependendo de sinais, sintomas e fatores de risco adicionais

Todos os homens devem ser questionados sobre a presença de disfunção erétil, que é causada por fatores microvasculares, macrovasculares e/ou neurogênicos no diabetes.

A avaliação inicial de pacientes com diabetes tipo 2 também deve incluir rastreamento de doença arterial periférica, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica e esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, e insuficiência cardíaca, conforme apropriado. O rastreamento de doença hepática é realizado a cada 1 a 2 anos com a ferramenta de estimativa de risco de fibrose FIB-4 com base em exames laboratoriais (4).

Vários médicos consideram ECG básico importante dado o risco de doenças cardíacas.

A retinopatia diabética é uma causa comum de cegueira em adultos nos Estados Unidos (1). Caracteriza-se, inicialmente, por microaneurismas nos capilares da retina (retinopatia de fundo) e, mais tarde, por neovascularização (retinopatia proliferativa) e edema macular. Não há sintomas iniciais, mas embaçamento focal, descolamento vítreo ou retinal e perda parcial ou total da visão podem acabar se desenvolvendo; a taxa de progressão é altamente variável.

A triagem e o diagnóstico são feitos pelo exame da retina realizado por um oftalmologista, que deve ser feito regularmente (em geral uma vez por ano) no diabetes tipos 1 e 2 (1). Detecção precoce e tratamento são fundamentais para evitar a perda da visão.

O tratamento de todos os pacientes é feito pelo controle glicêmico intensivo e pelo controle da pressão arterial. Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (p. ex., aflibercepte, bevacizumabe, ranibizumabe, brolucizumabe, faricimabe) e, às vezes, fotocoagulação a laser focal, são utilizados para edema macular e também podem ser utilizados para retinopatia proliferativa. Utiliza-se fotocoagulação pan-retiniana a laser para retinopatia diabética proliferativa e, às vezes, retinopatia diabética não proliferativa grave.

Nefropatia diabética, uma forma de doença renal crônica, ocorre em 20 a 40% dos adultos com diabetes (1). Caracteriza-se por espessamento da membrana basal glomerular, expansão mesangial e esclerose glomerular. Essas alterações causam hipertensão glomerular e declínio progressivo da taxa de filtração glomerular (TFG). Hipertensão sistêmica pode acelerar a progressão. A doença é habitualmente assintomática até que se desenvolve síndrome nefrótica ou insuficiência renal.

O diagnóstico se faz pela detecção de albumina urinária. Uma vez iniciado o rastreamento, o nível de albumina urinária deve ser monitorado anualmente para que a nefropatia possa ser detectada precocemente (1). O monitoramento pode ser feito medindo a relação albumina/creatinina em uma amostra pontual de urina ou albumina urinária total em uma coleta de 24 horas. Uma proporção ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol) ou uma excreção de albumina de 30 a 299 mg/dia significa albuminúria moderadamente elevada (anteriormente chamada de microalbuminúria) e nefropatia diabética precoce. Considera-se a excreção de albumina≥ 300 mg/dia uma elevação grave da albuminúria (anteriormente chamada macroalbuminúria), ou proteinúria franca, e significa nefropatia diabética mais avançada. Tipicamente, a tira com reagentes urinários é positiva apenas se a excreção de proteínas ultrapassar 300 a 500 mg/dia. A TFG é considerada anormal quando < 60 mL/min/1,73 m².

O tratamento é feito pelo controle glicêmico rigoroso associado ao controle da pressão arterial.

Deve-se utilizar um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) ao menor sinal de albuminúria (razão albumina:creatinina ≥ 30 mg/g [≥ 3,4 mg/mmol]) e em pacientes com hipertensão, para prevenir a progressão da doença renal, porque esses medicamentos reduzem a pressão arterial intraglomerular e, portanto, apresentam efeitos nefroprotetores (1). Mas esses medicamentos não mostraram benefícios para a prevenção primária (isto é, nos pacientes sem albuminúria ou hipertensão) (2, 3, 4).

Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2) também retardam a progressão da doença renal e reduzem o risco cardiovascular, e devem ser prescritos em pacientes com nefropatia diabética que têm taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 20 mL/minuto e relação albumina:creatinina urinária ≥ 200 mg/g (1). Agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), que também demonstraram ter efeitos renoprotetores, podem ser considerados se os inibidores de SGLT-2 forem contraindicados, ou para benefício glicêmico e cardiovascular adicional em pacientes com doença renal diabética (5).

Demonstrou-se que a finerenona, antagonista não esteroide do receptor de mineralocorticoides, reduz o risco de progressão da doença renal diabética e de eventos cardiovasculares, podendo ser utilizada em associação a ou em substituição a um inibidor da ECA ou um BRA, particularmente em pacientes com maior risco de doença cardiovascular (5, 6).

A neuropatia diabética resulta de isquemia dos nervos em decorrência de doença microvascular, efeitos diretos da hiperglicemia sobre os neurônios e alterações metabólicas intracelulares que alteram a função dos nervos. Existem vários tipos, incluindo:

• Polineuropatia simétrica (com variantes de fibras grandes ou pequenas)

• Neuropatia autonômica

• Radiculopatias

• Neuropatias cranianas

• Mononeuropatias

A polineuropatia simétrica é a mais comum e afeta a porção distal das mãos e dos pés (distribuição em bota e luva); manifesta-se como parestesias, disestesias ou perda indolor de sensibilidade tátil, vibratória, proprioceptiva ou da temperatura. Nos membros inferiores, esses sintomas também causam diminuição da percepção de traumas nos pés devido a sapatos mal ajustados e com distribuição anormal do peso que, por sua vez, podem causar ulcerações, infecções, fraturas, subluxação, deslocamento ou destruição da arquitetura normal dos pés (artropatia de Charcot). A neuropatia de fibras finas caracteriza-se por dor, dormência e perda de sensibilidade da temperatura, com preservação do senso de vibração e de posicionamento. Os pacientes são propensos a ulcerações dos pés e degeneração neuropática das articulações e têm alta incidência de neuropatia autonômica. A neuropatia com predomínio de grandes fibras caracteriza-se por fraqueza muscular, perda do senso de vibração e de posicionamento e ausência de reflexos tendinosos profundos. Atrofia dos músculos intrínsecos dos pés e queda do pé podem ocorrer.

A neuropatia autonômica pode causar hipotensão ortostática, intolerância a atividades físicas, taquicardia de repouso, disfagia, náuseas e/ou vômitos (decorrentes de gastroparesia), obstipação e diarreia (incluindo síndrome de dumping), incontinência fecal, retenção e/ou incontinência urinária, disfunção erétil, ejaculação retrógrada e diminuição da lubrificação vaginal.

Radiculopatias geralmente afetam as raízes nervosas lombares (L2 a L4), causando dor, fraqueza e atrofia dos membros inferiores (amiotrofia diabética), ou as raízes nervosas proximais torácicas (T4 a T12), causando dor abdominal (polirradiculopatia torácica).

As neuropatias cranianas causam diplopia, ptose e anisocoria quando afetam o 3º par craniano, ou paralisias motoras quando afetam o IV ou VI par craniano.

Mononeuropatias provocam fraqueza e dormência nos dedos (nervo mediano) ou queda do pé (nervo peroneal). Pacientes com diabetes mellitus são propensos a distúrbios de compressão dos nervos, como síndrome do túnel do carpo. Mononeuropatias podem ocorrer em vários locais simultaneamente (mononeurite múltipla). Todas tendem a afetar indivíduos mais velhos e desaparecem de modo espontâneo em meses, exceto os distúrbios de compressão dos nervos.

O diagnóstico de polineuropatia simétrica se faz por detecção de deficits sensoriais e diminuição dos reflexos do tornozelo. A perda da capacidade de detectar toque leve de um monofilamento de náilon identifica os pacientes com maior risco de desenvolver ulcerações nos pés (ver figura Rastreamento para pé diabético). Alternativamente, um diapasão em 128 Hz pode ser utilizado para avaliar a sensação vibratória no dorso do primeiro dedo do pé.

Eletromiografia e estudos de condução nervosa podem ser necessários para avaliar todas as formas de neuropatia e, às vezes, são utilizados para excluir outras causas dos sintomas neuropáticos, como radiculopatias não causadas por diabetes e síndrome do túnel do carpo.

O tratamento da neuropatia envolve uma abordagem multidimensional incluindo controle glicêmico, cuidados regulares dos pés e gerenciamento da dor. O controle glicêmico estrito pode reduzir a neuropatia. Os tratamentos para o alívio dos sintomas são feitos com creme de capsaicina para uso tópico, antidepressivos tricíclicos (p. ex., imipramina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina-noradrenalina (p. ex., duloxetina) e anticonvulsivantes (p. ex., pregabalina e gabapentina). Pacientes com perda sensorial devem examinar diariamente seus pés para detectar pequenos traumas e evitar a progressão para infecções, com risco de perda do membro (1).

Rastreamento para pé diabético

Complicações do pé diabético (alterações da pele, ulceração, infecção, gangrena) são comuns e são atribuíveis não apenas à neuropatia microvascular, mas também à doença arterial periférica macrovascular e à imunossupressão relativa. Essas complicações podem, em última instância, levar a amputações de membro inferior.

Úlcera do pé

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© Springer Science+Business Media

O exame dos pés deve ser realizado pelo menos anualmente para avaliar alterações da sensibilidade à pressão, vibração, dor ou temperatura, características da neuropatia periférica. Testa-se melhor a sensibilidade à pressão com estesiômetro de monofilamento (ver figura Rastreamento para pé diabético) (1). Deve-se examinar todo o pé, em especial a pele sob os metatarsos, em relação a rachaduras e sinais de isquemia ou infecção, como ulcerações, gangrena, infecções de unha por fungos, diminuição de pulsos e perda de pelos.

Rastreamento para pé diabético

O estesiômetro de monofilamento de 10 g é colocado em contato com locais específicos em cada pé e empurrado até dobrar. Esse teste fornece um estímulo de pressão constante e reprodutível (normalmente uma força de 10 g), que pode ser utilizado para monitorar a alteração de sensibilidade ao longo do tempo. São avaliados ambos os pés e a presença (+) ou ausência (−) de sensibilidade em cada local é registrada.

A aterosclerose de grandes vasos resulta de hiperinsulinemia, dislipidemia e hiperglicemia características do diabetes mellitus. As manifestações são:

• Angina pectoris e infarto do miocárdio

• Episódios isquêmicos transitórios e acidentes vasculares cerebrais

• Doença arterial periférica

Realiza-se o diagnóstico por história e exame físico, ou por rastreamento. O tratamento consiste no controle rigoroso dos fatores de risco aterosclerótico, incluindo glicemia, lipídios e pressão arterial, combinado com a cessação do tabagismo e o uso de um inibidor de SGLT2 ou um agonista do receptor GLP-1, ácido acetilsalicílico se indicado, e estatinas (1, 2). Uma abordagem multifatorial com controle glicêmico, da hipertensão e da dislipidemia e pode ser eficaz para reduzir a ocorrência de eventos cardiovasculares. Em contraposição à doença microvascular, o controle intensivo isolado da glicemia mostrou reduzir o risco no diabetes tipo 1, mas não no diabetes tipo 2 (3, 4, 5). Os inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor GLP-1 diminuem o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores.

A cardiomiopatia diabética parece resultar de vários fatores, incluindo aterosclerose epicárdica, hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, doença microvascular, disfunção endotelial e autonômica, obesidade e distúrbios metabólicos. Os pacientes evoluem com insuficiência cardíaca decorrente da alteração da função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e apresentam maior probabilidade de insuficiência cardíaca após o infarto do miocárdio.

Pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca, com fração de ejeção reduzida ou preservada, devem ser tratados com um inibidor de SGLT2. Aqueles com insuficiência cardíaca sintomática com fração de ejeção preservada e obesidade também podem receber um agonista do receptor GLP-1 (1).

Pacientes com diabetes mellitus descompensado são propensos a infecções por fungos e bactérias em decorrência dos efeitos adversos da hiperglicemia na função dos granulócitos e das células T. Além do aumento geral do risco de doenças infecciosas, pessoas com diabetes têm maior suscetibilidade a infecções fúngicas mucocutâneas (p. ex., candidíase oral ou vaginal) e bacterianas nos pés (inclusive osteomielite), que costumam ser agravadas pela insuficiência vascular e a neuropatia diabética nos membros inferiores. A hiperglicemia é um fator de risco comprovado de infecção da ferida cirúrgica.

Pessoas com diabetes têm maior risco de doença grave ou morte por infecção por SARS-CoV-2 (covid-19); tanto o diabetes tipo 1 quanto o tipo 2 são fatores de risco independentes para mortalidade relacionada à covid (1). Em pessoas com diabetes infectadas pela COVID-19, níveis séricos mais altos de glicose foram associados a piores desfechos, incluindo uma maior mortalidade. Vários estudos relataram um risco aumentado de diabetes tipo 1 de início recente associado à covid-19 (2); contudo, outros estudos sugeriram que esse efeito em estudos foi decorrente de um atraso no diagnóstico devido às quarentenas impostas pela pandemia.

Doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (DHEADM, anteriormente conhecida como doença do fígado gorduroso não alcoólica [DFGNA]), é uma comorbidade importante do diabetes tipo 2. Alguns estudos descobriram que mais da metade dos pacientes com diabetes tipo 2 têm DHEADM (1). A DHEADM também pode ocorrer em pacientes com síndrome metabólica, obesidade e dislipidemia, na ausência de diabetes mellitus.

O diagnóstico de DHEADM exige evidências de esteatose hepática em exames de imagem ou histologia e ausência de outras causas de acúmulo de gordura (como consumo de álcool ou uso de medicamentos que causam acúmulo de gordura) (2). A DHEADM ocorre quando há ≥ 5% de gordura no fígado, mas sem evidências de lesão hepatocelular. Por outro lado, a esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (EHADM), anteriormente esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) requer esteatose hepática (≥ 5%) e inflamação com lesão hepatocitária. A fibrose também pode ocorrer na EHADM e pode resultar em cirrose. A patogênese da DHEADM não é bem conhecida, mas está claramente relacionada com a resistência à insulina, resultando em acúmulo de triglicerídeos no fígado.

Pode-se fazer o rastreamento de fibrose em indivíduos com diabetes tipo 2 calculando-se o índice de fibrose 4 (FIB-4) a partir da idade, níveis de aminotransferases e contagem de plaquetas. Se o índice FIB-4 mostrar risco indeterminado ou alto de fibrose, podem-se realizar testes adicionais para a fibrose, como uma elastografia transitória ou testes de marcadores sanguíneos de fibrose.

As bases do tratamento são dieta, exercícios e perda ponderal. Se houver EHADM comprovada por biópsia ou alto risco de fibrose hepática (com base em testes não invasivos), há evidência de benefício da pioglitazona e agonistas do receptor GLP-1, bem como de agonistas duplos dos receptores de GIP/GLP-1, para a EHADM; portanto, esses agentes são preferidos para o controle glicêmico, e pode-se considerar terapia combinada (3, 4). Além disso, adultos com diabetes tipo 2 ou pré-diabetes com fibrose hepática moderada (F2) ou avançada (F3) na histologia hepática, ou por teste validado com base em exames de imagem ou de sangue, devem ser considerados para tratamento com um agonista do receptor beta do hormônio tireoideo. Casos de EHADM/DHEADM com fibrose F2 ou maior também devem ser encaminhados a um gastroenterologista ou hepatologista com experiência em DHEADM. Em pacientes com diabetes e evidência de EHADM, o uso de pioglitazona e/ou um agonista do receptor de GLP-1 ou um agonista duplo dos receptores GIP/GLP-1 demonstrou retardar a progressão da fibrose (5, 6, 7, 8). Outros medicamentos com efeito conhecido de redução de peso no diabetes (p. ex., os inibidores de SGLT-2) podem ser utilizados.

Certas doenças musculoesqueléticas são mais comuns em pacientes com diabetes, como infartos musculares, síndrome do túnel do carpo, contratura de Dupuytren, capsulite adesiva e esclerodactilia.

Pacientes com diabetes também podem desenvolver:

• Doença oftalmológica não relacionada à retinopatia diabética (p. ex., catarata, glaucoma, abrasões da córnea, neuropatia óptica)

• Doenças hepatobiliares (p. ex., cirrose, cálculos biliares)

• Doenças dermatológicas (p. ex., infecções por tinea, úlceras de membros inferiores, dermopatia diabética, necrobiosis lipoidica diabeticorum, esclerose sistêmica diabética, vitiligo, granuloma anular, acantose nigricans e acrocórdons [um sinal de resistência à insulina])

• Depressão

• Demência

• Doença periodontal

• Disfunção sexual, incluindo disfunção erétil

Outras complicações do diabetes mellitus

Necrobiose lipoídica

Necrobiose lipoídica é característica, mas não diagnóstica de diabetes. As lesões costumam aparecer nas pernas e começam como pápulas eritematosas que se desenvolvem em lesões atróficas, cerosas e amarelas ou marrom.

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Foto fornecida por Thomas Habif, MD.

Acantose nigricans

Acantose nigricans é o espessamento e pigmentação da pele, tipicamente nas axilas e na nuca (em cima); em pessoas de pele escura, a pele pode ter uma aparência de couro (abaixo). Costuma ser uma manifestação cutânea do comprometimento da tolerância à glicose, mas também pode refletir neoplasia interna, especialmente se o início for rápido e a distribuição for generalizada.

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Foto fornecida por Thomas Habif, MD.

Granuloma anular

Essa imagem mostra protuberâncias eritematosas dispostas em um anel ou padrão circular no tronco de um paciente com diabetes.

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SCIENCE PHOTO LIBRARY

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Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.

1. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care. 48 (Supplement 1): S1-S336, 2025.

2. Endocrine Society: Clinical Practice Guidelines