A nefropatia diabética corresponde a esclerose e fibrose glomerulares causadas por alterações metabólicas e hemodinâmicas do diabetes mellitus. Manifesta-se como albuminúria lentamente progressiva com agravamento da hipertensão e doença renal crônica. O diagnóstico se faz com base em história, exame físico, urinálise e relação albumina/creatinina urinária. O tratamento é realizado por meio de controle glicêmico estrito, inibidores da angiotensina [utilizando inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA], e/ou bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRAs)] e controle da pressão arterial e dos lipídios.
(Ver também Complicações do diabetes mellitus: nefropatia diabética.)
A nefropatia diabética é a causa mais comum da síndrome nefrótica em adultos. A nefropatia diabética também é a causa mais comum de insuficiência renal em todo o mundo, respondendo por até metade dos novos casos nos Estados Unidos. A prevalência ao longo da vida de insuficiência renal é de aproximadamente 40% entre pacientes com diabetes mellitus (1, 2). A insuficiência renal associada ao diabetes é particularmente comum em certos grupos étnicos; nos Estados Unidos, a insuficiência renal é comum entre negros, hispânicos e nativos norte-americanos (3). Outros fatores de risco incluem:
Duração e grau da hiperglicemia
Certos polimorfismos que afetam o eixo renina-angiotensina-aldosterona
História familiar de nefropatia diabética
Variáveis genéticas (número diminuído de glomérulos)
Como o diabetes tipo 2 costuma estar presente por vários anos antes de ser reconhecido, a nefropatia pode estar presente no momento do diagnóstico; 25% dos pacientes com o tipo 2 terão microalbuminúria 10 anos depois do diagnóstico (4). A insuficiência renal pode levar de 10 a 20 anos para se desenvolver; por exemplo, um estudo relata uma duração média do diagnóstico de diabetes tipo 2 até a insuficiência renal de 14 anos (5).
Referências gerais
1. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2022;102(5):974-989. doi:10.1016/j.kint.2022.08.012
2. Burrows NR, Koyama A, Pavkov ME. Reported Cases of End-Stage Kidney Disease - United States, 2000-2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71(11):412-415. Publicado em 2022 Mar 18. doi:10.15585/mmwr.mm7111a3
3. United States Renal Data System. 2024 USRDS Annual Data Report: Epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2024.
4. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63(1):225-232. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00712.x
5. Ng YP, Ahmed R, Ooi GS, Lau CY, Balasubramanian GP, Yap CH. The rate of progression of type 2 diabetes mellitus to end stage renal disease - A single centred retrospective study from Malaysia. Diabetes Metab Syndr 2018;12(6):1025-1030. doi:10.1016/j.dsx.2018.06.018
Fisiopatologia da nefropatia diabética
A patogênese inicia-se com doença de pequenos vasos. A fisiopatologia é complexa, envolvendo glicosilação de proteínas, liberação de citocinas influenciada por hormônios (p. ex., fator de crescimento transformador beta), deposição de matriz mesangial e alteração da hemodinâmica glomerular. A hiperfiltração, uma anormalidade funcional precoce, é apenas um fator preditivo relativo da falência renal.
A hiperglicemia causa a glicosilação das proteínas glomerulares, que pode ser responsável pela proliferação de células mesangiais e expansão da matriz e lesão vascular endotelial. A membrana basal glomerular torna-se classicamente espessada.
Lesões de glomerulosclerose difusa ou nodular intercapilar são distintas; as áreas da glomerulosclerose nodular podem ser chamadas de lesões de Kimmelstiel-Wilson. Observa-se uma hialinose significativa das arteríolas aferentes e eferentes, assim como podem estar presentes aterosclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular. A expansão da matriz mesangial parece estar correlacionada com a progressão para insuficiência renal (1).
A proliferação de células mesangiais e a expansão da matriz com lesão endotelial se manifestam aqui como espessamento das membranas basais glomerulares sem depósitos evidentes de imunocomplexos (coloração com ácido periódico de Schiff, × 400).
A proliferação de células mesangiais e a expansão da matriz com lesão endotelial se manifestam aqui como espessamento d
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
A formação de nódulos acelulares dentro da matriz mesangial é uma característica distintiva da nefropatia diabética (coloração com ácido periódico de Schiff, × 200).
A formação de nódulos acelulares dentro da matriz mesangial é uma característica distintiva da nefropatia diabética (co
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Hialinose tanto das arteríolas aferentes como das eferentes.
Hialinose tanto das arteríolas aferentes como das eferentes.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
A proliferação de células mesangiais e a expansão da matriz com lesão endotelial se manifestam aqui como espessamento das membranas basais glomerulares sem depósitos evidentes de imunocomplexos (coloração com ácido periódico de Schiff, × 400).
A proliferação de células mesangiais e a expansão da matriz com lesão endotelial se manifestam aqui como espessamento d
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
A formação de nódulos acelulares dentro da matriz mesangial é uma característica distintiva da nefropatia diabética (coloração com ácido periódico de Schiff, × 200).
A formação de nódulos acelulares dentro da matriz mesangial é uma característica distintiva da nefropatia diabética (co
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Hialinose tanto das arteríolas aferentes como das eferentes.
Hialinose tanto das arteríolas aferentes como das eferentes.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
A nefropatia diabética inicia-se com hiperfiltração glomerular (aumento da taxa de filtração glomerular); a taxa de filtração glomerular normaliza-se com a lesão renal inicial e hipertensão leve, que se agrava ao longo do tempo. A seguir, observa-se microalbuminúria, excreção urinária de albumina com limites entre 30 e 300 mg (albumina de 0,03 a 0,3 g)/dia. A albumina urinária nessas concentrações é denominada microalbuminúria porque a detecção de proteinúria nas fitas de imersão na urinálise de rotina necessita de > 300 mg (0,3 g) de albumina/dia para ser detectada. A microalbuminúria progride para macroalbuminúria (proteinúria > 300 mg/dia [0,3 g/dia] com curso variável), geralmente ao longo de anos. A síndrome nefrótica (proteinúria ≥ 3 g/dia) precede a insuficiência renal em vários anos, mas esse momento é altamente variável.
Outras alterações do trato urinário comumente ocorrem na nefropatia diabética que pode acelerar o declínio da função renal, incluindo necrose papilar, acidose tubular renal tipo IV e infecções do trato urinário. Na nefropatia diabética, os rins geralmente são normais ou aumentados de tamanho (> 10 a 12 cm de comprimento).
Referência sobre fisiopatologia
1. Mottl AK, Gasim A, Schober FP, et al. Segmental Sclerosis and Extracapillary Hypercellularity Predict Diabetic ESRD. J Am Soc Nephrol 2018;29(2):694-703. doi:10.1681/ASN.2017020192
Sinais e sintomas da nefropatia diabética
Nefropatia diabética é assintomática nos estágios iniciais. Microalbuminúria constante é o sinal mais precoce da doença. A hipertensão e algum grau de edema postural acabam se desenvolvendo na maioria dos pacientes não tratados.
Nos estágios tardios, os pacientes podem desenvolver sinais e sintomas da uremia (p. ex., náuseas, vômitos, anorexia) mais precocemente [isto é, com taxa de filtração glomerular (TFG) mais elevada] que os pacientes sem a doença, possivelmente porque a associação da lesão de órgão-alvo em decorrência de diabetes (p. ex., neuropatia) e da insuficiência renal agrava os sintomas.
Diagnóstico da nefropatia diabética
Triagem anual de todos os pacientes com diabetes através de exame de urina aleatório com determinação da relação albumina/creatinina
Urinálise para pesquisa de sinais de outras alterações renais (p. ex., hematúria, cilindros hemáticos)
Suspeita-se do diagnóstico em pacientes com diabetes que apresentam proteinúria, particularmente se apresentam retinopatia diabética (indicando doença de pequenos vasos) ou fatores de risco de nefropatia diabética. Outras alterações renais devem ser consideradas na presença de um dos seguintes:
Proteinúria maciça com história curta de diabetes
Ausência de retinopatia diabética
Proteinúria maciça de início rápido
Hematúria macroscópica
Cilindros hemáticos
Declínio rápido na taxa de filtração glomerular (TFG)
Rim de tamanho pequeno
Proteína urinária
Os pacientes são testados quanto à presença de proteinúria por meio de urinálise de rotina; se a proteinúria for evidente, o exame para microalbuminúria é desnecessário em razão de o paciente já apresentar macroalbuminúria sugestiva de doença renal diabética. Para os pacientes sem proteinúria na urinálise, deve-se calcular a relação albumina/creatinina em uma amostra de urina de jato médio colhida pela manhã. Uma relação ≥ 30 mg/g (≥ 34 mg/mmol) indica microalbuminúria se presente em pelo menos 2 de 3 amostras em um período de 3 a 6 meses e que não pode ser explicada por infecção ou exercício.
A microalbuminúria pode ser medida em uma amostra de urina de 24 horas, mas esta abordagem é menos conveniente e muitos pacientes têm dificuldade de colher adequadamente a urina. A relação aleatória albumina/creatinina na urina pode superestimar o valor obtido na coleta de 24 horas para microalbuminúria em indivíduos mais idosos e com baixo peso, devido à menor produção de creatinina resultante da redução da massa muscular (1). Resultados imprecisos podem também ocorrer em pacientes muito musculares ou que foram submetidos a exercícios vigorosos antes da coleta da urina.
Para a maioria dos pacientes com diabetes e que apresentam proteinúria, o diagnóstico é clínico. A biópsia renal pode confirmar o diagnóstico, mas raramente é necessária.
Rastreamento
Os pacientes com diabetes tipo 1 sem conhecimento de doença renal devem ser rastreados para proteinúria e, caso ausente na urinálise de rotina, para microalbuminúria, iniciando-se 5 anos após o diagnóstico e pelo menos uma vez/ano a seguir (2).
Os pacientes com diabetes tipo 2 devem ser triados no momento do diagnóstico e, a seguir, anualmente (2).
Referências sobre diagnóstico
1. Carter CE, Gansevoort RT, Scheven L, et al. Influence of urine creatinine on the relationship between the albumin-to-creatinine ratio and cardiovascular events. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(4):595-603. doi:10.2215/CJN.09300911
2. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2022;102(5):974-989. doi:10.1016/j.kint.2022.08.012
Tratamento da nefropatia diabética
Manutenção da Hb glicosilada (HbA1C) ≤ 7,0
Controle agressivo da pressão arterial (PA), iniciando-se com inibidores de angiotensina
Tratamento da dislipidemia
Controle de glicose no sangue
O tratamento primário inclui o controle rigoroso da glicemia (HbA1C) para manter a hemoglobina glicosilada ≤ 7,0; a manutenção da euglicemia reduz a microalbuminúria, mas pode não retardar a evolução da doença, uma vez que esta já esteja estabelecida.
Controle da pressão arterial
O controle da glicose também deve ser acompanhado de controle rigoroso da PA para < 130/80 mmHg, embora alguns especialistas agora recomendem PA < 140/90 mmHg. Alguns sugerem que a PA deve ser de 110 a 120/65 a 80 mmHg, particularmente em pacientes com excreção de proteínas > 1 g/dia; entretanto, outros afirmam que os valores de PA < 120/85 mmHg estão associados a aumento da mortalidade cardiovascular e insuficiência cardíaca.
A inibição da angiotensina é o primeiro tratamento. Assim, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) são os anti-hipertensivos de escolha; reduzem a PA e a proteinúria e retardam a evolução da nefropatia diabética. Os inibidores da ECA geralmente são tentados primeiro, em parte porque são mais baratos, mas os BRAs podem ser utilizados como uma alternativa se os inibidores da ECA causarem tosse persistente. O tratamento deve ser iniciado quando a microalbuminúria for detectada independentemente de haver hipertensão; alguns especialistas recomendam que os medicamentos sejam utilizados antes do surgimento de sinais de doença renal.
São necessários diuréticos para a maioria dos pacientes em associação à inibição da angiotensina para atingir níveis adequados de PA. A dose deve ser diminuída caso se desenvolva hipotensão ortostática ou elevação da creatinina sérica em mais de 30%.
Bloqueadores de canais de cálcio não di-hidropiridínicos (diltiazem e verapamil) também são antiproteinúricos e renoprotetores e são alternativas razoáveis para pacientes com hiperpotassemia ou outras contraindicações a inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) e podem ser utilizados se a proteinúria não diminuir significativamente ao se atingir o nível adequado de PA.
Em comparação, bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos (p. ex., nifedipina, felodipino, anlodipino) não reduzem a proteinúria, embora sejam adjuvantes úteis para o controle da PA e possam ser cardioprotetores em combinação com inibidores da ECA. Os inibidores da ECA e os bloqueadores dos canais de cálcio não di-hidropiridínicos apresentam maior efeito antiproteinúria e renoprotetor quando utilizados associadamente e seu efeito antiproteinúria é ampliado pela restrição de sódio. Bloqueadores não di-hidropiridínicos dos canais de cálcio devem ser utilizados com cautela em pacientes que estejam recebendo betabloqueadores por causa do potencial de agravamento da bradicardia.
Dislipidemia
A dislipidemia também deve ser tratada.
Estatinas devem ser utilizadas como terapia de primeira linha para o tratamento da dislipidemia em pacientes com nefropatia diabética porque reduzem a mortalidade cardiovascular e proteína urinária.
Outros tratamentos
A restrição alimentar de proteínas causa resultados mistos. A American Diabetes Association e a National Kidney Foundation recomendam uma meta de 0,8 a 1,2 g de proteína/kg/dia para pacientes com diabetes e nefropatia manifesta, mas uma restrição abaixo de 0,8 g de proteína/kg/dia não é recomendada (1).
Inibidores de SGLT 2 (Sodium-glucose cotransporter-2) também deve ser administrado para pacientes com diabetes tipo 2, mas não aqueles com diabetes tipo 1 ou aqueles com TFGe < 20 mL/minuto. A inibição do transportador de glicose de sódio mostrou reduzir a progressão da doença renal (2, 3, 4).
Suplementação de vitamina D, tipicamente com colecalciferol (vitamina D3).
Bicarbonato de sódio, administrado para manter uma concentração de bicarbonato sérica > 22 mEq/L (22 mmol/L), pode retardar a progressão da doença em pacientes com doença renal crônica e acidose metabólica.
Os tratamentos para edema podem incluir:
Restrição dietética de sódio (p. ex., < 2 g/dia)
Restrição de líquidos
Diuréticos de alça, conforme necessário, com titulação cuidadosa para evitar hipovolemia
Transplante de rim
O transplante de rim com ou sem transplante de pâncreas simultâneo ou subsequente é uma opção para pacientes com insuficiência renal. A taxa de sobrevida em 5 anos para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que receberam transplante de rim é de quase 77% comparada à de 88% para pacientes que não têm diabetes. As taxas de sobrevivência do aloenxerto renal são > 97% entre os receptores de transplantes de doadores vivos e 77% entre os receptores de transplantes de doadores falecidos em 5 anos (5, 6).
Referências sobre tratamento
1. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2022;102(5):974-989. doi:10.1016/j.kint.2022.08.012
2. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 383(15):1436-1446, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa202481
3. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 13;380(24):2295-2306, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373(22):2117-2128, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1504720
5. United States Renal Data System. 2024 USRDS Annual Data Report: Epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2024.
6. Harding JL, Pavkov M, Wang Z, et al: Long-term mortality among kidney transplant recipients with and without diabetes: A nationwide cohort study in the USA. BMJ Open Diabetes Res Care 9(1):e001962, 2021. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001962
Prognóstico da nefropatia diabética
O prognóstico é bom para os pacientes tratados e monitorados de modo meticuloso. Esses cuidados geralmente são difíceis na prática e a maioria dos pacientes perde lentamente a função renal; mesmo a pré-hipertensão (PA de 120 a 139/80 a 89 mmHg) ou a hipertensão em estágio 1 (PA de 140 a 159/90 a 99 mmHg) podem acelerar a lesão. A doença aterosclerótica sistêmica (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, doença arterial periférica) eleva a mortalidade.
Pontos-chave
A nefropatia diabética é muito comum, assintomática até tarde, e deve ser rastreada em todos os pacientes diabéticos.
Triagem periódica para todos os pacientes diabéticos com urinálise e, se não houver proteinuria, calcular a relação albumina/creatinina em uma amostra de urina de jato médio colhida pela manhã.
Trarar a pressão arterial agressivamente geralmente começando com inibidores de angiotensina.
Tratar o aumento da albuminúria com inibição da angiotensina.
Controlar a glicose para manter HbA1C em ≤ 7,0.
Tratar a dislipidemia com estatina.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American Diabetes Association Professional Practice Committee. Summary of Revisions: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care 2025;48(1 Suppl 1):S6-S13. doi:10.2337/dc25-SREV
