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Carcinoma pulmonar

(Câncer pulmonar)

Por

Robert L. Keith

, MD, Division of Pulmonary Sciences and Critial Care Medicine, Department of Medicine, Eastern Colorado VA Healthcare System, University of Colorado

Última modificação do conteúdo mar 2018
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O carcinoma pulmonar é a principal causa de morte relacionada com câncer em todo o mundo. Cerca de 85% dos casos estão relacionados com o tabagismo. Os sintomas podem incluir tosse, desconforto torácico, perda ponderal e, menos comumente, hemoptise; mas muitos pacientes apresentam doença metastática sem nenhum sintoma clínico. O diagnóstico é tipicamente feito por radiografia de tórax ou por tomografia computadorizada (TC) e confirmado por biópsia. Dependendo da fase da doença, o tratamento requer cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia. Durante as várias últimas décadas, o prognóstico para um paciente com câncer pulmonar era ruim, com apenas 15% dos pacientes sobrevivendo por > 5 anos a partir do momento do diagnóstico. Em pacientes com estágio IV da doença (metástases), a taxa de sobrevida geral em 5 anos era < 1%. Entretanto, os desfechos melhoraram devido à identificação de certas mutações que podem ser alvo de tratamento.

Epidemiologia

Em 2014, foram estimados 224.210 novos casos de câncer de pulmão diagnosticados nos EUA e 159.260 pessoas morreram da doença. A incidência do câncer de pulmão caiu entre homens ao longo das 2 últimas décadas e se estabilizou e começou a declinar levemente entre as mulheres.

Etiologia

A causa mais importante do câncer de pulmão, responsável por cerca de 85% dos casos, é

  • Tabagismo

O risco de câncer difere de acordo com a idade, intensidade e duração do tabagismo.

O risco de câncer de pulmão aumenta com a exposição combinada a toxinas e tabagismo. Outros fatores de risco confirmados ou possíveis incluem poluição atmosférica, fumar maconha, exposição a tabagismo passivo e a agentes carcinógenos (p. ex., amianto, radiação, arsênio, cromatos, níquel, éteres clorometílicos, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, gás mostarda ou emissões de fornos de carvão de coque, cozimento primitivo e locais primitivos de aquecimento). Ainda é necessário determinar o risco de câncer de pulmão associado a sistemas eletrônicos de entrega de nicotina (p. ex., e-cigarros).

O risco de câncer cai após o abandono do hábito de fumar, mas nunca retorna ao estado basal. Cerca de 15 a 20% das pessoas que desenvolvem câncer de pulmão nunca fumaram ou fumaram minimamente.

Se e quanta exposição ao radônio doméstico aumenta o risco de câncer de pulmão é controverso.

Suspeita-se também que a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), deficiência de alfa1-antitripsina e fibrose pulmonar podem aumentar a suscetibilidade ao câncer de pulmão. As pessoas cujos pulmões são afetados por outras doenças pulmonares (p. ex., tuberculose) têm potencialmente maior risco de câncer de pulmão. Além disso, fumantes ativos que ingerirem suplementos de betacaroteno podem ter maior risco de desenvolver câncer de pulmão.

Calculadora clínica:
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Fatores genéticos

As células epiteliais respiratórias necessitam de exposição prolongada às substâncias desencadeadoras de câncer e acúmulo de múltiplas mutações genéticas antes de se tornarem neoplásicas (um efeito chamado cancerização de campo).

Em alguns pacientes com câncer de pulmão, as mutações secundárias ou adicionais nos genes que estimulam o crescimento celular (K-ras, MYC) causam anormalidades na sinalização de receptores de fator de crescimento (EGFR, HER2/neu) e inibem a apoptose e podem contribuir para a proliferação descontrolada de células anormais. Além disso, mutações que inibem os genes supressores de tumores (p. ex., p53, APC) podem provocar câncer. Outras mutações que podem ser responsáveis incluem a translocação EML-4-ALK e as mutações no ROS-1, BRAF e PI3KCA. Genes como esses, que são os principais responsáveis pelo câncer de pulmão, são chamados ativadores de mutação (oncogênicos). Embora os ativadores de mutação (oncogênicos) possam causar ou contribuir para o câncer de pulmão entre os fumantes, essas mutações são particularmente susceptíveis de serem uma causa de câncer de pulmão entre os não tabagistas. Em 2014, o Cancer Mutation Consortium Lung (LCMC) descobriu mutações de ativação em 64% de 733 cânceres de pulmão entre fumantes e não fumantes (25% das mutações K-ras, 17% das mutações EGFR, 8% das mutações EML-4-ALK e 2% das mutações BRAF [1]). Relataram-se mutações adicionais e novas terapias que têm por alvo as mutações dos ativadores oncogênicos estão sendo desenvolvidas.

Referência sobre etiologia

  • 1. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741.

Classificação

O câncer de pulmão é classificado em 2 categorias principais:

  • Câncer pulmonar de células pequenas (CPCP), cerca de 15% dos casos

  • Câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP), cerca de 85% dos casos

O CPCP é altamente invasivo e ocorre quase sempre em tabagistas. Ele cresce rapidamente e cerca de 80% dos pacientes têm doença metastática no momento do diagnóstico.

O comportamento clínico do CPCNP é mais variável e depende do tipo histológico, mas cerca de 40% dos pacientes terão doença metastática fora do tórax no momento do diagnóstico. Identificaram-se mutações de ativação (oncogênicas) principalmente no adenocarcinoma, embora tenha-se tentado identificar mutações semelhantes no carcinoma de células escamosas.

Outras características das 2 categorias (p. ex., a localização, os riscos, o tratamento e as complicações) também variam ( Características do câncer de pulmão).

Tabela
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Características do câncer de pulmão

Característica

Células pequenas

Células não pequenas

Adenocarcinoma

Células escamosas

Células grandes

Porcentagem dos cânceres pulmonares

13 – 15%

35 – 40%

25 – 30%

10 – 15%

Localização

Submucosa das vias respiratórias, massa peri-hilar

Massa ou nódulo periférico

Central, endobrônquico

Massa ou nódulo periférico

Fatores de risco

Tabagismo

Fumando (para 80 a 85% dos pacientes; 15 a 20% nunca fumaram ou fumaram pouco), tabagistas e, particularmente, não tabagistas frequentemente têm mutações de ativação (oncogênicas).

Exposições ambientais e ocupacionais (principalmente a radônio, amianto, radiação, fumaça de cigarro fumante passivo], hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, arsênico, cromatos ou níquel)

Tratamento

Etoposido mais cisplatina ou carboplatina

Às vezes, irinotecano ou topotecano, em vez de etoposido em doença em estágio profundo

Radioterapia concomitante na doença em estágio limitado

Nenhum papel para a cirurgia

Estágios I e II: cirurgia com ou sem quimioterapia adjuvante

Estágio IIIA: a escolha da terapia depende da extensão e localização da doença e pode ser: cirurgia com terapia adjuvante (quimioterapia e/ou radioterapia); terapia neoadjuvante (quimioterapia e/ou radioterapia) seguida de cirurgia se houver resposta; quimioterapia mais radioterapia sem cirurgia; pode-se adicionar imunoterapia a esses esquemas

Estágio IIIB: radioterapia e/ou quimioterapia; pode-se adicionar imunoterapia

Estágio IV: terapia direcionada sistêmica, quimioterapia ou imunoterapia — cada uma com ou sem radioterapia paliativa

Complicações

síndrome da VCS

Síndromes paraneoplásicas

Hemoptise, obstrução das vias respiratórias, pneumonia, comprometimento pleural com dor, derrame pleural, síndrome da VCS, tumor de Pancoast (causando dor no ombro ou no braço), rouquidão (devido a comprometimento do nervo laríngeo), sintomas neurológicos decorrentes de metástase cerebral, fraturas patológicas decorrentes de metástases ósseas, icterícia decorrente de metástases hepáticas

Sobrevida em 5 anos com tratamento

Limitado: 20%

Extenso: < 1%

Estágio I: 60–70%

Estágio II: 39–55%

Estágio III: 5–25%

Estágio IV: < 1%

VCS = veia cava superior.

Sinais e sintomas

Cerca de 25% dos carcinomas pulmonares são assintomáticos, sendo detectados incidentalmente com exames de imagem do tórax. Os sinais e sintomas podem resultar de progressão do tumor local, disseminação regional ou metástases a distância. Síndromes paraneoplásicas e sintomas constitucionais podem ocorrer em qualquer estágio da doença. Embora os sintomas não sejam específicos da classificação ou da histologia do câncer, algumas complicações podem ser mais prováveis em diferentes tipos ( Características do câncer de pulmão).

Tumor local

O tumor local causa tosse e, menos comumente, dispneia em decorrência de obstrução das vias respiratórias, atelectasia pós-obstrutiva ou pneumonia e perda de parênquima devido à disseminação linfangítica. Pode ocorrer febre na vigência de pneumonia pós-obstrutiva. Até metade dos pacientes refere dor torácica localizada ou vaga. A hemoptise é menos comum e a perda sanguínea é mínima, exceto em situações raras em que o tumor corrói uma grande artéria, provocando hemorragia maciça e frequentemente morte por asfixia ou exsanguinação.

Disseminação regional

A disseminação regional pode causar dor torácica pleurítica ou dispneia por derrame pleural, rouquidão decorrente de invasão tumoral do nervo laríngeo recorrente e dispneia e hipoxia em decorrência de paralisia diafragmática pelo comprometimento do nervo frênico.

A síndrome da veia cava superior resulta da compressão ou invasão da veia cava superior e pode desencadear cefaleia ou sensação de “cabeça cheia”, edema facial ou das extremidades superiores, rubor e falta de ar quando na posição supina, veias dilatadas no pescoço, face e tronco superior e rubor facial e no tronco (pletora).

A síndrome de Pancoat ocorre quando tumores apicais, em geral CPCNP (tumor de Pancoast), invadem o plexo braquial, a pleura ou arcos costais, desencadeando dor no ombro ou nas extremidades superiores e fraqueza ou atrofia da mão ipsolateral. A síndrome de Pancoast também pode incluir a síndrome de Horner.

A síndrome de Horner (ptose, miose e anidrose) surge quando há comprometimento da cadeia simpática paravertebral ou do gânglio estrelado cervical.

A disseminação do tumor para o pericárdio pode ser assintomática ou provocar pericardite constritiva ou tamponamento cardíaco. Em casos raros, a compressão esofágica pelo tumor leva à disfagia.

Metástases

As metástases eventualmente provocam sintomas que variam de acordo com a localização. Metástases podem se disseminar para o

  • Fígado, causando dor, saciedade precoce, náuseas e, essencialmente, insuficiência hepática

  • Cérebro, causando mudanças comportamentais, confusão mental, afasia, convulsões, paresia ou paralisia, náuseas e vômitos e, por fim, coma e morte

  • Ossos, causando dor intensa e fraturas patológicas

  • Glândulas adrenais, raramente causando insuficiência adrenal

Síndromes paraneoplásicas

As síndromes paraneoplásicas são sintomas que ocorrem em locais distantes de um tumor ou de suas metástases. As síndromes paraneoplásicas comuns em pacientes com câncer de pulmão incluem

Outras síndromes neurológicas incluem neuropatias, encefalopatias, encefalites, mielopatias e doenças cerebelares. Os mecanismos das síndromes neuromusculares envolvem a expressão tumoral de autoantígenos, com produção de anticorpos, mas a causa da maioria das outras síndromes é desconhecida.

Diagnóstico

  • Radiografia de tórax

  • TC ou PET-TC combinada

  • Exame citopatológico do líquido pleural ou do escarro

  • Normalmente, biópsia guiada por broncoscopia e biópsia de núcleo

  • Às vezes, biópsia de pulmão aberto

Exames de imagem

Raio-x do tórax é muitas vezes o exame de imagem inicial. Ele pode mostrar anormalidades claramente definidas, como uma massa única ou massas multifocais ou um nódulo pulmonar solitário, hilo aumentado, mediastino aumentado, estreitamento traqueobrônquico, atelectasia, infiltrados parenquimatosos que não desaparecem, lesões cavitárias ou espessamento ou derrame pleural inexplicáveis. Esses achados são sugestivos, mas não diagnósticos, de carcinoma pulmonar e exigem o seguimento com tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR), TC ou PET-TC combinada e confirmação citopatológica.

Câncer pulmonar primário
Câncer pulmonar primário
Imagem cedida por Anne S. Tsao, MD.

TC mostra muitos padrões e aspectos característicos que podem sugerir fortemente o diagnóstico. A TC também orienta a biópsia por agulha do núcleo das lesões acessíveis e é útil para o estadiamento. Se uma lesão encontrada em uma radiografia simples tem alta probabilidade de ser decorrente de câncer de pulmão, pode-se realizar uma PET-TC para ajudar no diagnóstico e estadiamento. Este exame combina imagens anatômicas da TC com imagens funcionais da tomografia com emissão de prótons (PET). As imagens da PET podem ajudar a diferenciar processos inflamatórios e malignos.

Citologia

O método usado para obter células ou tecido para a confirmação depende da acessibilidade do tecido e da localização das lesões suspeitas. A citologia do escarro ou do líquido pleural é o método menos invasivo. Nos pacientes com tosse produtiva, os espécimes do escarro obtidos ao despertar podem conter altas concentrações de células malignas, mas o rendimento deste método é de < 50% como um todo. O líquido pleural é outra fonte conveniente de células; um derrame maligno é sinal de prognóstico ruim e indica doença em estágio avançado.

Em geral, os resultados falso-negativos de citologias podem ser minimizados pela obtenção de grande volume de escarro ou líquido pleural o mais cedo possível no dia, enviando-se os espécimes imediatamente ao laboratório de patologia para minimizar atrasos no processamento porque esses atrasos levam à decomposição celular. Estudos moleculares (genéticos) podem ser feitos em grânulos celulares tumorais embebidos em parafina a partir do líquido pleural se este for centrifugado e o grânulo celular for preservado a tempo.

Procedimentos

A biópsia percutânea é o próximo procedimento menos invasivo. É mais útil para os locais de metástases (linfonodos supraclaviculares ou outros periféricos, pleura, fígado e adrenais) do que para as lesões pulmonares. Os riscos incluem uma probabilidade de 20 a 25% de pneumotórax (principalmente em pacientes com enfisema significativo) e o risco de se obter um resultado falso negativo.

Broncoscopia é o procedimento usado com mais frequência para o diagnóstico de câncer de pulmão. Teoricamente, o procedimento de escolha para a obtenção de tecido é aquele que é menos invasivo; mas, na prática, a broncoscopia é frequentemente realizada em associação ou em substituição a procedimentos menos invasivos, porque os resultados diagnósticos são maiores e porque a broncoscopia é importante para o estadiamento. A combinação de lavado, escovação e biópsias das lesões endobrônquicas visíveis e de linfonodos paratraqueais, subcarinais, mediastinais e hilares frequentemente fornece o diagnóstico tecidual. Avanços nas técnicas para guiar o broncoscópio melhoraram o resultado diagnóstico e a precisão da amostragem das lesões mais periféricas. Pode-se fazer biópsia endobrônquica guiada por ultrassom (EBUS) durante a broncoscopia e tem um resultado excelente. EBUS é atualmente o método preferido para o estadiamento do mediastino, exceto nos casos em que não é possível obter uma amostra dos linfonodos devido a considerações anatômicas.

A mediastinoscopia é o exame padrão-ouro para avaliar os linfonodos mediastinais, mas é um procedimento de alto risco que normalmente é usado antes da cirurgia torácica para confirmar ou excluir a presença de tumor nos linfonodos mediastinais.

Indica-se a biópsia pulmonar aberta, realizada por meio de toracotomia aberta ou utilizando auxílio de vídeo, quando métodos menos invasivos não propiciarem o diagnóstico de pacientes cujas características clínicas e aspectos radiográficos sugerirem fortemente um tumor passível de ressecção.

Biópsia de núcleo é preferível à biópsia por agulha final porque a segunda obtém muito pouco tecido para estudos genéticos precisos.

Triagem

Acredita-se que a triagem para câncer de pulmão beneficie os pacientes com doença em fase inicial, especialmente CPCNP precoce tratável com resseção cirúrgica e agora é recomendada em populações de alto risco. Um grande estudo (1) demonstrou que a triagem anual utilizando TC helicoidal de baixa dose (TCBD) resultou em uma redução de 20% nas mortes por câncer de pulmão em comparação à triagem com radiografia de tórax. O estudo definiu a população de alto risco como ex-tabagistas ou tabagistas ativos (principalmente 55 a 74 anos) que fumam pelo menos 30 maços de cigarro por ano e, se ex-fumantes, que pararam nos últimos 15 anos. No entanto, o rastreamento com LDCT pode não ser apropriado para pacientes que não são de alto risco.

Além disso, o U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) recomenda (2), por causa do "benefício líquido moderado", a triagem anual com TCBD para tabagistas assintomáticos com 55 a 80 anos e história de tabagismo de ≥ 30 maços de cigarro por ano que atualmente fumam ou pararam de fumar há menos de 15 anos. Devem ocorrer discussões para que haja compartilhamento da tomada de decisão entre o profissional e o paciente antes da triagem. O rastreamento deve excluir pacientes que não se beneficiariam da detecção precoce, como aqueles que recusam o tratamento ou que não são capazes de realizar o tratamento devido outras condições de saúde graves. Além disso, recomenda-se que o rastreamento com LDCT seja feito em centros com proficiência em LDCT comprovada e adesão aos protocolos estabelecidos para o diagnóstico e tratamento de acompanhamento.

No futuro, a triagem do câncer pulmonar pode envolver alguma combinação de análise molecular para marcadores genéticos (ex., K-ras, p53, EGFR), citometria de escarro e detecção de compostos orgânicos voláteis relacionados ao câncer (p. ex., alcano, benzeno) no ar expirado.

Referências sobre diagnóstico

Estadiamento

O CPCP tem 2 fases:

  • Limitado

  • Extenso

A doença CPCP em estágio limitado é câncer confinado a um hemitórax (incluindo linfonodos ipsilaterais) que pode ser abrangido dentro do acesso tolerável à radioterapia, a menos que haja derrame pleural ou pericárdico.

A doença em estágio extensivo é o câncer fora de um único hemitórax ou a presença de células malignas detectadas em efusões pericárdicas. Cerca de um terço dos pacientes com CPCP terão doença em estágio limitado e o restante frequentemente tem metástases extensivas a distância.

O CPCNP é dividido em 4 estágios, I a IV (utilizando o sistema TNM). O estadiamento TNM baseia-se no tamanho do tumor, na localização do tumor e dos linfonodos e na existência ou ausência de metástases distantes ( Novo sistema de estadiamento internacional para câncer pulmonar).

Exames para avaliação inicial e estadiamento

Todos os pacientes com câncer de pulmão precisam de exames de imagem para determinar se a doença se espalhou. Diferentes combinações de exames podem ser utilizadas. Alguns exames são feitos rotineiramente e outros são feitos se seus resultados impactariam as decisões de tratamento:

  • PET ou e PET-TC integrada

  • TC do pescoço à pelve e cintigrafia (feito se a PET-TC não estiver disponível)

  • Ressonância magnética (RM) do tórax (para os tumores próximos ao ápice ou ao diafragma a fim de avaliar o suprimento vascular)

  • Biópsia de nódulos questionáveis (se a PET for indeterminada)

  • TC da cabeça ou RM do encéfalo

Se a PET-TC não estiver disponível, a TC de alta resolução (TCAR) de cortes finos do pescoço ao abdome superior (para detectar metástases cervicais e supraclaviculares, além de hepáticas e adrenais) constitui o primeiro exame para o estadiamento de CPCP e CPCNP. Entretanto, a TC com frequência não consegue distinguir entre as origens pós-inflamatória e maligna do aumento dos linfonodos intratorácicos ou entre lesões benignas e malignas hepáticas ou adrenais (distinções que determinam o estágio). Assim, habitualmente, efetuam-se outros exames quando se evidenciam alterações da TC nessas áreas.

A PET é um exame não invasivo razoavelmente preciso, usado para identificar linfonodos mediastinais malignos e outras metástases distantes (estadiamento metabólico). A TC e a PET integradas, em que as imagens de ambas são combinadas em uma única imagem por tomógrafos em estrutura única, são mais precisas para o estadiamento do CPCNP do que a TC e a PET isoladas ou do que a correlação visual dos 2 exames. A utilização de PET e PET-TC é limitada pelo custo, pela disponibilidade e pela especificidade (i.e., o teste é muito sensível e tem um excelente valor preditivo negativo, mas seu valor preditivo positivo não é tão elevado).

Quando o resultado da PET for indeterminado, é possível utilizar a broncoscopia, a mediastinoscopia ou a toracoscopia orientada por vídeo (VATS) para a biópsia dos linfonodos mediastinais questionáveis. Sem a PET, lesões hepáticas ou adrenais presumidas devem ser avaliadas por biópsia com agulha.

RM do tórax é ligeiramente mais precisa do que TCAR da parte superior do tórax para o estadiamento de tumores (Pancoast) e cânceres apicais próximos do diafragma (p. ex., mesotelioma) e fornece uma avaliação da vasculatura em torno dos tumores.

Geralmente, são realizados exames de sangue. Níveis elevados de cálcio e fosfatase alcalina sugerem possíveis metástases ósseas. Outros exames de sangue, como hemograma, níveis séricos de albumina, aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), bilirrubina total, eletrólitos e níveis de creatinina, não têm papel no estadiamento, mas fornecem informação prognóstica relevante sobre a capacidade do paciente de tolerar o tratamento e podem demonstrar a presença de síndromes paraneoplásicas.

Após o diagnóstico, todos os pacientes com câncer de pulmão devem ser submetidos a exames de imagem do encéfalo; RM é preferível à TC. Estes são especialmente necessários em pacientes com cefaleia ou anormalidades neurológicas.

Os pacientes com dor óssea ou níveis séricos elevados de cálcio ou fosfatase alcalina devem ser submetidos a uma PET-TC ou a uma cintigrafia óssea se a PET-TC não estiver disponível.

Tabela
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Novo sistema de estadiamento internacional para câncer pulmonar

Categoria

Descrição

Tumor primário (T)

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumor 3 cm, sem invasão mais proximal que o brônquio lobar

T1a

Tumor 2 cm

T1b

Tumor > 2 cm, mas 3 cm

T2

Tumor > 3 cm, mas 7 cm, ou com qualquer um dos seguintes:

  • Envolve brônquio principal 2 cm distalmente à carina

  • Invade a pleura visceral

  • Associado com atelectasia ou pneumonia obstrutiva que se estende até a região hilar, mas não envolve todo o pulmão

T2a

Tumor > 3 cm, mas 5 cm

T2b

Tumor > 5 cm, mas 7 cm

T3

Tumor > 7 cm ou com algum dos seguintes:

  • Invade a parede torácica, o diafragma, o nervo frênico, a pleura mediastinal, o pericárdio parietal ou o brônquio principal < 2 cm distal à carina, mas não a carina

  • Atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão

  • Nódulos tumorais separados no mesmo lobo

T4

Tumor de qualquer tamanho, com um dos seguintes:

  • Invade o mediastino, o coração, os grandes vasos, a traqueia, o nervo laríngeo recorrente, o esôfago, o corpo vertebral ou a carina

  • 1 nódulos tumorais satélites em um lobo ipsolateral diferente

Linfonodos regionais (N)

N0

Nenhuma metástase nos linfonodos regionais

N1

Metástases aos linfonodos peribrônquicos ipsilaterais e/ou hilares ipsilaterais e aos linfonodos intrapulmonares, incluindo aqueles envolvidos por extensão direta do tumor primário

N2

Metástases aos linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinais

N3

Metástases aos linfonodos mediastinais contralaterais, hilares contralaterais, escalênicos ipsilaterais ou contralaterais, ou supraclaviculares, ou uma combinação

Metástases a distância (M)

M0

Nenhuma metástase a distância

M1

Metástase à distância

M1a

Tumor com algum dos seguintes:

  • 1 nódulos tumorais no pulmão contralateral

  • Nódulos pleurais

  • Derrame pleural ou pericárdico maligno

M1b

Metástase a distância (extratorácica)

Grupos de estágio

  • Estádio 0: Tis N0 M0

  • Estádio IA: T1a—T1b N0 M0

  • Estágio IB: T2a N0 M0

  • Estádio IIA: T1—T2a N1 M0 ou T2b N0 M0

  • Estádio IIB: T2b N1 M0 ou T3 N0 M0

  • Estágio IIIA: T1a—T2b N2 M0 ou T3 N1—N2 M0 ou T4 N0—N1 M0

  • Estádio IIIB: T1a–T3 N3 M0 ou T4 N2—N3 M0

  • Estágio IV: T (qualquer) N (qualquer) M1a—M1b

Adaptado de Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York, Springer, 2010.

Prognóstico

Para CPCP, o prognóstico geral é ruim. O tempo de sobrevida médio para a doença em estágio limitado é de 20 meses, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 20%. Os pacientes com CPCP em estágio extensivo têm prognóstico muito pior, com índice de sobrevida em 5 anos < 1%.

Para CPCNP, a taxa de sobrevida em 5 anos varia de acordo com o estádio, de 60 a 70% para os pacientes com estádio I a < 1% para aqueles com doença no estádio IV. Em média, os pacientes com CPCNP metastático não tratados sobrevivem 6 meses, ao passo que a média de sobrevida para os pacientes tratados é de cerca de 9 meses. Recentemente, a sobrevida dos pacientes melhorou nos estágios inicial e tardio do CPCNP. Evidências recentes mostram uma melhora da sobrevida da doença no estádio inicial (estádios IB e IIIB) quando é utilizado esquema quimioterapêutico à base de platina após a ressecção cirúrgica. Além disso, terapias alvo melhoraram a sobrevida em pacientes com doença em estádio IV, especialmente pacientes com uma mutação EGFR, translocações EML-4-ALK e ROS-1. A taxa geral de sobrevida em 5 anos é 17%.

Tratamento

  • Cirurgia (dependendo do tipo celular e do estágio)

  • Quimioterapia

  • Radioterapia

  • Imunoterapia

O tratamento do câncer de pulmão varia de acordo com o tipo de célula e o estágio da doença. Muitos fatores do paciente sem relação com o tumor afetam a elegibilidade. Baixa reserva cardiopulmonar, desnutrição, fragilidade ou baixo estado de desempenho físico (avaliados, p. ex., pelo estado de desempenho de Karnofsky [KPS] ou estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOGPS]), comorbidades (incluindo citopenias) e doenças psiquiátricas ou cognitivas podem levar à decisão de preferir tratamento paliativo a curativo ou optar por nenhum tratamento, mesmo que a cura seja tecnicamente possível.

A radioterapia tem o risco de desencadear pneumonite por radiação quando grandes áreas do pulmão são expostas a doses elevadas de radiação no decorrer do tempo. Pode surgir pneumonite por radiação até 3 meses depois do tratamento. Tosse, dispneia, febre de baixa intensidade ou dor torácica pleurítica podem sinalizar a condição, da mesma forma que estertores crepitantes ou atrito pleural na ausculta pulmonar. A radiografia de tórax pode ter resultados inespecíficos e a TC pode revelar infiltração inespecífica sem massa distinta. Com frequência, o diagnóstico é de exclusão. Trata-se a pneumonite por radiação com corticoides ajustados ao longo de várias semanas e broncodilatadores para alívio dos sintomas.

Ablação por radiofrequência, que utiliza corrente elétrica de alta frequência para destruir as células tumorais, é uma técnica que às vezes pode ser usada em pacientes com tumores pequenos e em estágio inicial ou tumores pequenos que recorreram em um tórax previamente irradiado. Esse procedimento pode preservar melhor a função pulmonar do que a cirurgia aberta, porque é menos invasivo e pode ser apropriado para os pacientes que não são candidatos à cirurgia aberta.

Imunoterapia aproveita o sistema imunitário do corpo para eliminar o câncer e é usada para tratar câncer de pulmão de células não pequenas em estágio avançado (IV) se houver alta expressão de PD-1 ou PDL-1 ( Alguns fármacos terapêuticos direcionados para câncer de pulmão de células não pequenas).

CPCP

O CPCP em qualquer estágio costuma ser responsivo ao tratamento no início, mas em geral as respostas são de curta duração. Administra-se quimioterapia, com ou sem radioterapia, em função do estado da doença. Em muitos pacientes, a quimioterapia prolonga a sobrevida e melhora a qualidade de vida o suficiente para justificar a sua utilização. Em geral, a cirurgia não tem qualquer papel no tratamento do CPCP, embora possa ser curativa nos raros pacientes que tenham tumor pequeno, focal e sem disseminação (como o nódulo pulmonar solitário) e que passaram por ressecção cirúrgica antes que o tumor tivesse sido identificado como CPCP.

Em geral, utilizam-se regimes de quimioterapia com etoposide e composto de platina (cisplatina ou carboplatina), bem com outros fármacos, como irinotecano, topotecano, alcaloides da vinca (vimblastina, vincristina, vinorelbina), fármacos alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), doxorrubicina, taxanos (docetaxel, paclitaxel) e gencitabina.

Na doença em estádio limitado, quando a doença está confinada a um hemitórax, a radioterapia melhora ainda mais os desfechos clínicos; essa resposta à radioterapia era a base que definia a doença em estádio limitado. O uso da radiação craniana profilática para prevenir metástases cerebrais também é defendido em certos casos; micrometástases são comuns no CPPC, e a quimioterapia tem menos capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.

Na doença em estágio extensivo, o tratamento é baseado na quimioterapia, em vez da radioterapia, embora a radioterapia seja frequentemente utilizada como tratamento paliativo para metástases ósseas ou cerebrais. Em pacientes com uma resposta excelente à quimioterapia, às vezes utiliza-se irradiação profilática do crânio, bem como no CPCP em estágio limitado, para impedir o crescimento do CPCP no cérebro. Em raros pacientes específicos que têm uma resposta quase completa à quimioterapia, considera-se que a radioterapia torácica às vezes melhora o controle da doença. Não está claro se a substituição do etoposide por inibidores da topoisomerase (irinotecano ou topotecano) melhora a sobrevida. Esses fármacos, isoladamente ou em combinação com outros fármacos, também são comumente utilizados na doença refratária e no câncer em qualquer fase que tenha recidivado.

Em geral, o CPCP recorrente tem prognóstico ruim, embora se deva oferecer tratamento adicional em contexto de ensaio clínico a pacientes que mantenham bom estado geral.

CPCNP

O tratamento do CPCNP normalmente envolve a avaliação da elegibilidade para a cirurgia, seguida pela opção por cirurgia, quimioterapia, radioterapia, ou uma combinação de modalidades conforme apropriado, dependendo do tipo e do estágio do tumor.

Para a doença nos estágios I e II, a abordagem-padrão é a ressecção cirúrgica, com lobectomia ou pneumonectomia, em combinação à coleta de espécimes dos linfonodos mediastinais ou dissecção completa. Consideram-se as ressecções menores, envolvendo segmentectomia e ressecção em cunha, para os pacientes com baixa reserva pulmonar. A cirurgia é curativa para cerca de 55 a 70% dos pacientes com doença no estágio I e para 35 a 55% dos pacientes com doença no estádio II. Os resultados aparecem melhor quando a resseção cirúrgica é feita por um cirurgião oncológico torácico com experiência em câncer de pulmão (1, 2). Pacientes com doença em estágio inicial que são candidatos à cirurgia de alto risco podem, entretanto, passar por tratamento local, não cirúrgico, como radioterapia (estereotáxica ou convencional) ou ablação por radiofrequência.

Avalia-se a função pulmonar pré-operatória. Realiza-se a cirurgia apenas em pacientes que terão reserva pulmonar adequada uma vez ressecado um lobo ou um pulmão. Pacientes com volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) > 2 l geralmente toleram a pneumonectomia. Pacientes com FEV1< 2 L devem ser submetidos à cintigrafia de perfusão quantitativa com radionuclídeo para determinar a proporção de função que o paciente pode esperar perder como resultado da ressecção. O FEV1 pós-operatório pode ser previsto pela multiplicação da porcentagem de perfusão do pulmão que não será ressecado pelo FEV1 pré-operatório. A previsão de FEV1> 800 mL ou > 40% do FEV1 normal previsto sugere função pulmonar pós-operatória adequada, embora estudos de cirurgia de redução de volume pulmonar em pacientes com DPOC sugiram que pacientes com FEV1 < 800 mL podem tolerar a ressecção se o câncer estiver localizado em regiões pulmonares bolhosas e com baixa função (em geral, apicais).

Calculadora clínica:
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A quimioterapia adjuvante após a cirurgia agora é prática padrão para pacientes com doença em estádio II ou III e possivelmente também para pacientes com doença em estádio IB e tumores > 4 cm. Os ensaios clínicos têm demonstrado um aumento na taxa de sobrevida em 5 anos com o uso da quimioterapia adjuvante. No entanto, a decisão de usar a quimioterapia adjuvante depende das comorbidades do paciente e da avaliação de riscos. Um regime de quimioterapia comumente utilizado é um dupleto baseado em cisplatina (combinação de cisplatina e outro fármaco quimioterapêutico, como vinorelbina, docetaxel, paclitaxel). A quimioterapia neoadjuvante (pré-operatória) na NSCLC em estágio inicial também é comumente usada. É composta por 4 ciclos de cisplatina-dupleto. Em pacientes que não podem receber cisplatina, esta pode ser substituída pela carboplatina. Vários estudos estão examinando o tratamento neoadjuvante com fármacos imunoterápicos.

A doença em estádio IIIé tratada com um regime quimioterápico, radioterapia, cirurgia ou uma combinação das terapias; a sequência e a escolha do tratamento dependerão da localização da doença do paciente e das comorbidades associadas. Em geral, a associação de quimioterapia e radioterapia é considerada o tratamento-padrão para a doença clinicamente em estádio IIIA e sem condições de ressecção, mas a sobrevida continua baixa (média de sobrevida de 10 a 14 meses). Aos pacientes no estádio IIIB com comprometimento dos linfonodos mediastinais contralaterais ou doença nos linfonodos supraclaviculares, oferece-se radioterapia e/ou quimioterapia. Pacientes com tumores avançados localmente invadindo o coração, os grandes vasos, o mediastino, ou a coluna vertebral costumam receber radioterapia. Em alguns pacientes (i.e., aqueles com tumores T4 N0 M0), a ressecção cirúrgica, com quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante ou adjuvante combinadas, pode ser exequível. O índice de sobrevida em 5 anos para os pacientes tratados no estágio IIIB é de 5%.

Na doença em estágio IV, a paliação dos sintomas é o objetivo. Pode-se utilizar quimioterapia, fármacos direcionados e radioterapia para reduzir o ônus do tumor, tratar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. No entanto, se nenhuma mutação tratável com um fármaco direcionado é identificada, a sobrevida média é de apenas 9 meses e < 25% dos pacientes sobrevivem por 1 ano. Podem ser necessários procedimentos cirúrgicos paliativos, podendo envolver toracocentese e pleurodese por derrames recorrentes, colocação de cateteres de demora para a drenagem pleural, fulguração broncoscópica de tumores que envolvam a traqueia e o brônquio principal, implantes de endopróteses para prevenir a oclusão de vias respiratórias e, em alguns casos, estabilização da coluna vertebral para impedir a compressão iminente da coluna vertebral.

Terapia direcionada a CPCNP

O tratamento para CPCNP baseia-se na medicina de precisão. Faz-se análise molecular em adenocarcinomas para procurar mutações específicas que podem direcionar a terapia ( Alguns fármacos terapêuticos direcionados para câncer de pulmão de células não pequenas). Esse campo está avançando rapidamente e fármacos adicionais estão sendo avaliados. Vários fármacos oncológicos imunitáros (nivolumabe, pembrolizumabe e atezolizumabe) estão disponíveis para o tratamento de CPCNP. Esses fármacos estimulam a resposta imunitária, ajudam no reconhecimento do câncer como estranho e inibem a capacidade do tumor de bloquear a resposta natural do sistema imunitário. Usam-se esses fármacos se o tumor avançar apesar de quimioterapia (na maioria das vezes regimes duplos à base de platina), e trabalho extenso está sendo feito para determinar quais tumores responderão a esse tratamento. Por exemplo, tumores que têm alta expressão da proteína PD-L1 são responsivos ao tratamento com pembrolizumabe.

Para tumores com uma mutação de ativação oncogênica, utilizam-se primeiro os tratamentos direcionados. No estágio IV, pacientes com mutações EGFR sensíveis (i.e., eliminação do éxon 19, éxon 21, mutação L858), inibidores da tirosina-cinase (TKI) EGFR podem ser administrados como uma terapia de primeira linha; as taxas de resposta e sobrevida livre de progressão são melhores do que aquelas obtidas com a quimioterapia convencional. TKIs para EGFR incluem gefitinibe, erlotinibe afatinibe e brigatinibe. Osimertinibe é o tratamento de escolha para CPNPC com mutação EGFR e uma mutação T790M adquirida. Em pacientes com CPNPC não escamoso sem uma mutação de ativação oncogênica, pode-se usar bevacizumabe, um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular em combinação com quimioterapia padrão (p. ex., um regime duplo baseado em platina, como carboplatina e paclitaxel) para melhorar os resultados. Necitumumabe agora está disponível para uso em combinação com cisplatina e gemcitabina para tratamento de primeira linha do carcinoma de células escamosas CPNPC. Pacientes com translocações EML -4-ALK devem receber um inibidor de ALK e ROS-1 (crizotinibe, ceritinibe ou alectinibe). Pacientes com mutações ALK podem receber alectinibe ou ceritinibe. Pacientes com mutações BRAF se beneficiam de inibidores de BRAF (p. ex., dafrenibe, trafenibe). Muitos outros agentes biológicos direcionados estão sob investigação, incluindo alguns que visam especificamente as vias de transdução do sinal das células neoplásicas ou as vias da angiogênese que fornecem oxigênio e nutrientes para as células tumorais em crescimento.

Tabela
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Alguns fármacos terapêuticos direcionados para câncer de pulmão de células não pequenas

Alvo

Fármaco

CPCNP

Rearranjo ALK

Alectinib

Brigatinibe

Ceritinib

Crizotinibe

Adenocarcinoma

Mutação BRAF

Dabrafenibe

Trametinibe

Adenocarcinoma

Carcinoma espinocelular

Mutação EGFR

Afatinibe

Erlotinibe

Gefitinibe

Necitumumabe

Adenocarcinoma

Carcinoma espinocelular

EGFR (mutação T790M)

Osimertinibe

Adenocarcinoma

Inibir o crescimento dos vasos sanguíneos

Bevacizumabe

Ramucirumabe

Adenocarcinoma

Ativação imunitária (inibidores de ponto de controle)

Atezolizumabe

Nivolumabe

Pembrolizumabe

Adenocarcinoma

Carcinoma espinocelular

CPCNP = câncer de pulmão de células não pequenas.

Câncer de pulmão recorrente

As opções de tratamento para câncer de pulmão recorrente após o tratamento variam de acordo com a localização e incluem repetição da quimioterapia ou fármacos direcionados contra metástases, radioterapia para recorrência local ou dor causada por metástases, e braquiterapia para a doença endobrônquica, quando a radiação externa adicional não pode ser tolerada. Em casos raros, considera-se a ressecção cirúrgica de uma metástase solitária ou com fins paliativos.

O tratamento de um CPCNP localmente recorrente segue as mesmas diretrizes para tumores primários em estágios I a III. Se a cirurgia foi utilizada inicialmente, a radioterapia é a modalidade principal. Se a recorrência manifestar-se por metástases a distância, tratam-se os pacientes como se eles estivessem na doença em estágio IV, com enfoque na paliação.

O tratamento indicado para CPCNP recorrente ou metastática em estádio IV é a quimioterapia ou novos fármacos direcionados. A escolha depende da histologia do tumor, estado funcional do paciente e preferência do paciente. Por exemplo, um TKI de EGFR, como gefitinibe ou erlotinibe, pode ser utilizado como uma terapia de segunda ou terceira linha mesmo em pacientes que não têm mutações EGFR sensíveis. Quando o CPNPC progride, fazem-se novas biópsias para repetir a análise mutacional, que pode orientar o tratamento futuro.

Complicações do câncer de pulmão

Derrames pleurais malignos assintomáticos não exigem tratamento. O tratamento inicial de um derrame sintomático é com toracocentese. Os derrames sintomáticos que recorrem apesar de múltiplas toracocenteses são esvaziados por drenagem torácica. A infusão de talco (ou, ocasionalmente, de tetraciclina ou bleomicina) na cavidade pleural (procedimento denominado pleurodese) cicatriza a pleura, elimina a cavidade pleural e é efetiva em > 90% dos casos. Também pode-se fazer cirurgicamente pleurodese, geralmente com um procedimento toracoscópico guiado por vídeo (VATS).

O tratamento da síndrome da VCS é o mesmo do carcinoma pulmonar ou seja, quimioterapia (CPCP), radioterapia (CPCNP), ou ambas (CPCNP). Os corticoides são comumente utilizados, mas não há comprovação do benefício.

Tratamento da síndrome de Horner causada por tumores apicais se faz com cirurgia, com ou sem radioterapia pré-operatória ou com radioterapia, com ou sem quimioterapia coadjuvante.

O tratamento das síndromes paraneoplásicas varia de acordo com a síndrome.

Tratamento no final da vida

Com base na baixa taxa geral de sobrevivência, deve-se antecipar a necessidade do tratamento no final da vida. Estudos relataram que intervenções de cuidados paliativos precoce levam a uma menor utilização de quimioterapia no final da vida e podem até mesmo prolongar a vida (i.e., evitando os efeitos adversos dos tratamentos agressivos).

O sintoma de falta de ar pode ser tratado com oxigênio suplementar e broncodilatadores. Falta de ar pré-terminal pode ser tratada com opioides.

A dor, a ansiedade, as náuseas e a anorexia são especialmente comuns e podem ser tratadas com morfina parenteral, opioides parenterais, transdérmicos, ou orais e antieméticos.

A assistência por programas de hospice é extremamente bem aceita pelos pacientes e familiares; no entanto, esta intervenção é bastante subaproveitada.

Referências sobre tratamento

  • 1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030.

    2. Schipper PH, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF: The influence of surgeon specialty on outcomes in general thoracic surgery: A national sample 1996 to 2005. Ann Thorac Surg 88 (5):1566–1572, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.08.055.

Prevenção

Nenhuma intervenção ativa para prevenir o câncer de pulmão tem efetividade comprovada, exceto a cessação de tabagismo.

A atenuação dos níveis elevados de radônio em residências privadas remove a radiação estabelecida promotora de câncer, mas a redução na incidência de câncer pulmonar não tem comprovação.

O aumento da ingestão dietética de frutas e vegetais com teor elevado de retinoides e betacaroteno parece não ter efeito na incidência de carcinoma pulmonar. A suplementação vitamínica não tem comprovação (vitamina E) ou é perigosa (betacaroteno) para tabagistas. Evidências insinuando que os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e a suplementação de vitamina E podem proteger ex-fumantes do carcinoma pulmonar exigem confirmação. Deve-se fazer intervenções quimiopreventivas, além da cessação do tabagismo, apenas como parte de um ensaio clínico.

Encontram-se em investigação novas abordagens moleculares direcionadas à sinalização celular e às vias de ciclo celular e aos antígenos associados a tumores (quimioprevenção de precisão).

Pontos-chave

  • O principal fator que contribui para o câncer de pulmão é o tabagismo.

  • Cerca de 15% de todos os pacientes com câncer de pulmão nunca fumaram e têm mutações de ativação suspeitas.

  • O câncer de pulmão pode ser um carcinoma pulmonar de células pequenas (CPCP) ou carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP).

  • Várias mutações genéticas de ativação que são sensíveis a fármacos alvo foram identificadas no CPCNP; deve-se testar o adenocarcinoma recém-diagnosticado para as mutações EGFR, ALK e ROS1.

  • As manifestações podem incluir febre com tosse, rouquidão, derrame pleural, pneumonia, tumor de Pancoast, síndromes paraneoplásicas, síndrome da veia cava superior, síndrome de Horner e metástases no encéfalo, fígado e ossos.

  • Suspeitar do diagnóstico com base em informações clínicas e exames de imagens (p. ex., TC, PET-TC), e confirmá-lo histologicamente (p. ex., com uma citologia do escarro ou líquido pleural ou biópsia do núcleo).

  • Considerar o rastreamento anual com uma TC helicoidal de dose baixa para fumantes ≥ 55 anos com alto risco.

  • Realizar exames, começando com imagem do corpo todo, para estadiar o câncer.

  • Tratar o CPCNP em estádio inicial com resseção quando a reserva pulmonar está adequada, muitas vezes seguida por quimioterapia.

  • Tratar o CPCP e CPCNP em estágio avançado com quimioterapia e/ou imunoterapia.

Informações adicionais

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