Artrite reumatoide é uma doença crônica autoimune sistêmica que envolve principalmente as articulações. A artrite reumatoide produz lesões mediadas por citocinas, quimiocinas e metaloproteases. As articulações periféricas (p. ex., punhos, articulações metacarpofalângicas) encontram-se simetricamente inflamadas, quase sempre resultando na destruição progressiva das estruturas articulares, geralmente acompanhada de sintomas sistêmicos. O diagnóstico requer critérios clínicos, laboratoriais e radiológicos específicos. O tratamento envolve fármacos, medidas fisioterapêuticas e, algumas vezes, cirurgia. Os fármacos antirreumáticos modificadores da doença ajudam a controlar os sintomas e diminuir a progressão da doença.
A artrite reumatoide afeta cerca de 1% da população. As mulheres são afetadas 2 a 3 vezes mais que homens. O início da doença pode ser em qualquer idade, mais frequentemente entre 35 e 50 anos de idade, mas pode ter inicio durante a infância. Ver Artrite Idiopática Juvenil.
Etiologia da artrite reumatoide
Embora a artrite reumatoide envolva reações autoimunes, a causa precisa é desconhecida e muitos fatores podem contribuir. Predisposição genética foi identificada na população branca, localizada como epítopo no lócus HLA-DRB1 da classe II de antígenos com histocompatibilidade. Considera-se que fatores ambientais desconhecidos ou não confirmados (p. ex., infecções virais ou tabagismo) desempenhem algum papel em desencadear e manter o processo inflamatório articular.
Os fatores de risco de artrite reumatoide são:
Tabagismo
Obesidade
Hormônios sexuais
Fármacos
Alterações no microbioma do intestino, boca e pulmão (1)
Referências sobre etiologia
1. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904
2. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552
Fisiopatologia da artrite reumatoide
Anormalidades imunológicas proeminentes incluem complexos imunes produzidos pelas células da membrana sinovial nos vasos sanguíneos inflamados. [As células plasmáticas produzem anticorpos (p. ex., fator reumatoide [FR], anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico [anti-CCP]) que contribuem para esses complexos, mas a artrite erosiva pode ocorrer na ausência deles. Os macrófagos também migram para a sinóvia na fase inicial da doença; o aumento dos macrófagos, derivados das células da membrana, é proeminente ao longo da inflamação do vaso. Os linfócitos que infiltram o tecido sinovial são, primariamente, linfócitos T CD4+. Macrófagos e linfócitos produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias [p. ex., tumor de necrose tumoral (TNF)-alfa, fator estimulante de colônia de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), várias interleucinas, interferon-gama] na sinóvia. A liberação de mediadores inflamatórios e de várias enzimas contribui para as manifestações sistêmicas e articulares da artrite reumatoide, como a destruição cartilaginosa e óssea (1).
Na artrite reumatoide soropositiva, evidências cumulativas sugerem que os anticorpos anti-CCP aparecem muito antes de quaisquer sinais flogísticos (2). Além disso, os anticorpos anticarbamilados (anti-CarP) (3) preveem mais a progressão radiológica nos pacientes com artrite reumatoide e anti-CCP negativo. A progressão para artrite reumatoide na fase pré-clínica depende da disseminação dos epítopos de autoanticorpos nos quais há respostas imunitárias à liberação de autoantígenos com subsequente aumento da inflamação (4).
Nas articulações cronicamente afetadas, a membrana sinovial, normalmente delicada e fina, se prolifera, se espessa e desenvolve várias pregas vilosas. As células de revestimento da membrana sinovial produzem vários materiais, como a colagenase e a estromelisina, que contribuem para a destruição da cartilagem, e a interleucina-1 (IL-1) e o TNF-alfa, que estimulam a destruição da cartilagem, a absorção óssea mediada pelos osteoclastos, a inflamação sinovial e as prostaglandinas (que potencializam a inflamação). Depósito de fibrina, fibrose e necrose e também estão presentes. Por meio desses mediadores inflamatórios, o tecido sinovial hiperplásico (pannus) provoca erosão de cartilagem, osso subcondral, cápsula articular e ligamentos. Em média, os linfócitos polimorfonucleares compõem 60% da contagem de leucócitos no líquido sinovial.
Os nódulos reumáticos se desenvolvem em cerca de 30% dos pacientes com artrite reumatoide. Eles são granulomas, com área central necrótica, circundados por macrófagos histiocíticos, todos envelopados por linfócitos, células plasmáticas e fibroblastos. Os nódulos também podem se desenvolver em muitos órgãos viscerais.
Referências sobre fisiopatologia
1. McInnes IB, Schett G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 365(23):2205–2219, 2011. doi:10.1056/NEJMra1004965
2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223
3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2
4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296
Sinais e sintomas da artrite reumatoide
O início da artrite reumatoide geralmente é insidioso, começando com sintomas sistêmicos e articulares. Os sintomas sistêmicos incluem fadiga generalizada à tarde e mal-estar, anorexia, fraqueza geral e, ocasionalmente, febre baixa. Os sintomas articulares incluem dor, edema e rigidez. Ocasionalmente, a doença tem início súbito, simulando uma síndrome viral aguda.
A doença progride mais rapidamente durante os primeiros 6 anos, particularmente no primeiro ano; 80% dos pacientes desenvolvem alguma anormalidade articular permanente no período de 10 anos. O curso da doença é imprevisível para cada paciente.
Sintomas articulares são caracteristicamente simétricos. Em geral, a rigidez dura > 60 minutos após se levantar pela manhã, mas pode ocorrer após qualquer inatividade prolongada (chamada gelificação). As articulações envolvidas tornam-se sensíveis, com eritema, hipertermia, edema e limitação dos movimentos. As principais articulações envolvidas incluem:
Punho e articulações metacarpofalângicas do indicador e dedo médio (as mais comumente envolvidas)
Articulações interfalângicas proximais
Articulação metatarsofalângica
Ombros
Cotovelos
Quadris
Joelhos
Tornozelos
Entretanto, praticamente qualquer articulação, exceto as articulações interfalângicas distais (IFDs), podem estar envolvidas. As manifestações iniciais incluem
Monoartrite no joelho, no punho, no ombro ou no tornozelo
Apresentação semelhante à da polimialgia reumática, predominantemente com envolvimento da cintura escapular e do quadril, sobretudo em pacientes idosos
Reumatismo palindrômico, caracterizado por crises recorrentes de dor articular e tendínea com edema
Edema articular sem lesão articular crônica
Artrite reumatoide robusta com sinovite proliferativa e dor mínima
O envolvimento da parte lombar da coluna não é característico da artrite reumatoide, mas a inflamação da parte cervical pode resultar em instabilidade, que pode se tornar uma emergência. Espessamento e edema sinoviais costumam ser detectáveis. As articulações normalmente são mantidas em flexão para minimizar a dor, o que pode resultar em distensão capsular.
As deformidades fixas, particularmente as contraturas em flexão, podem evoluir rapidamente; o desvio ulnar dos quirodáctilos com deslizamento dos tendões extensores das articulações metacarpofalângicas é típico, assim como as deformidades em pescoço de cisne e deformidades em botoeira. Também pode haver instabilidade articular decorrente do estiramento da cápsula articular. A síndrome do túnel do carpo pode ser resultante de uma sinovite do punho que pressiona o nervo mediano. Cistos poplíteos (Baker) podem se desenvolver, produzindo edema e sensibilidade na panturrilha, sugestiva de trombose venosa profunda.
O envolvimento da parte cervical da coluna é comum na doença ativa de longa duração e geralmente se manifesta como dor e rigidez, às vezes com dor radicular ou características de mielopatia, com hiperreflexia e cefaleia occipital.
A artrite da articulação cricoaritenoidea pode se manifestar como rouquidão vocal e estridor respiratório.
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Com a permissão do editor. De Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Editado por G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
By permission of the publisher. De Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Editado por JD Heckman, RC Schenck e A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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Com a permissão do editor. De Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Editado por G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
By permission of the publisher. De Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Editado por JD Heckman, RC Schenck e A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Deformidades em pescoço de cisne e em botoeira
Manifestações extra-articulares
Os nódulos reumatoides subcutâneos geralmente não são um sinal inicial, mas acabam se desenvolvendo em até 30% dos pacientes, geralmente em locais de pressão e irritação crônicas (p. ex., superfície extensora do antebraço, articulações metacarpofalângicas, solas dos pés). Paradoxalmente, o tamanho dos nódulos reumatoides pode aumentar em pacientes em uso de metotrexato, apesar da diminuição da inflamação articular. Em geral, nódulos viscerais (p. ex., pulmonares) são assintomáticos e podem ocorrer na artrite reumatoide grave. Os nódulos pulmonares da artrite reumatoide não podem ser diferenciados dos nódulos pulmonares de outra etiologia sem biópsia.
Outros sinais extra-articulares são vasculite causando úlceras nas pernas, isquemia digital ou mononeuropatia múltipla (mononeurite múltipla), derrames pleurais ou pericárdicos, bronquiolite obliterante, doença pulmonar intersticial, pericardite, miocardite, linfadenopatia, síndrome de Felty, síndrome de Sjögren, escleromalácia e episclerite.
O envolvimento da coluna cervical pode produzir subluxação atlantoaxial e compressão da coluna; a subluxação pode piorar com a extensão do pescoço (p. ex., durante entubação endotraqueal). Vale observar que a instabilidade da coluna cervical costuma ser assintomática.
Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
Pacientes com artrite reumatoide têm maior risco de desenvolver doença coronariana, doença óssea metabólica como osteopenia e osteoporose e vários tipos de câncer (doenças pulmonares, linfoproliferativas e cânceres de pele não melanoma); isso pode estar relacionado com processos inflamatórios sistêmicos não controlados subjacentes.
By permission of the publisher. De Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Diagnóstico da artrite reumatoide
Critérios clínicos
Fator reumatoide (FR) sérico, anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) e velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação) ou proteína C reativa (CRP)
Radiografias
A artrite reumatoide deve ser suspeitada em pacientes com artrite poliarticular e artrite simétrica, particularmente se os punhos e a 2ª e 3ª articulações metacarpofalângicas estiverem envolvidos. Os critérios de classificação servem como um guia para firmar o diagnóstico da artrite reumatoide e são úteis para a definição de populações de tratamento padronizado para fins de estudo. Os critérios abrangem resultados de exames laboratoriais de fator reumatoide, anti-CCP e VHS ou CRP (ver tabela Critérios de classificação da artrite reumatoide). Contudo, o diagnóstico requer inflamação articular documentada e não deve basear-se apenas em testes laboratoriais.
Outras causas de poliartrite simétrica, particularmente hepatite C, devem ser excluídas. Deve-se considerar a realização de radiografias comparativas das articulações afetadas para ajudar a documentar a progressão da doença (alterações erosivas, estreitamento do espaço articular) ao longo do tempo. Para os pacientes que apresentam sintomas lombares proeminentes, convém investigar diagnósticos alternativos.
FRs e anticorpos antigamaglobulina humana estão presentes em cerca de 70% dos pacientes com artrite reumatoide. Entretanto, o FR, frequentemente em títulos baixos (os níveis podem variar entre diferentes laboratórios), ocorre em pacientes com outras doenças como
Outras doenças do tecido conjuntivo (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico)
Doenças granulomatosas
Infecções crônicas (p. ex., hepatite viral, endocardite bacteriana, tuberculose)
Cânceres
Baixos valores de FR também podem ocorrer em 3% da população geralmentee em 20% dos idosos. Podem ocorrer títulos muito elevados de FR nos pacientes com infecção por hepatite C e, às vezes, em pacientes com outras infecções crônicas. Altos títulos de FR medido pela aglutinação de látex > 1:80 ou um teste anti-CCP positivo embasa o diagnósticos de artrite reumatoide no quadro clínico apropriado, mas deve-se excluir outras causas.
Os anticorpos antipeptídios citrulinados cíclicos (anti-CCP, anticyclic citrullinated peptide) têm alta especificidade (90%) e sensibilidade (cerca de 77 a 86%) para artrite reumatoide e, como FR, predizem um prognóstico pior. Valores de FR e anti-CCP não flutuam com a atividade da doença. Anticorpos anti-CCP estão notavelmente ausentes nos pacientes com hepatite C que podem ser positivos para FR e ter inchaço articular relacionado com a infecção viral.
By permission of the publisher. De Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Radiografia mostra somente edema nos tecidos moles durante os primeiros meses da doença. Em seguida, osteoporose periarticular, estreitamento e erosões marginais do espaço articular (cartilagem articular) podem tornar-se visíveis. As erosões se desenvolvem com frequência no primeiro ano, mas podem ocorrer em qualquer momento. A ressonância magnética (RM) parece ser mais sensível e detecta erosões e inflamação articular no início. Além disso, anormalidades do osso subcondral (p. ex., lesões e edema na medula) ao redor do joelho sugerem doença progressiva.
Se for diagnosticada artrite reumatoide, testes adicionais ajudam a detectar complicações e anormalidades inesperadas. O hemograma completo com diferencial deve ser obtido. Anemia normocrômica-normocítica (ou levemente hipocrômica) ocorre em 80% dos pacientes; a hemoglobina geralmenteé > 10 g/dL (100 g/L). Se a hemoglobina for ≤ 10 g/dL (100 g/L), a associação com deficiência de ferro ou outras causas de anemia deve ser considerada. A neutropenia ocorre em 1 a 2% dos casos, frequentemente com esplenomegalia (síndrome de Felty). Os reagentes da fase aguda (p. ex., trombocitose, VHS alta e níveis de proteína C reativa) refletem atividade da doença. Uma leve hipergamaglobulinemia policlonal ocorre com frequência. A VHS está elevado em 90% dos pacientes com a doença ativa.
As dosagens validadas de atividade da doença são a classificação DAS-28 de atividade da doença na artrite reumatoide e o índice de atividade clínica da doença na artrite reumatoide.
O exame do líquido sinovial é necessário em qualquer nova evolução da artrite ou com derrame sinovial para descartar outros distúrbios e diferenciar a artrite reumatoide de outras artrites inflamatórias (p. ex., artrite séptica e artrite induzida por cristais). Na artrite reumatoide, durante a vigência da inflamação articular, o líquido sinovial é turvo, amarelado e estéril, e geralmente tem de 10.000 a 50.000/mcL (10,0 x109/L a 50,0 x109/L); predominam os leucócitos polimorfonucleares típicos, mas > 50% podem ser linfócitos e outras células mononucleares. Os cristais estão ausentes.
Diagnóstico diferencial
Muitos distúrbios podem simular a artrite reumatoide, tais como:
Sarcoidose (raramente provoca artrite poliarticular)
Causas infecciosas como hepatite C, parvovírus B19, Alphavirus, doença de Lyme e Doença de Whipple
Alguns pacientes com artrite induzida por cristais, sobretudo artrite por pirofosfato de cálcio, podem atender aos critérios de artrite reumatoide; entretanto, o exame do líquido sinovial deve esclarecer o diagnóstico. A presença de cristais torna a artrite reumatoide improvável, embora a doença por cristais de pirofosfato de cálcio e a artrite reumatoide possam coexistir no mesmo paciente. O envolvimento articular e os nódulos subcutâneos podem ser resultantes de LES, de gota, colesterol e amiloidose, bem como de artrite reumatoide; punção ou biópsia dos nódulos pode ser necessária.
Em geral, o LES pode ser distinguido se houver lesões cutâneas em áreas expostas à luz, perda de cabelo e pelos, lesões em mucosas oral e nasal, ausência de erosões articulares em artrites de longa duração, líquido articular contendo menos de < 2.000 leucócitos/mcL (2,0 x109/L) (predominantemente células mononucleares), anticorpos antiácido desoxirribonucleico (anti-DNA — antideoxyribonucleic acid) de dupla fita, doença renal e baixos níveis de complemento sérico. Em contraposição à artrite reumatoide, as deformidades em pescoço de cisne e em desvio ulnar do LES geralmente são redutíveis.
Artrite semelhante à artrite reumatoide também pode ocorrer em outras doenças reumáticas (p. ex., poliarterite, esclerose sistêmica, dermatomiosite, ou polimiosite), ou pode haver características de mais de uma doença, o que sugere um síndrome de sobreposição.
Sarcoidose, doença de Whipple, retículo-histiocitose multicêntrica e outras doenças sistêmicas podem envolver articulações; outras características clínicas e algumas vezes biópsia tecidual ajudam a diferenciar essas condições. A febre reumática aguda tem padrão de comprometimento articular e evidências de história de infecção por estreptococos (cultura ou alteração dos níveis de antiestreptolisina-O); por outro lado, a artrite reumatoide tende a comprometer outras articulações ao longo do tempo.
A artrite reativa pode ser diferenciada por sintomas gastrointestinais ou geniturinários precedentes; envolvimento assimétrico e dor na inserção do tendão do calcâneo, articulação sacroilíaca e grandes articulações das pernas; conjuntivite; irite; úlceras bucais não dolorosas; balanite circinada; ceratoderma blenorrágico nas solas dos pés e em outros locais.
A artrite psoriática tende a ser assimétrica e não está, geralmente, associada ao FR, mas a diferenciação clínica pode ser difícil na ausência de lesões cutâneas ou ungueais. Envolvimento das articulações interfalângicas distais (IFD) e artrite gravemente mutilante (arthritis mutilans) podem ser sugestivos como a presença de edema no dedo (dedo em salsicha). A artrite psoriática pode envolver as articulações sacroilíacas e parte lombar da coluna. A distinção entre artrite psoriática e artrite reumatoide é importante porque a resposta a alguns fármacos específicos é diferente.
A espondilite anquilosante pode ser diferenciada pelo envolvimento da coluna e das articulações axiais, ausência de nódulos subcutâneos e teste de FR negativo. O alelo HLA-B27 existe em 90% dos pacientes brancos com espondilite anquilosante.
A osteoartrite pode ser diferenciada pelas articulações envolvidas; a ausência de nódulos reumáticos, manifestações sistêmicas ou quantidades significativas de FR e contagem de leucócitos no líquido sinovial < 2.000/mcL (2,0 x109/L). Osteoartrite das mãos mais tipicamente envolver as articulações interfalângicas distais (IFD), as bases dos polegares e as articulações interfalângicas proximais e pode afetar as articulações metacarpofalângicas, mas normalmente não acomete o punho. A artrite reumatoide não afeta as articulações interfalangeanas distais. A artrite reumatoide é caracterizada por inflamação simétrica e clinicamente aparente de pequenas articulações, com envolvimento frequente do punho.
Prognóstico para artrite reumatoide
A artrite reumatoide diminui a expectativa de vida de 3 a 7 anos, com doença cardíaca, infecção e sangramento gastrointestinal, o qual é responsável pela maioria da mortalidade; tratamento medicamentoso, câncer, bem como outras doenças associadas, podem ser responsáveis. Deve-se controlar a atividade da doença para diminuir o risco de doença cardiovascular em todos os pacientes com artrite reumatoide. (Ver também as recomendações da European League Against Rheumatism's (EULAR) para o controle do risco de doenças cardiovasculares em pacientes com artrite reumatoide e outras formas de distúrbios inflamatórios das articulações.)
Pelo menos 10% dos pacientes ficam gravemente incapacitados apesar de todo tratamento. Brancos e mulheres têm prognóstico pior, da mesma forma que os pacientes com nódulos subcutâneos, idade avançada no início da doença, inflamação em ≥ 20 articulações, erosões prematuras, continuação do tabagismo, velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação) alta e altos níveis de fator reumatoide ou anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP).
Tratamento da artrite reumatoide
Medidas não farmacológicas: cessação do tabagismo, nutrição saudável e equilibrada, medidas físicas de proteção articular, qualidade do sono
Medidas farmacológicas: medicações que modificam a progressão da doença e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) conforme necessário para analgesia
O tratamento da artrite reumatoide envolve um equilíbrio entre repouso e exercícios, nutrição adequada, procedimentos físicos, fármacos e, algumas vezes, cirurgia. O diagnóstico e o tratamento precoces da artrite reumatoide predizem melhores desfechos. Para o tratamento da artrite reumatoide, recomendou-se uma estratégia “treat-to-target” (tratar até atingir o objetivo) para alcançar a remissão completa ou atividade mínima da doença conforme as recomendações do American College of Rheumatology (ACR) (1) e da European League Against Rheumatism (EULAR) (2).
Medidas de estilo de vida
O repouso absoluto no leito raramente é indicado, mesmo por curto período de tempo; entretanto, o repouso regular deve ser incentivado. Deve-se encorajar a qualidade do sono, pois o sono ruim piora a dor.
Uma dieta nutricional comum é apropriada. Raramente, os pacientes têm exacerbações associadas a alimentos; nenhum alimento específico mostrou de maneira reproduzível exacerbar ou diminuir os sintomas da artrite reumatoide. Substituir ácidos graxos ômega-6 (das carnes) por ácidos graxos ômega-3 (do óleo de peixe) alivia de forma parcial e transitória os sintomas de alguns pacientes, reduzindo a produção de prostaglandinas inflamatórias e possivelmente modificando o microbioma intestinal. A cessação do tabagismo pode aumentar a expectativa de vida.
A desinformação alimentar e dietética em pacientes com artrite reumatoide é comum; deve-se direcionar os pacientes para fontes confiáveis de informação.
Medidas físicas
O uso de ataduras e talas articulares reduz a inflamação local e pode aliviar sintomas intensos de dor ou neuropatias compressivas. Frio local pode ser aplicado para diminuir a dor e o edema em uma articulação. Sapatos e tênis ortopédicos com bom apoio de arcos e bom salto são frequentemente úteis; os apoios metatarsais colocados de maneira posterior (proximal) às articulações metatarsofalângicas diminuem a dor decorrente da sustentação de peso. Sapatos feitos sob medida podem ser necessários para deformidades graves. Terapia ocupacional e dispositivos de autoajuda permitem que pacientes com artrite reumatoide incapacitante realizem as atividades da vida diária.
Os exercícios devem ser realizados quando tolerados. Durante a inflamação aguda, a amplitude passiva de movimentos ajuda a evitar as contraturas em flexão. O calor local pode ajudar a aliviar a rigidez. Exercícios de amplitude de movimentos feitos na água morna são úteis porque o calor melhora a função muscular, reduzindo a rigidez e espasmo muscular. No entanto, as contraturas podem ser evitadas e a força muscular restaurada com mais sucesso após a inflamação começar a acalmar; os exercícios ativos (incluindo marcha e exercícios específicos para as articulações envolvidas) para restaurar a massa muscular e preservar a amplitude de movimento articular são recomendados. As contraturas em flexão podem requerer exercícios intensivos, uso de órtese ou imobilização (p. ex., talas) até atingir posições mais alongadas. Os banhos de parafina podem aquecer os dedos e facilitar os exercícios com os dedos.
A massagem feita por especialistas, tração e tratamento profundo de termoterapia com diatermia ou ultrassonografia podem ser terapias adjuvantes úteis para fármacos anti-inflamatórios.
Cirurgia
Pode-se considerar a cirurgia se a terapia farmacológica não for bem-sucedida. A cirurgia deve sempre ser considerada em termos da doença total e expectativas do paciente. Por exemplo, mãos e braços deformados limitam o uso de bengalas durante a reabilitação; joelhos e pés gravemente afetados podem se beneficiar com cirurgia do quadril. Deve-se determinar objetivos razoáveis para cada paciente e considerar a função; endireitamento dos dedos ulnares desviados pode não melhorar a função da mão. A cirurgia pode ser realizada enquanto a doença estiver ativa.
A artroplastia de substituição com prótese articular é indicada se a lesão limitar gravemente a função; a prótese total do quadril ou joelho é consistentemente bem-sucedida. Próteses de quadril e joelhos podem limitar atividades vigorosas (p. ex., competições esportivas). A excisão das articulações metatarsofalângicas subluxadas e dolorosas pode auxiliar enormemente na marcha. As fusões do polegar podem dar estabilidade à pinça. A artrodese cervical pode ser necessária na subluxação de C1-C2 com dor grave ou potencial para compressão da medula espinal. Artroscopia ou sinovectomia podem aliviar a inflamação articular, mas somente temporariamente, a não ser que a atividade da doença possa ser controlada. Deve-se considerar a suspensão de alguns imunossupressores no momento da artroplastia para limitar o risco de infecção. Mesmo baixas doses de prednisona (< 7,5 mg por dia) podem aumentar o risco de infecção.
Referências sobre o tratamento
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
Fármacos para tratar a artrite reumatoide
O objetivo é reduzir a inflamação para prevenir erosões, deformidade progressiva e perda da função articular. Sugeriu-se uma estratégia “treat-to-target” (tratar até atingir o objetivo) até alcançar a remissão completa ou atividade mínima da doença (1, 2). Os fármacos modificadores da doença são utilizadas inicialmente, frequentemente em combinação com outros fármacos. Agentes biológicos como antagonistas do fator alfa de necrose tumoral (TNF), um inibidor do receptor de interleucina (IL)-1, bloqueadores da IL-6, depletadores de células B, moduladores da molécula coestimulatória de células T e inibidores da Janus quinase (JAK) para desacelerar a progressão da artrite reumatoide. Fármacos anti-inflamatórios não esteroides ajudam um pouco a aliviar a dor da artrite reumatoide, mas não evitam a erosão ou a progressão da doença, podem aumentar o risco cardiovascular e, portanto, só devem ser utilizados como uma terapia adjuvante. Baixa dose de corticoides sistêmicos (prednisona < 7,5 mg uma vez ao dia) pode ser acrescentada para controlar sintomas poliarticulares graves, geralmente com o objetivo de substituir um FARMD. Corticoides intra-articulares de depósito pode controlar os sintomas monarticulares graves ou até mesmo os sintomas oligoarticulares, mas, com o uso regular, podem ter efeitos adversos metabólicos, mesmo em baixas doses. Estudos indicam efeitos adversos metabólicos e infecciosos, mesmo com o uso crônico de baixas doses de corticoide; portanto, a limitação do uso é uma prioridade do tratamento.
A combinação ideal de fármacos ainda não está clara. Contudo, alguns dados sugerem que certas combinações de fármacos de diferentes classes [p. ex., metotrexato com outro fármaco antirreumático modificador da doença (FARMD), corticoide rapidamente desmamado com um FARMD, metotrexato com um antagonista do TNF-alfa ou antagonista de TNF-alfa com um FARMD] são mais eficazes do que utilizar somente FARMDs sequencialmente ou com outros FARMDs. Em geral, não se administram-se agentes biológicos combinados devido ao aumento da frequência de infecção. O seguinte é um exemplo da terapia inicial:
Administrar metotrexato 10-15 mg por via oral 1 vez por semana (com ácido fólico 1 mg por via oral uma vez ao dia).
Se tolerada e não adequada, a dose semanal de metotrexato é aumentada depois de intervalos de 3 a 5 semanas até no máximo 25 mg por via oral ou por injeção (a biodisponibilidade oral diminui acima de 15 mg em uma dose única).
Se a resposta não for adequada, costuma-se adicionar um agente biológico. Alternativamente, a terapia tripla com metotrexato, hidroxicloroquina e sulfassalazina é uma opção eficaz em termos de custo, mas a tolerabilidade a longo prazo é um desafio.
Pode-se utilizar leflunomida em vez de metotrexato ou acrescentá-la ao metotrexato com monitoramento rigoroso dos níveis séricos de transaminase e do hemograma completo.
Deve-se evitar metotrexato e leflunomida (e alguns outros medicamentos) em caso de possível gestação.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
O ácido acetilsalicílico não é mais utilizado para a artrite reumatoide porque as doses eficazes costumam ser tóxicas. Somente um AINE deve ser dado por período (ver tabela Tratamento da artrite reumatoide com anti-inflamatórios não esteroides [AINEs]), embora os pacientes também possam tomar ácido acetilsalicílico≤ 325 mg/dia para efeito cardioprotetor antiplaquetário. Como a resposta máxima para os AINEs pode demorar até 2 semanas, as doses devem ser aumentadas na mesma frequência. As doses dos fármacos com dosagens flexíveis podem ser aumentadas até que a resposta seja atingida com dosagem mínima ou máxima. Todos os AINEs tratam os sintomas da artrite reumatoide e diminuem a inflamação, mas não alteram o curso da doença e, portanto, eles só devem ser utilizados de maneira adjuvante.
AINEs inibem enzimas ciclo-oxigenases (COX) e diminuem produção de prostaglandinas. Algumas prostaglandinas sob controle da COX-1 têm efeitos importantes em muitas partes do corpo (isto é, proteção da mucosa gástrica e inibição da adesão plaquetária). Outras prostaglandinas são induzidas pela inflamação e são produzidas pela COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2, também chamados de coxibes (p. ex., celecoxibe), parecem ter eficácia semelhante à dos AINEs não seletivos e têm uma probabilidade ligeiramente menor de causar toxicidade gastrointestinal; mas não têm menos probabilidade de causar nefrotoxicidade. Celecoxibe 200 mg por via oral uma vez ao dia tem um perfil de segurança cardiovascular comparável ao dos AINEs não seletivos. Ainda não está claro se a dose total de celecoxibe (200 mg por via oral 2 vezes ao dia) tem riscos cardiovasculares comparáveis aos dos AINEs não seletivos.
Em geral, deve-se evitar AINEs em pacientes com úlcera péptica prévia ou dispepsia; deve-se fornecer terapia supressora de ácido gástrico nesses pacientes se um AINE for utilizado (p. ex., a curto prazo). Outros possíveis efeitos adversos de todos os AINEs são cefaleia, confusão e outros sintomas de sistema nervoso central aumento da pressão arterial, piora da hipertensão, edema e diminuição da função plaquetária; porém, o celecoxibe não tem efeito antiplaquetário significativo. AINEs podem aumentar o risco cardiovascular (ver Tratamento da dor/analgésicos não opioides). Os níveis de creatinina podem aumentar de modo irreversível por causa da inibição das prostaglandinas renais e redução do fluxo sanguíneo renal; raramente, pode ocorrer nefrite intersticial. Pacientes com urticária, rinite ou asma causadas por ácido acetilsalicílico podem ter o mesmo problema com esses outros AINEs, mas o celecoxibe pode não causar esses problemas.
Deve-se utilizar AINEs na menor dose possível para mitigar seus efeitos adversos.
Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FARMDs)
(Ver tabela Outros fármacos utilizados para tratar artrite reumatoide para informações sobre dosagens específicas e efeitos adversos de outros fármacos utilizados para tratar artrite reumatoide.)
FARMD parecem desacelerar o progresso da artrite reumatoide e são indicadas em quase todos os pacientes com artrite reumatoide. Elas diferem entre si química e farmacologicamente. Muitas levam semanas ou meses para fazer efeito. Cerca de dois terços dos pacientes apresentam melhora no estado geral, mas remissões completas são mais comuns. Muitas FARMD resultam em evidências de redução do dano nos estudos por imagens, supostamente refletindo diminuição da atividade da doença. Os pacientes devem ser plenamente advertidos quanto aos riscos das fármacos modificadoras da doença e monitorados atentamente quanto a evidências de toxicidade.
Ao escolher FARMDs, os princípios a seguir devem ser considerados:
Combinações de FARMDs podem ser mais efetivas que fármacos isolados. Por exemplo, hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato associados são mais efetivos que metotrexato isoladamente ou outros dois associados.
Combinar um FARMD com outro fármaco, como metotrexato junto com um antagonista do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa ou um corticoide rapidamente desmamado, pode ser mais eficaz do que o uso de FARMDs isoladamente.
O metotrexato é um antagonista do folato com efeitos imunossupressores em doses altas. Tem atividade anti-inflamatória nas doses utilizadas na artrite reumatoide. É muito eficaz e tem início relativamente rápido (benefício clínico geralmente em 3 a 4 semanas). Metotrexato deve ser utilizado com cautela, se necessário, em pacientes com disfunção hepática ou deficiência renal. O álcool deve ser evitado. Folato suplementar, 1 mg por via oral, uma vez ao dia, pode reduzir a probabilidade de efeitos adversos. Deve-se realizar hemograma completo e mensurar os níveis séricos de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), albumina e creatinina aproximadamente a cada 8-12 semanas. Quando utilizado no início do curso da artrite reumatoide, a eficácia pode ser igual à dos agentes biológicos. Biópsia hepática pode ser necessária se os testes hepáticos estiverem persistentemente duas vezes superiores ao limite normal e o paciente precisar continuar a utilizar o metotrexato. Recidivas graves de artrite podem ocorrer após a descontinuação do uso do metotrexato. Paradoxalmente, os nódulos reumatoides podem aumentar com o uso do metotrexato. Em pacientes com artrite reumatoide e doença pulmonar parenquimatosa estável, se o metotrexato estiver controlando a inflamação articular, pode-se manter o fármaco com monitoramento rigoroso do status respiratório.
A hidroxicloroquina também pode controlar os sintomas da artrite reumatoide leve. Exames de fundo de olho e campo visual devem ser realizados a cada 12 meses durante o tratamento. Deve-se interromper o fármaco se não ocorrer melhoras articular após 9 meses.
A sulfassalazina pode melhorar os sintomas e retardar a progressão da lesão articular. Em geral são dados comprimidos revestidos. Os benefícios devem ocorrer em 3 meses. O comprimido revestido ou a redução da dose pode aumentar a tolerabilidade. Como a neutropenia pode ocorrer precocemente, hemogramas devem ser obtidos após 1 a 2 semanas e, depois, a cada 12 semanas durante a terapia. AST e ALT devem ser obtidas com intervalos de 6 meses e sempre que a dose for aumentada. Em pacientes do sexo masculino, a sulfassalazina pode causar oligospermia reversível.
A leflunomida interfere em uma enzima do metabolismo de pirimidinas. Ela é quase tão eficaz quanto o metotrexato, mas tem menos probabilidade de causar supressão medular, função hepática anormal e pneumonite. Alopecia e diarreia são bastante comuns no início da terapia, mas podem desaparecer com a sua continuação.
Corticoides
Os corticoides sistêmicos diminuem a inflamação e outros sintomas mais rapidamente e em melhor grau que outros fármacos. Eles podem não evitar a destruição articular, e seu benefício clínico geralmente diminui com o tempo. Além disso, graves efeitos rebotes se seguem com a suspensão do uso dos corticoides na doença ativa. Por causa de seus efeitos adversos a longo prazo, alguns médicos recomendam administrar corticoides apenas por curtos períodos de tempo para manter a função até que um FARMD tenha tido efeito.
Os corticoides podem ser utilizados para tratar várias manifestações articulares graves ou sistêmicas da artrite reumatoide (p. ex., vasculite, pleurisia, pericardite). As contraindicações incluem úlcera péptica, hipertensão, infecções não tratadas, diabetes mellitus e glaucoma. O risco de tuberculose deve ser considerado antes que a terapia com corticoide comece.
As infiltrações intra-articulares com corticoides podem temporariamente ajudar a controlar a dor e o edema em articulações particularmente dolorosas. A hexacetonida de triancinolona pode suprimir a inflamação por um período mais longo. A acetonida de triancinolona e o acetato de metilprednisolona também são efetivos. Qualquer articulação isolada não deve ser infiltrada com corticoide mais que 3 a 4 vezes ao ano, pois infiltrações frequentes podem acelerar a destruição articular (embora não haja dados específicos de pacientes para provar isso). Como os esteres de corticoide injetáveis são cristalinos, a inflamação local aumenta transitoriamente em poucas horas em < 2% das infiltrações dos pacientes que recebem infiltrações. Embora a infecção ocorra somente em < 1:40.000 dos pacientes, deve ser considerada se houver dor > 24 horas após a infiltração.
Fármacos citotóxicos, imunossupressores ou imunomoduladores
O tratamento com azatioprina, ciclosporina (um fármaco imunomoduladora) tem eficácia similar a FARMDs. No entanto, esses fármacos são mais tóxicos e menos bem estudados. Assim, são utilizados apenas para pacientes em que o tratamento com FMARDs mais tradicionais falhou. Elas não são utilizadas com frequencia a não ser que haja complicações extra-articulares.
Agentes biológicos
Antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa (p. ex., adalimumabe, golimumabe, certolizumabe pegol, infliximabe e seus biossimilares) podem reduzir a progressão da erosão e a quantidade de novas erosões. Embora nem todos os pacientes respondam, muitos têm uma sensação de bem-estar, algumas vezes com a primeira infiltração. A inflamação é, com frequência, radicalmente reduzida. Esses fármacos costumam ser acrescentados à terapia com metotrexato para aumentar o efeito e possivelmente prevenir a fabricação de anticorpos neutralizadores de fármacos.
Informações recentes sugerem segurança durante a gestação com os inibidores do FTN e anacinra (3). Os antagonistas do TNF-alfa provavelmente devem ser interrompidos antes de uma grande cirurgia para diminuir o risco de infecção pré-operatória (4). Etanercepte, infliximabe e adalimumabe podem ser utilizados com ou sem metotrexato. Inibidores do TNF podem predispor à insuficiência cardíaca e, portanto, são relativamente contraindicados na insuficiência cardíaca estágio 3 e 4. Há risco mínimo de linfoma em pacientes com artrite reumatoide tratados com inibidores de TNF. As diretrizes de 2015 do ACR recomendam condicionalmente o uso de FARMDs, rituximabe ou abatacepte em vez de inibidores do TNF em pacientes com história de linfoma (5). As evidências com relação a tumores sólidos nos inibidores de TNF são variáveis. Outros possíveis eventos adversos dos inibidores do TNF são reação no local da injeção, reação aguda e tardia à infusão, doença desmielinizante, doenças granulomatosas como sarcoidose, citopenias (especialmente neutropenia), vasculite cutânea e, raramente, vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos.
Sarilumabe é um inibidor da interleucina-6 (IL-6). Está disponível para adultos com artrite reumatoide moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada ou não toleram um ou mais FARMDs.
O tocilizumabe é um inibidor da IL 6 e tem eficácia clínica para os pacientes que tiveram resposta incompleta a outros agentes biológicos.
Indica-se o abatacepte, uma proteína de fusão solúvel composta pelo antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4), para pacientes com artrite reumatoide e resposta inadequada a outros FMARDs; recomenda-se condicionalmente o fármaco em detrimento de outros FMARD biológicos em pacientes com artrite reumatoide e doença pulmonar micobacteriana não tuberculosa.
Anacinra é um receptor recombinante do de interleucina-1 (IL-1). A IL-1 está muito envolvida na patogênese da artrite reumatoide. Infecção e leucopenia podem ser problemas. É utilizada com menos frequência porque deve ser administrada todos os dias.
O rituximabe é um anticorpo anti-CD 20 que depleta as células B. Pode ser utilizado em pacientes refratários a outros tratamentos. Frequentemente a resposta é demorada, mas pode durar 6 meses. O curso pode ser repetido depois de 6 meses. Efeitos adversos brandos são comuns e analgesia, corticoides, difenidramina ou uma combinação deles pode ser dada concomitantemente. A terapia com rituximabe foi associada à leucoencefalopatia multifocal progressiva (assim como outros fármacos imunossupressores), reações mucocutâneas, leucopenia tardia e reativação da hepatite B com necrose hepática. Pacientes em uso de rituximabe podem ter resposta imune embotada à vacina contra covid-19 e têm desfechos piores se infectados por SARS-CoV-2. Portanto, o rituximabe atualmente é, em geral, reservado para pacientes que não responderam a outros FMARDs biológicos (incluindo um inibidor combinado de TNF-alfa e metotrexato) e para aqueles com doenças linfoproliferativas.
Pode-se interromper gradualmente o tratamento com rituximabe se o paciente apresentar baixa atividade da doença ou estiver em remissão por pelo menos 6 meses.
Embora haja algumas diferenças entre os agentes, a preocupação mais séria com fármacos biológicos e FARMDs direcionados é infecção, particularmente na tuberculose reativada. Deve-se rastrear os pacientes à procura de tuberculose utilizando testes de derivado proteico purificado (DPP) ou ensaio de liberação de interferon-gama. Outras infecções graves podem ocorrer, como sepse, micoses profundas e infecções causadas por outros organismos oportunistas. As vacinações dos pacientes devem ser atualizadas antes do tratamento com um agente biológico.
Inibidores da Janus quinase (JAK)
Inibidores da Janus quinase (JAK) são agentes de pequenas moléculas que interferem na comunicação entre as células que coordenam a inflamação, inibindo a enzima JAK. Os inibidores da JAK incluem o tofacitinibe, o baricitinibe e o upadacitinibe. (Ver também tabela Outros fármacos utilizados para tratar artrite reumatoide.) Os inibidores da JAK aumentam a incidência de herpes zoster, portanto, recomenda-se fortemente a vacinação contra o vírus antes do uso desses medicamentos.
Baricitinibe é um inibidor oral da Janus quinase (JAK). É indicado para adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada a um ou mais antagonistas do TNF.
O tofacitinibe é um inibidor da quinase JAK (QJ) administrado via oral com ou sem metotrexato concomitante para os pacientes que não respondem ao metotrexato isoladamente ou a outros agentes biológicos.
O upadacitinibe é um inibidor da JAK administrado por via oral para adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada ou apresentam intolerância ao metotrexato. Outros inibidores da JAK que podem se tornar disponíveis nos Estados Unidos em breve são filgotinib e peficitinib.
Um ensaio clínico prospectivo, randomizado e aberto comparou o tofacitinibe, um inibidor da JAK, (doses de 5 e 10 mg) com antagonistas do TNF-alfa. Depois de um tempo médio de acompanhamento de 4 anos, os resultados mostraram um risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) e câncer com o tofacitinibe do que com antagonistas do TNF-alfa, especialmente em pacientes com mais de 50 anos e com pelo menos 1 fator de risco para doença cardiovascular (6).
Referências sobre fármacos para artrite reumatoide
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130
4. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893
5. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 68(1):1-26, 2016. doi:10.1002/art.39480
6. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927
Pontos-chave
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica.
Sua manifestação mais característica é uma poliartrite simétrica comprometendo as articulações periféricas, como pulsos e articulações metacarpofalângicas e metatarsofalângicas, muitas vezes com sintomas constitucionais.
Resultados extra-articulares podem incluir nódulos reumatoides, vasculite, a qual causa úlceras no membro inferior ou mononeurite múltipla, derrames pleurais ou pericárdicos, nódulos pulmonares, infiltrado ou fibrose pulmonar, pericardite, miocardite, linfadenopatia, síndrome de Felty e de Sjögren, escleromalácia e episclerite.
Radiografias são úteis, mas o diagnóstico precoce consiste principalmente em reconhecer achados clínicos específicos e demonstrar resultados anormais de exames laboratoriais, incluindo autoanticorpos (fator reumatoide sérico e anticorpo antipeptídeo citrulinado anticíclico) e reagentes de fase celular aguda (velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa). O diagnóstico exige inflamação articular documentada e não deve se basear apenas em testes laboratoriais.
A artrite reumatoide diminui a expectativa de vida de 3 a 7 anos (p. ex., por sangramento gastrointestinal, infecção ou doença cardíaca coronariana) e causa deficiência grave em 10% dos pacientes.
Tratar quase todos os pacientes de forma agressiva precocemente, sobretudo com fármacos que modificam a atividade da doença.
Os fármacos que modificam a atividade da doença são os tradicionais FARMDs (especialmente o metotrexato), agentes biológicos como antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa ou outros agentes biológicos não TNF e outros imunomoduladores, citotóxicos ou imunossupressores.
