Diverse classi di farmaci e farmaci sono usati per trattare la depressione:
Modulatori della serotonina (bloccanti della 5-HT2)
Antagonista del recettore N-metil D-aspartato (NMDA)/agonista sigma-1
Antidepressivi eterociclici, inclusi gli antidepressivi triciclici
Scelta del farmaco e inizio degli antidepressivi
La scelta del farmaco può essere guidata dalla passata risposta del paziente a uno specifico antidepressivo. Altrimenti, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono spesso i farmaci di scelta iniziali. Malgrado i diversi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina abbiano pari efficacia per casi tipici, alcune proprietà li rendono più o meno opportuni per certi soggetti. I farmaci antidepressivi sono spesso utilizzati in associazione alla psicoterapia (vedi tabella e Disturbi depressivi: trattamento).
Antidepressivi
Classe farmacologica | Farmaci specifici | Precauzioni selezionate* |
|---|---|---|
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina | Causano sintomi† da sospensione se interrotti bruscamente (meno probabile con la fluoxetina) | |
Citalopram | Potenziali più bassi di interazione tra farmaci perché determina un effetto minore sugli isoenzimi CYP450 Rischio di prolungamento dell'intervallo QT che limita il dosaggio a ≤ 40 mg/die | |
Fluoxetina | Ha un'emivita molto lunga Minori probabilità di causare sintomi da sospensione† Unico antidepressivo di dimostrata efficacia nei bambini | |
Fluvoxamina | Può causare un aumento clinicamente significativo dei livelli ematici di teofillina, warfarin e clozapina Ha una potenziale interazione tra i suoi metaboliti attivi e gli antidepressivi eterociclici, la carbamazepina, gli antipsicotici, o gli antiaritmici tipo 1C Ha un profilo CYP450 simile alla fluoxetina | |
Paroxetina | Ha una potenziale interazione tra i suoi metaboliti attivi e gli antidepressivi eterociclici, la carbamazepina, gli antipsicotici, o gli antiaritmici tipo 1C Ha un profilo CYP450 simile alla fluoxetina Tra gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, può provocare l'aumento di peso più significativo | |
Sertralina | Tra gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, ha la più alta incidenza di feci non formate | |
Vilazodone | Può aumentare il rischio di sanguinamento se assunto con aspirina, altri FANS, o altri farmaci che influenzano la coagulazione Non deve essere interrotto bruscamente; ridurre gradualmente il dosaggio | |
Modulatori della serotonina (bloccanti della 5-HT2) | Causano da sospensione† se interrotti bruscamente | |
Mirtazapina | Causa aumento di peso e sedazione Ha meno effetti avversi sulla sfera sessuale rispetto agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e agli inibitori della ricaptazione della noradrenalina-serotonina | |
Trazodone | Può causare priapismo e sedazione Può causare ipotensione ortostatica | |
Inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) | — | |
— | Desvenlafaxina | Può aumentare la pressione arteriosa o la frequenza cardiaca (controllare la pressione arteriosa prima di iniziare il farmaco e monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca durante l'assunzione) |
Duloxetina | Modesto aumento dose-dipendente della pressione arteriosa sistolica e diastolica Può causare lieve ritenzione urinaria nei maschi Potenziali più bassi di interazione tra farmaci perché determina un effetto minore sugli isoenzimi CYP450 | |
Levomilnacipran | Può aumentare la pressione arteriosa o la frequenza cardiaca (controllare la pressione arteriosa prima di iniziare il farmaco e monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca durante l'assunzione) Può aumentare il rischio di sanguinamento se il farmaco viene assunto con aspirina, altri FANS, o anticoagulanti Può influenzare esitazione o ritenzione urinaria (è necessaria cautela nei pazienti con disturbi urinari ostruttivi, interrompere il farmaco se si sviluppano sintomi) | |
Milnacipran | Simile al levomilnacipran La nausea è l'effetto collaterale più comune | |
Venlafaxina | Modesto aumento dose-dipendente nella pressione arteriosa diastolica Doppio effetto sul reuptake della noradrenalina e della 5-idrossitriptamina a circa 150 mg Raramente, aumento della pressione arteriosa sistolica (non dose-dipendente) Se interrotta, deve essere scalata lentamente Potenziali più bassi di interazione tra farmaci perché determina un effetto minore sugli isoenzimi CYP450 | |
Vortioxetina | Può aumentare il rischio di sanguinamento se il farmaco viene assunto con aspirina, altri FANS o altri farmaci che influenzano la coagulazione o l'emostasi | |
Inibitore della ricaptazione della noradrenalina-dopamina | — | |
Bupropione | Controindicato in pazienti affetti da bulimia o soggetti a convulsioni Può interagire con gli antidepressivi eterociclici, aumentando il rischio di convulsioni Può causare una perdita di memoria recente dose-dipendente | |
Antagonista del recettore N-metil D-aspartato (NMDA)/agonista sigma-1 | — | |
Bupropione/dextrometorfano | Effetti collaterali comuni includono capogiro, cefalea, diarrea, sonnolenza, secchezza delle fauci, disfunzione sessuale, iperidrosi Effetti collaterali gravi includono convulsioni, mania, glaucoma acuto da chiusura d'angolo, ipertensione arteriosa e sindrome serotoninergica | |
Eterociclici | Controindicati in pazienti coronaropatici, con aritmie, glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica benigna, ernia iatale esofagea Possono causare ipotensione ortostatica che può condurre a cadute e fratture, potenziare l'effetto dell'alcol e aumentare il livello ematico di antipsicotici Causano da sospensione† se interrotti bruscamente Con sovradosaggio significativo, potenzialmente letale | |
Amitriptilina | Causa aumento di peso | |
Amoxapina | Può causare effetti avversi extrapiramidali | |
Clomipramina | Abbassa la soglia convulsiva a dosi > 250 mg/die | |
Desipramina | Metabolizzato solo tramite l'isoenzima CYP2D6: i farmaci che inibiscono questo enzima aumentano notevolmente i livelli plasmatici | |
Doxepina | Causa aumento di peso | |
Imipramina | Può causare sudorazione profusa e incubi | |
Maprotilina | Aumento del rischio di convulsioni con aumento rapido del dosaggio per dosi elevate | |
Nortriptilina | Ha una lunga emivita (74 h) | |
Protriptilina | Ha una lunga emivita (74 h) | |
Trimipramina | Causa aumento di peso | |
Inibitori delle monoamino ossidasi | Possibile sindrome serotoninergica se somministrati con un inibitore della ricaptazione della serotonina Possibili crisi ipertensive se assunti con altri antidepressivi, simpaticomimetici o altri farmaci selettivi, o alcuni cibi e bevande Con sovradosaggio significativo, potenzialmente letale | |
Isocarbossazide | Causa ipotensione ortostatica | |
Fenelzina | Causa ipotensione ortostatica | |
Selegilina, transdermica | Può causare reazioni nel sito di applicazione e insonnia | |
Tranilcipromina | Causa ipotensione ortostatica Ha effetti stimolanti di tipo amfetamino-simile e modesto potenziale di abuso | |
Psicostimolanti | ||
Destroamfetamina Metilfenidato | Talvolta utilizzati come terapia adiuvante nella depressione resistente al trattamento | |
Antidepressivo melatoninergico | ||
Agomelatina (antagonista del recettore 5-HT2C) | Deve essere immediatamente interrotta se i sintomi o i segni di un potenziale danno epatico si sviluppano o se le aminotransferasi sieriche aumentano di > 3 volte il limite superiore della norma Non disponibile negli Stati Uniti | |
Ketamina ed esketamina | ||
Ketamine | Nausea, capogiro, cefalea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, ansia, sensazione di distacco, dipendenza La ketamina (utilizzata a dosi inferiori rispetto a quelle anestetiche) è impiegata in combinazione con antidepressivi orali per la depressione resistente al trattamento. La ketamina può essere somministrata per via endovenosa, orale o come spray nasale. La ketamina è talvolta utilizzata come sostanza d'abuso. | |
Esketamine | Nausea, capogiro, cefalea, sensazione di distacco L'esketamina è utilizzata in combinazione con altri antidepressivi orali per la depressione resistente al trattamento. L'esketamina è disponibile sotto forma di spray nasale. | |
* L'uso di antidepressivi può aumentare il rischio di pensiero e comportamento suicidario in pazienti pediatrici e giovani adulti con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichiatrici. Fare riferimento a una risorsa di informazioni sui farmaci per informazioni più dettagliate su dosaggio, reazioni avverse e altre considerazioni di sicurezza. †I sintomi da sospensione comprendono nausea, brividi, dolori muscolari, capogiri, ansia, irritabilità, insonnia e affaticamento. CYP = citocromo P450; HCA = antidepressivi eterociclici; 5-HT = 5-idrossitriptamina (serotonina); FANS = antinfiammatori non steroidei. | ||
Se un inibitore della ricaptazione della serotonina è inefficace può essere sostituito con un altro, o può essere utilizzato un antidepressivo appartenente a un'altra classe. La tranilcipromina è spesso efficace per la depressione resistente a tentativi consecutivi con altri antidepressivi; deve essere somministrata da un medico esperto nell'uso degli inibitori delle monoamino ossidasi. Il sostegno psicologico al paziente e alle sue figure significative è particolarmente importante nei casi resistenti.
Per il trattamento della depressione psicotica, la combinazione di un antidepressivo e un antipsicotico è più efficace dell'utilizzo di un singolo farmaco (1). I pazienti che hanno superato una depressione psicotica sono a più alto rischio di recidiva rispetto a coloro che manifestavano una depressione non psicotica, per cui il trattamento preventivo è particolarmente importante.
La risposta terapeutica alla maggior parte delle varie classi di antidepressivi di solito si verifica entro 2-3 settimane circa (a volte in anticipo, già dopo 4 giorni, o in ritardo, anche dopo 8 settimane). Per il primo episodio di depressione lieve o moderata, gli antidepressivi devono essere somministrati per 6 mesi, quindi scalati gradualmente in 2 mesi. Se l'episodio è grave o è una ricaduta o c'è rischio suicidario, la dose che produce remissione totale deve essere continuata come mantenimento.
Una terapia con un antidepressivo, prolungata per un periodo di 6-12 mesi (fino a 2 anni nei pazienti > 50 anni), di solito previene la ricaduta.
La maggior parte degli antidepressivi, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, deve essere ridotta gradualmente (diminuendo la dose di circa il 25% ogni settimana) piuttosto che interrotta improvvisamente; la brusca interruzione degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina può determinare una sindrome d'astinenza (nausea, brividi, dolori muscolari, capogiro, ansia, irritabilità, insonnia, astenia). La probabilità e la gravità dell'astinenza variano inversamente rispetto all'emivita dell'inibitore della ricaptazione della serotonina.
Riferimento per la scelta e la somministrazione degli antidepressivi
1. Kruizinga J, Liemburg E, Burger H, et al. Pharmacological treatment for psychotic depression. Cochrane Database Syst Rev.12(12):CD004044, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004044.pub5
Classi di farmaci antidepressivi
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) impediscono la ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina [5-HT]). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina comprendono citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodone. Anche se hanno lo stesso meccanismo d'azione, le differenze nelle loro proprietà cliniche rendono la scelta importante. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno un ampio margine terapeutico; sono relativamente facili da utilizzare e hanno poco bisogno di adattamenti nel dosaggio (ad eccezione della fluvoxamina).
Nella prevenzione della ricaptazione della 5-idrossitriptamina presinapticamente, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina fanno sì che più 5-idrossitriptamina stimolino i recettori 5-idrossitriptamina postsinaptici. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono selettivi per il sistema 5-idrossitriptamina ma non specifici dei diversi recettori 5-idrossitriptamina. Essi stimolano i recettori 5-HT1, con effetti antidepressivi e ansiolitici, ma stimolano anche i recettori 5-HT2, che comunemente causano ansia, insonnia e disfunzioni sessuali, e i recettori 5-HT3 che comunemente determinano nausea e cefalea. Così, paradossalmente, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono sia eliminare che provocare l'ansia.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, che tendono ad avere un effetto stimolante in molti pazienti depressi, vanno somministrati al mattino. La somministrazione dell'intera dose di antidepressivo eterociclico prima del sonno rende di solito inutile l'uso di sedativi, riduce al minimo gli effetti avversi durante il giorno e aumenta l'aderenza. Gli inibitori delle monoamino ossidasi di solito vengono somministrati 2 volte/die (al mattino e nel primo pomeriggio) per evitare un'eccessiva stimolazione.
Alcuni pazienti sembrano più agitati, depressi e ansiosi a una settimana dall'inizio degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o dall'incremento della dose, e ci sono state preoccupazioni riguardo al rapporto fra inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e potenziale tendenza suicidaria.
L'insonnia, un comune effetto avverso degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, viene gestito riducendo la dose, somministrando la dose al mattino, o aggiungendo una bassa dose di trazodone o altri antidepressivi sedativi all'ora di andare a dormire. La nausea iniziale e l'emissione di feci non formate abitualmente si risolvono, tuttavia le cefalee pulsanti non sempre si attenuano, necessitando di una sostituzione della classe farmacologica. Un inibitore della ricaptazione della serotonina va sospeso se causa agitazione. Quando si verificano diminuzione della libido, disfunzione erettile o anorgasmia durante la terapia con gli inibitori della ricaptazione della serotonina, possono essere d'aiuto una riduzione della dose o il passaggio a un modulatore della serotonina o un inibitore della ricaptazione della noradrenalina–dopamina.
Una disfunzione sessuale (in particolare difficoltà a raggiungere l'orgasmo, ma anche diminuzione della libido e disfunzione erettile) si verifica in più della metà dei pazienti (1, 2). Alcuni inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina causano aumento di peso. Altri, in particolare la fluoxetina, possono causare anoressia nei primi mesi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno pochi effetti anticolinergici, adrenolitici e sulla conduzione cardiaca. La sedazione è minima o inesistente, ma nelle prime settimane di trattamento, alcuni pazienti tendono ad avere sonnolenza durante il giorno. In alcuni pazienti si verificano feci molli o diarrea.
Le interazioni farmacologiche sono relativamente rare; tuttavia, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina possono inibire gli isoenzimi del citocromo P-450 (CYP450) nel fegato e negli altri tessuti, il che può portare a gravi interazioni farmacologiche. Per esempio, tali farmaci possono inibire il metabolismo di alcuni beta-bloccanti, quali il propranololo e il metoprololo, con la potenziale conseguenza di ipotensione e bradicardia; anche il metabolismo di altri farmaci, comprese la clonidina e la lidocaina, può essere influenzato. È disponibile il test genetico per questi enzimi metabolici. Tuttavia, l'utilità clinica resta limitata (soprattutto nei giovani). I medici che prescrivono questi test devono aiutare le famiglie a interpretare i risultati.
Segni da astinenza (p. es., irritabilità, inquietudine, nausea) possono verificarsi se il farmaco viene interrotto repentinamente; tali effetti sono meno probabili con la fluoxetina.
Modulatori della serotonina (bloccanti della 5-HT2)
Tali sostanze, in primo luogo, bloccano i recettori 5-HT2 e inibiscono la ricaptazione della 5-idrossitriptamina e della noradrenalina. I modulatori della serotonina comprendono:
Trazodone
Mirtazapina
I modulatori della serotonina hanno effetti antidepressivi e ansiolitici ma non provocano disfunzioni sessuali.
Il trazodone ha causato il priapismo e, come alfa-1-noradrenergico-bloccante, può provocare ipotensione ortostatica (posturale). È estremamente sedativo, quindi il suo uso in dosi antidepressive (p. es., > 200 mg/die) è limitato. Di solito viene somministrato al momento di coricarsi per pazienti depressi con insonnia.
La mirtazapina è un antagonista della 5-idrossitriptamina e blocca gli autorecettori alfa2-adrenergici così come i recettori 5-HT2 e 5-HT3. Il risultato è un incremento della funzione serotoninergica e della funzione noradrenergica, senza disfunzione sessuale o nausea. Non ha effetti avversi sulla funzione cardiaca, ha un'interazione minima con gli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci ed è generalmente ben tollerata, benché determini sedazione e aumento di peso, mediati dal blocco H1 (istamina).
Inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina
Anche questi farmaci (p. es., desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxina, vortioxetina) hanno un duplice meccanismo d'azione su 5-idrossitriptamina e noradrenalina, così come gli antidepressivi triciclici.
Tuttavia, la loro tossicità si approssima a quella degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. La nausea è il problema più comune durante le prime 2 settimane (3); modesti aumenti dose-dipendenti della pressione arteriosa (PA) si verificano a dosi elevate. Sintomi da sospensione (p. es., irritabilità, ansia, nausea) si verificano frequentemente se il farmaco viene interrotto bruscamente.
La duloxetina somiglia alla venlafaxina per efficacia ed effetti avversi.
Inibitore della ricaptazione della noradrenalina-dopamina
Attraverso meccanismi non chiaramente compresi, questa classe di farmaci influenza favorevolmente la funzione dopaminergica e noradrenergica e non influenza il sistema della 5-idrossitriptamina.
Il bupropione è attualmente l'unico farmaco di questa classe. Può essere utile ai pazienti depressi con un disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività associato o con un disturbo da uso di cocaina e a quelli che tentano di smettere di fumare. Il bupropione causa ipertensione in pochissimi pazienti ma non ha altri effetti sul sistema cardiovascolare. Il bupropione può causare convulsioni nello 0,4% dei pazienti che assumono dosi > 150 mg 3 volte/die (o > 200 mg a rilascio sostenuto [SR] 2 volte/die o > 450 mg a rilascio prolungato [XR] 1 volta/die) (4); il rischio è maggiore nei pazienti con bulimia. Il bupropione non ha effetti avversi sulla sfera sessuale e interagisce poco con la somministrazione di altri farmaci, sebbene inibisca l'enzima epatico CYP2D6. L'agitazione, che è frequente, è notevolmente attenuata utilizzando la formulazione a rilascio prolungato o sostenuto.
Antagonista del recettore N-metil D-aspartato (NMDA)/agonista sigma-1
Una preparazione combinata bupropione/dextrometorfano offre un ulteriore meccanismo d'azione. Essendo un forte inibitore del CYP-2D6, il bupropione nella combinazione serve a limitare il metabolismo del dextrometorfano, che esercita effetti antidepressivi attraverso l'antagonismo NMDA e l'agonismo del recettore sigma-1.
Antidepressivi eterociclici
Questo gruppo di farmaci, che una volta rappresentava il caposaldo del trattamento, comprende i triciclici (le amine terziarie amitriptilina e imipramina e i loro metaboliti aminici secondari nortriptilina e desipramina), i triciclici modificati e gli antidepressivi tetraciclici.
In acuto, gli antidepressivi eterociclici aumentano la disponibilità in primo luogo della noradrenalina e in un certo grado della 5-idrossitriptamina, bloccando la loro ricaptazione nel vallo sinaptico. La somministrazione a lungo termine desensibilizza i recettori alfa-1-adrenergici sulla membrana postinaptica, possibile via comune finale della loro attività antidepressiva.
Nonostante siano efficaci, anche questi farmaci sono attualmente utilizzati di rado in quanto l'overdose causa tossicità e perché hanno più effetti avversi rispetto agli altri antidepressivi. I più frequenti effetti avversi degli antidepressivi eterociclici derivano dal loro effetto di blocco muscarinico, di blocco istaminico e dalle loro azioni alfa-1-adrenolitiche. Molti eterociclici hanno forti proprietà anticolinergiche e sono pertanto inutilizzabili per i pazienti anziani e per quelli con ipertrofia prostatica benigna, glaucoma o stipsi cronica. Tutti gli eterociclici, in particolare la maprotilina e la clomipramina, abbassano la soglia convulsiva.
Inibitori delle monoamino ossidasi
Questi farmaci inibiscono la deaminazione ossidativa delle 3 classi di amine biogene (noradrenalina, dopamina, 5-idrossitriptamina) e di altre feniletilamine.
Il loro valore principale risiede nel trattamento della depressione refrattaria o atipica quando gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli antidepressivi triciclici e talvolta anche la terapia elettroconvulsivante sono inefficaci.
Gli inibitori delle monoamino ossidasi attualmente sul mercato come antidepressivi negli Stati Uniti (p. es., la fenelzina, la tranilcipromina e l'isocarbossiazide) sono irreversibili e non selettivi (inibiscono le monoamino ossidasi di tipo A e le monoamino ossidasi di tipo B). Un altro inibitore della monoamino ossidasi (selegilina), che inibisce solo monoamino ossidasi di tipo B a dosi più basse, è disponibile come cerotto.
Le crisi ipertensive possono verificarsi se gli inibitori delle monoamino ossidasi che inibiscono la monoamino ossidasi di tipo A e la monoamino ossidasi di tipo B sono ingeriti in concomitanza con un farmaco simpaticomimetico o un alimento contenenti tiramina o dopamina. Questo effetto viene chiamato "effetto formaggio", perché il formaggio stagionato ha un contenuto elevato di tiramina. Gli inibitori delle monoamino ossidasi vengono usati poco a causa del timore di questa reazione. Il dosaggio inferiore del cerotto di selegilina è considerato sicuro da utilizzare senza particolari restrizioni dietetiche, a meno che il dosaggio non debba essere superiore ai livelli di partenza (patch da 6 mg). Gli inibitori delle monoamino ossidasi più selettivi e reversibili (p. es., moclobemide, befloxatone), che inibiscono le monoamino ossidasi di tipo A sono relativamente poco gravati da queste interazioni, ma non sono disponibili negli Stati Uniti.
Per prevenire l'ipertensione e le crisi febbrili, i pazienti che assumono farmaci inibitori delle monoamino ossidasi devono evitare i farmaci simpaticomimetici (p. es., pseudoefedrina), destrometorfano, meperidina e reserpina, così come le birre al malto, i vini Chianti, lo sherry, i liquori e i cibi troppo maturi o invecchiati che contengono tiramina o dopamina (p. es., fave, estratti di lievito, fichi in scatola, uva passa, yogurt, formaggio, panna acida, salsa di soia, aringhe in salamoia, caviale, fegato, buccia di banana, carne molto frollata).
Effetti avversi frequenti degli inibitori delle monoamino ossidasi comprendono disfunzione erettile (meno frequente con la tranilcipromina), ansia, nausea, capogiri, insonnia, edemi declivi e aumento di peso.
Gli inibitori delle monoamino ossidasi non vanno usati con altri tipi di antidepressivi e devono passare almeno 2 settimane (5 settimane con la fluoxetina, che ha un'emivita lunga) tra l'uso dei due tipi di farmaci. Gli inibitori delle mono-amino-ossidasi utilizzati con antidepressivi che influenzano il sistema della 5-idrossitriptamina (p. es., inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) possono causare la sindrome serotoninergica (una malattia potenzialmente fatale in cui i pazienti possono mostrare alterazioni dello stato mentale, ipertermia e iperattività autonomica e neuromuscolare).
I pazienti che assumono inibitori delle monoamino ossidasi e che hanno bisogno anche di antiasmatici o antiallergici, anestetici locali o generali, vanno trattati da uno psichiatra assieme a un internista, un dentista o un anestesista che abbiano competenza in campo neuropsicofarmacologico.
Antidepressivo melatoninergico
L'agomelatina è un agonista melatonergico (MT1/MT2) e un antagonista del recettore 5-HT2C che viene assunto al momento di coricarsi. Viene utilizzata per episodi di depressione maggiore.
L'agomelatina ha meno effetti avversi rispetto alla maggior parte degli antidepressivi (5) e non causa sedazione diurna, insonnia, aumento di peso o disfunzione sessuale. Non crea dipendenza e non provoca sintomi di astinenza. Può causare mal di testa, nausea, e diarrea. Può anche aumentare i livelli degli enzimi epatici, che devono essere misurati prima dell'inizio della terapia e, in seguito, ogni 6 settimane. È controindicata in pazienti con disfunzione epatica.
Ketamina ed esketamina
La ketamina e l'esketamina (l'S-enantiomero della ketamina) sono antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). I recettori NMDA sono un sottotipo di recettori del glutammato (6). Questi 2 agenti si sono dimostrati una terapia efficace nei pazienti con depressione unipolare resistente al trattamento.
Si ritiene che il presunto meccanismo d'azione della ketamina a dosaggio subanestetico inizi con il blocco del recettore dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA) che disinibisce il rilascio di glutammato. Questo, a sua volta, aumenta la sintesi del fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), e attraverso l'attivazione sia del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian target of rapamycin, mTOR) che dei recettori dell'acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPA), porta a rapidi aumenti della densità delle spine dendritiche nelle cellule piramidali corticali specificamente colpite dallo stress cronico e dall'ipercortisolemia.
Come trattamento per la depressione, la ketamina viene solitamente somministrata per via endovenosa, ma può anche essere somministrata per via orale o intranasale. L'uso della ketamina per il trattamento della depressione non è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La ketamina è utilizzata clinicamente anche come anestetico. È anche talvolta utilizzata come sostanza d'abuso (6).
Una singola infusione di ketamina (le dosi studiate vanno da 0,1 a 1,0 mg/kg) determina la remissione dei sintomi depressivi ed è stato riscontrato che riduce i sintomi depressivi entro 4 h, con un picco di effetto a circa 24 h (7, 8). L'effetto terapeutico di una singola dose tipicamente si dissipa entro 1-2 settimane. Somministrazioni multiple nell'arco di diverse settimane prolungano la durata del miglioramento, ma i tassi di ricaduta sono elevati nei mesi successivi (9). I clinici che somministrano ketamina spesso titolano l'intervallo tra i trattamenti, e alcuni pazienti possono mantenere il miglioramento con trattamenti mensili.
La maggior parte degli effetti avversi della ketamina per via endovenosa è limitata a un periodo compreso tra 1 e 2 h dopo la somministrazione e può includere nausea, capogiro, cefalea, dissociazione, ansia, aumenti della pressione arteriosa e aumenti della frequenza cardiaca (10). Poiché la ketamina ha un noto potenziale di abuso, la somministrazione deve essere effettuata in un ambiente clinico. Il paziente dev'essere monitorato in clinica per 2 h dopo la somministrazione, e gli dev'essere consigliato di non guidare fino al giorno seguente. Un aumento acuto della pressione arteriosa può richiedere un intervento.
L'esketamina è approvata dalla FDA come terapia per la depressione resistente al trattamento e per il disturbo depressivo maggiore con suicidarietà. Viene somministrata per via intranasale 2 volte/settimana per 4 settimane; la somministrazione continuata dipende dalla valutazione clinica.
L'esketamina si è dimostrata efficace per la depressione resistente al trattamento ed è stata studiata come co-terapia con un antidepressivo orale o in monoterapia (11, 12). Gli effetti avversi, che di solito si manifestano entro 2 h dalla somministrazione, includono nausea, capogiro, cefalea e dissociazione (13).
Riferimenti per le classi di farmaci antidepressivi
1. Montejo AL, Calama J, Rico-Villademoros F, et al. A Real-World Study on Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction in 2144 Outpatients: The SALSEX I Study. Arch Sex Behav. 2019;48(3):923-933. doi:10.1007/s10508-018-1365-6
2. Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, Rico-Villademoros F. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 3:10-21.
3. Gosmann NP, Costa MA, Jaeger MB, et al. Incidence of adverse events and comparative tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors, and serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of anxiety, obsessive-compulsive, and stress disorders: a systematic review and network meta-analysis. Psychol Med. 2023;53(9):3783-3792. doi:10.1017/S0033291723001630
4. Dhillon S, Yang LP, Curran MP. Bupropion: A review of its use in the management of major depressive disorder. Drugs. 68(5):653-689, 2008. doi: 10.2165/00003495-200868050-00011. Erratum in: Drugs. 68(7):980, 2008.
5. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357-1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7
6. Calder CN, Kwan ATH, Teopiz KM, et al. Number needed to treat (NNT) for ketamine and esketamine in adults with treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2024;356:753-762. doi:10.1016/j.jad.2024.04.039
7. Alnefeesi Y, Chen-Li D, Krane E, et al. Real-world effectiveness of ketamine in treatment-resistant depression: A systematic review & meta-analysis. J Psychiatr Res. 2022;151:693-709. doi:10.1016/j.jpsychires.2022.04.037
8. Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry. 2015;172(10):950-966. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040465
9. McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251
10. Short B, Fong J, Galvez V, Shelker W, Loo CK. Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. Lancet Psychiatry. 2018;5(1):65-78. doi:10.1016/S2215-0366(17)30272-9
11. Ouyang Y, Li J. Efficacy of esketamine nasal spray for treatment-resistant depression: A meta-analysis of randomized controlled studies. Medicine (Baltimore). 2025;104(9):e41495. doi:10.1097/MD.0000000000041495
12. Janik A, Qiu X, Lane R, et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025;82(9):877-887. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317
13. SPARVATO. Package insert. Janssen Pharmaceuticals; 2019.
Antidepressivi e rischio di suicidio
I pazienti affetti da depressione e da altre malattie psichiatriche hanno un rischio significativo di suicidio e devono essere attentamente monitorati per ideazione e comportamento suicida. Il rischio di suicidio può aumentare nella prima fase del trattamento della depressione, quando avviene un miglioramento del rallentamento psicomotorio e dell'incertezza ma l'umore depresso è solo parzialmente migliorato. Quando gli antidepressivi vengono iniziati o quando le dosi vengono aumentate, alcuni pazienti sperimentano agitazione, ansia e aumento della gravità dell'umore depresso, il che potrebbe aumentare la probabilità di pensieri suicidi ed anche, in rari casi, di comportamenti suicidi.
Diversi studi suggeriscono una debole associazione tra l'inizio del trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e altri antidepressivi e l'aumento del rischio di pensieri suicidari (e, raramente, di tentativi) nei bambini, negli adolescenti e negli adulti sotto i 25 anni, sebbene non tutti gli studi abbiano riportato tale effetto (1-4) (vedi anche Comportamento suicidario e Trattamento dei disturbi depressivi nei bambini e negli adolescenti).
Avvertimenti di sanità pubblica emessi dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti sulla possibile associazione tra l'uso di antidepressivi e pensieri e tentativi di suicidio in bambini, adolescenti e giovani adulti hanno inizialmente portato a una riduzione significativa (> 30%) nelle prescrizioni di antidepressivi a queste popolazioni negli Stati Uniti. Successivamente, i tassi di suicidio giovanile sono aumentati (5–7). Così, scoraggiando il trattamento farmacologico della depressione, questi avvertimenti potrebbero aver provocato temporaneamente più decessi per suicidio invece che ridurli.
Il trattamento efficace della depressione con farmaci e/o qualche forma di psicoterapia è considerato un modo efficace per ridurre in generale il rischio di suicidio.
Considerando sia l'importanza del trattamento efficace della depressione che i potenziali rischi, l'approccio migliore è incoraggiare un trattamento appropriato somministrato con precauzioni appropriate come (8):
Fornire monitoraggio e visite più frequenti all'inizio del trattamento
Comunicare in maniera chiara ai pazienti, ai familiari e ad altre persone significative la necessità di porre attenzione per sintomi come l'agitazione, l'insonnia o l'ideazione suicidaria
Invitare i pazienti, i familiari e altre persone significative a chiamare immediatamente il medico prescrittore della terapia o cercare cure altrove se i sintomi peggiorano o vi sia ideazione suicidaria
Prescrivere antidepressivi che non sono letali se assunti in overdose
Somministrare gli antidepressivi in quantità subletali
Quando i pazienti sono stati identificati dal loro clinico come a rischio di suicidio, la migliore pratica è dispensare quantità minori di farmaci per evitare il potenziale uso di farmaci in un tentativo di suicidio. Sebbene la maggior parte dei farmaci abbia un indice terapeutico abbastanza alto tale che i sovradosaggi tendono a non essere letali, alcuni farmaci hanno un indice terapeutico ristretto; pertanto, dispensare quantità minori di farmaci è considerata la migliore pratica per qualsiasi farmaco prescritto a un paziente a rischio più elevato. Inoltre, i clinici considerano non solo i rischi dei farmaci, ma anche il rischio di non massimizzare la gestione della malattia psichiatrica primaria con farmaci o terapia, e il potenziale impatto negativo sul rischio di suicidio quando il trattamento non è completamente ottimizzato.
Riferimenti sul rischio di suicidio e antidepressivi
1. Eugene AR. Country-specific psychopharmacological risk of reporting suicidality comparing 38 antidepressants and lithium from the FDA Adverse Event Reporting System, 2017-2023. Front Psychiatry. 2024;15:1442490. Published 2024 Nov 1. doi:10.3389/fpsyt.2024.1442490
2. Björkenstam C, Möller J, Ringbäck G, Salmi P, Hallqvist J, Ljung R. An association between initiation of selective serotonin reuptake inhibitors and suicide - a nationwide register-based case-crossover study. PLoS One. 2013;8(9):e73973. Published 2013 Sep 9. doi:10.1371/journal.pone.0073973
3. Cheung K, Aarts N, Noordam R, et al. Antidepressant use and the risk of suicide: a population-based cohort study. J Affect Disord. 2015;174:479-484. doi:10.1016/j.jad.2014.12.032
4. Dragioti E, Solmi M, Favaro A, et al. Association of Antidepressant Use With Adverse Health Outcomes: A Systematic Umbrella Review [published correction appears in JAMA Psychiatry. 2021 May 1;78(5):569. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2021.0314.]. JAMA Psychiatry. 2019;76(12):1241-1255. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.2859
5. Lu CY, Zhang F, Lakoma MD, et al. Changes in antidepressant use by young people and suicidal behavior after FDA warnings and media coverage: quasi-experimental study. BMJ. 2014;348:g3596. Published 2014 Jun 18. doi:10.1136/bmj.g3596
6. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. Early evidence on the effects of regulators' suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry. 2007;164(9):1356-1363. doi:10.1176/appi.ajp.2007.07030454
7. National Library of Medicine. DailyMed. Label: PROZAC- fluoxetine hydrochloride capsule. Accessed October 2, 2025.
8. Zisook S, Domingues I, Compton J. Pharmacologic Approaches to Suicide Prevention. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(2):137-144. doi:10.1176/appi.focus.20220076
