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Sindrome di Down (trisomia 21)

(Sindrome di Down; Trisomia G)

Di

Nina N. Powell-Hamilton

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti ott 2018
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La sindrome di Down è un'anomalia del cromosoma 21, che può causare invalidità intellettuale, microcefalia, bassa statura e facies caratteristica. La diagnosi è suggerita da anomalie fisiche e anomalo sviluppo ed è confermata dall'analisi citogenetica. La gestione si basa sulle specifiche manifestazioni e anomalie.

L'incidenza globale tra i nati vivi è di circa 1/700, ma il rischio di incidenza aumenta all'aumentare dell'età materna. All'età materna di 20 anni il rischio è di 1/2000 nati, a 35 è di 1/365 e a 40 è di 1/100. Tuttavia, poiché la maggior parte delle nascite si verifica in donne più giovani, la maggior parte dei bambini con sindrome di Down è nata da donne < 35 anni; solo circa il 20% dei bambini con sindrome di Down è nato da madri > 35 anni.

Eziologia

In circa il 95% dei casi, si riscontra la presenza di un intero cromosoma 21 in più (trisomia 21), che in genere è di origine materna. Tali persone hanno 47 cromosomi.

Il restante 5% delle persone affette da sindrome di Down ha il numero normale di 46 cromosomi, ma presentano un cromosoma 21 traslocato su un altro cromosoma (il cromosoma anomalo risultante è ancora conteggiato come 1).

La più comune traslocazione è t(14;21) nella quale un frammento di un cromosoma 21 è attaccato al cromosoma 14. In circa la metà dei soggetti con t(14;21) entrambi i genitori hanno un cariotipo normale, mostrando una traslocazione insorta de novo. Nell'altra metà dei casi, un genitore (quasi sempre la madre) sebbene fenotipicamente normale, ha solo 45 cromosomi, uno dei quali presenta la traslocazione t(14;21). In teoria, la probabilità che una madre portatrice possa avere un bambino con sindrome di Down è di 1:3, ma il rischio reale è inferiore (circa 1:10). Se il padre è il portatore, il rischio è solo di 1:20.

Un'altra tra le traslocazioni più frequenti è t(21;22). In questi casi, madri portatrici hanno un rischio di circa 1:10 di avere un bambino con sindrome di Down; il rischio è minore per i padri carrier.

La traslocazione cromosomica 21q21q, che si verifica quando il cromosoma 21 è collegato a un altro cromosoma 21, è molto meno comune. È particolarmente importante determinare se un genitore è un portatore di, o mosaico per, traslocazione 21q21q (tali mosaicismi presentano alcune cellule normali e altre con 45 cromosomi con la traslocazione 21q21q). In tal caso, ciascun discendente di un portatore di traslocazione, potrà avere sindrome di Down o monosomia 21 (quest'ultima non compatibili con la vita). Se il genitore è a mosaico, il rischio è simile, sebbene queste persone possano avere anche prole con cromosomi normali.

La sindrome di Down determinata da mosaicismo deriva presumibilmente da non-disgiunzione (quando i cromosomi sbagliano a passare nelle cellule che si stanno dividendo) durante la divisione cellulare nell'embrione. Soggetti con sindrome di Down determinata da mosaicismo hanno due linee cellulari, una con i normali 46 cromosomi e un'altra con 47 cromosomi, tra cui il cromosoma 21. La prognosi riguardo all'intelligenza e al rischio di complicazioni mediche dipende probabilmente dalla proporzione di cellule con trisomia 21 presente in ogni differente tessuto, compreso il cervello. Tuttavia, in pratica, il rischio non può essere previsto in quanto non è possibile determinare il cariotipo in ogni singola cellula del corpo. Alcune persone con la sindrome di Down a mosaico avere segni clinici molto tenui e possono avere un'intelligenza normale; tuttavia, anche persone con un mosaicismo non rilevabile possono avere fenotipi molto variabili. Se un genitore ha un mosaicismo della linea germinale per la trisomia 21, esiste un rischio maggiore di avere un secondo figlio affetto.

Fisiopatologia

Come la maggior parte delle condizioni che derivano da uno squilibrio cromosoma, la sindrome di Down colpisce più sistemi e causa sia difetti strutturali che funzionali ( Alcune complicanze della sindrome di Down*). Non tutti i difetti sono presenti in ciascuna persona malata.

Tabella
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Alcune complicanze della sindrome di Down*

Sistema

Deficit

Cardiaca

Malattia cardiaca congenita, il più delle volte difetto del setto ventricolare e difetto del canale atrioventricolare

Aumento del rischio di prolasso della valvola mitrale e rigurgito aortico (osservati più frequentemente negli adulti)

Sistema nervoso centrale

Deficit cognitivo (da lieve a grave)

Ritardo motorio e del linguaggio

Comportamento autistico

Gastrointestinale

Atresia duodenale o stenosi

Endocrina

Orecchie, naso e gola (ORL)

Aumentata incidenza di otite media

Crescita

Bassa statura

Ematologico

Trombocitopenia

Policitemia neonatale

Patologia mielodisplastica transitoria

Leucemia megacarioblastica acuta;

Muscoloscheletrico

Instabilità dell'articolazione atlanto-assiale e atlanto-occipitale

Lassità articolare

*Non tutte le complicanze sono presenti in un dato paziente, ma l'incidenza è aumentata rispetto alla popolazione sana.

La maggior parte delle persone affette ha un grado di compromissione cognitiva, da grave (QI 20-35) a lieve (QI 50-75). Ritardi motori e del linguaggio sono evidenti anche in giovane età. L'altezza è spesso ridotta, e vi è un aumentato rischio di obesità.

Nel 50% circa dei neonati affetti è presente una cardiopatia congenita; i difetti interventricolari e il difetto del canale atrioventricolare (difetto del cuscinetto endocardico) sono i più frequenti.

Circa il 5% delle persone affette ha anomalie gastrointestinali, in particolare atresia duodenale, talvolta con pancreas anulare. Anche la malattia di Hirschsprung e la celiachia sono molto frequenti. Molte persone sviluppano endocrinopatie, tra cui malattie della tiroide (il più delle volte ipotiroidismo) e diabete. L'ipermobilità atlanto-occipitale e atlanto-assiale, così come anomalie ossee della colonna cervicale, causano instabilità atlanto-occipitale e cervicale; possono verificarsi debolezza e paralisi. Circa il 60% delle persone ha problemi agli occhi, comprendenti cataratta congenita, glaucoma, strabismo, e difetti di rifrazione. La maggior parte delle persone ha una perdita di udito, e le infezioni dell'orecchio sono molto frequenti.

I processi d'invecchiamento sembrano essere accelerati. L'aspettativa di vita media è di circa 55 anni; tuttavia, più recentemente, alcune persone affette hanno vissuto fino a 70-80 anni. L'aspettativa di vita è ridotta soprattutto per le malattie cardiache, e, in minor grado, per una maggiore predisposizione alle infezioni e alla leucemia mieloide acuta. C'è un rischio aumentato di sviluppare malattia di Alzheimer in età precoce, e l'autopsia di cervelli di adulti con sindrome di Down mostra le tipiche caratteristiche microscopiche. I risultati di recenti ricerche indicano che i neri con sindrome di Down hanno una spettanza della vita notevolmente inferiore rispetto ai bianchi. Questa scoperta potrebbe essere il risultato di scarso accesso ai servizi sanitari, educativi e altri servizi di sostegno.

Le donne affette hanno il 50% di probabilità di avere un feto affetto da sindrome di Down; tuttavia, molte gravidanze si interrompono spontaneamente. Gli uomini con sindrome di Down sono sterili eccetto coloro con mosaicismo.

Sintomatologia

Aspetto generale

I neonati affetti tendono a essere tranquilli, piangono raramente e presentano ipotonia. La maggior parte ha un profilo facciale piatto (soprattutto appiattimento della radice del naso), ma alcuni non hanno evidenti caratteristiche fisiche inusuali alla nascita e successivamente sviluppano durante l'infanzia le caratteristiche facciali più evidenti. Sono frequenti occipite appiattito, microcefalia ed eccesso di cute nella parte posteriore del collo. Gli occhi sono inclinati lateralmente verso l'alto e di solito è presente una piega epicantale all'angolo interno degli occhi. Potrebbero essere visibili le macchie di Brushfield (macchie grigie o bianche simili a grani di sale, situate perifericamente all'iride). La bocca spesso rimane aperta con una lingua protrusa, rugosa, che non possiede la scissura centrale. Le orecchie sono spesso piccole e arrotondate.

Le mani sono tipicamente corte e tozze e spesso presentano un singolo solco palmare trasversale. Le dita spesso sono corte, con clinodattilia (curvatura) del V dito, che spesso ha soltanto 2 falangi. Il piede può presentare un'ampia distanza fra il I e il II dito, e il solco plantare spesso si prolunga al di sotto del piede. Le mani e i piedi hanno dermatoglifi caratteristici.

Caratteristiche fisiche tipiche della sindrome di Down

Crescita e sviluppo

Quando i bambini affetti crescono, il ritardo fisico e lo sviluppo mentale diventano evidenti. La statura è spesso bassa e il quoziente intellettivo (QI) medio è circa 50. Spesso durante l'infanzia il comportamento suggerisce disturbi di attenzione e iperattività e l'incidenza di un comportamento di tipo autistico risulta aumentata (in particolare nei bambini con grave ritardo mentale). Vi è un aumentato rischio di depressione nei bambini e negli adulti.

Manifestazioni cardiache

I sintomi della patologia cardiaca sono determinati dal tipo ed entità dell'anomalia cardiaca.

I neonati con difetti del setto ventricolare possono essere sia asintomatici sia mostrare segni di insufficienza cardiaca (p. es., respiro affannoso, aumentata frequenza respiratoria, difficoltà di alimentazione, sudorazione, mancato aumento di peso). A seconda della dimensione del difetto può essere presente aumentata frequenza cardiaca o soffio sistolico di 2/6 o più intenso.

I neonati con difetti del canale atrioventricolare possono mostrare segni di insufficienza cardiaca ma possono risultare inizialmente asintomatici. Caratteristici suoni cardiaci comprendono l'ampia suddivisione fissa del secondo tono. Soffi possono non essere apprezzati; tuttavia, sono possibili molti soffi differenti.

Manifestazioni gastrointestinali

Dopo la nascita, i neonati con malattia di Hirschsprung hanno un ritardo nel passaggio di meconio di 48 h. I neonati gravemente colpiti possono avere segni di occlusione intestinale (p. es., vomito biliare, mancata progressione di feci, distensione addominale).

Atresia o stenosi o duodenale possono manifestarsi con vomito biliare o senza sintomi, a seconda dell'entità della stenosi.

Diagnosi

  • Villocentesi e/o amniocentesi prenatale con analisi del cariotipo e/o analisi cromosomica con microarray

  • Cariotipo postneonatale (se non è stato eseguito il cariotipo prenatale)

La diagnosi della sindrome di Down prenatale può essere sospetta sulla base di anomalie fisiche rilevate con l'ecografia fetale (p. es., aumento di translucenza nucale), o sulla base di dosaggi di livelli anormali di proteina plasmatica A alla fine del 1o trimestre e alfa-fetoproteina, beta-hCG (gonadotropina corionica umana), estriolo non coniugato e inibina nei primi mesi del 2o trimestre (tra la 15a e la 16a settimana di gestazione) nel siero materno. Più recentemente, lo screening prenatale non invasivo, in cui viene testato il DNA fetale ottenuto dalla circolazione materna, è diventato un'opzione di screening per la trisomia 21.

Se la sindrome di Down è stata sospettata sulla base di test di screening del siero materno o sull'ecografia, si raccomanda il test di conferma fetale o postnatale. I metodi di conferma fetali comprendono prelievo dei villi coriali e/o amniocentesi con test di analisi del cariotipo e/o analisi cromosomiche con microarray. Il test di conferma viene eseguito in particolare nei casi in cui il risultato di screening è indeterminato o poco chiaro; nelle donne più giovani, nelle quali il valore predittivo positivo dello screening non invasivo prenatale è più basso; e per diagnosticare altre patologie cromosomiche fetali. Le decisioni relative alla gestione, tra cui l'interruzione della gravidanza, non devono essere prese unicamente sulla base dello screening prenatale non invasivo. L'analisi del cariotipo è il test di scelta per escludere una traslocazione associata in modo che i genitori possano ricevere una consulenza genetica appropriata per il rischio di recidiva.

Screening sul sangue materno e test diagnostici per la sindrome di Down sono raccomandati per tutte le donne che si presentano per l'indagine prenatale prima della 20a settimana di gestazione indipendentemente dall'età materna.

L'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics and the Society for Maternal-Fetal Medicine practice bulletin ricorda che il test del DNA fetale acellulare è offerto ai pazienti ad aumentato rischio di aneuploidie. I pazienti a rischio sono le donne ≥ 35 anni e nei casi in cui i risultati ecografici fetali indichino un aumento del rischio. Il Comitato ricorda che l'uso del DNA fetale acellulare non sostituisce l'accuratezza e la precisione diagnostica della diagnosi prenatale con prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi.

Se la diagnosi non è stata effettuata in epoca prenatale, la diagnosi neonatale è basata sull'osservazione delle anomalie fisiche ed è confermata da un test citogenetico.

Concomitanti condizioni mediche

Certo lo screening di routine specifico per età aiuta a identificare le condizioni associate alla sindrome di Down (vedi 2011 American Academy of Pediatrics Guidelines Health Supervision for Children with Down Syndrome):

  • Ecocardiografia: nella visita prenatale o alla nascita

  • Screening della funzionalità tiroidea (livelli di ormone stimolante la tiroide): alla nascita, a 6 mesi, a 12 mesi e, successivamente, ogni anno

  • Valutazione dell'udito: alla nascita, e quindi ogni 6 mesi fino alla normale stabilizzazione dell'udito (circa a 4 anni), poi annualmente

  • Valutazione della vista: 6 mesi, poi annualmente fino ai 5 anni; ogni 2 anni fino all'età di 13 anni e ogni 3 anni fino ai 21 anni di età (più frequentemente se indicato)

  • Crescita: altezza, peso, e circonferenza cranica tracciati a ogni visita di controllo utilizzando i grafici specifici di accrescimento per la sindrome di Down

  • Lo studio del sonno per l'apnea ostruttiva del sonno: viene completata entro l'età di 4 anni

Non è più raccomandato lo screening di routine per l'instabilità atlanto-assiale e la celiachia; i test vengono eseguiti sui bambini basandosi sul sospetto clinico. Si raccomanda che i pazienti con una storia di dolore al collo, dolore radicolare, debolezza, o altri sintomi neurologici che suggeriscono mielopatia eseguano radiografie della colonna cervicale in posizione neutra; se non si osservano anomalie sospette essi devono effettuare radiografie fatte in posizioni di flessione ed estensione.

Trattamento

  • Si trattano le manifestazioni specifiche

  • Consulenza genetica

I disturbi sottostanti non possono essere curati. La gestione dipende dalle manifestazioni specifiche. Alcune anomalie cardiache congenite sono curate chirurgicamente. L'ipotiroidismo si cura con terapia ormonale sostitutiva.

La cura deve comprendere la consulenza genetica per la famiglia, il supporto sociale, e un programma educativo specifico per il grado di funzionamento intellettivo ( Disabilità intellettiva).

Punti chiave

  • La sindrome di Down è caratterizzata dalla presenza di un terzo cromosoma 21, o l'intero cromosoma separato o la sua traslocazione su un altro cromosoma.

  • La diagnosi può essere sospettata prima della nascita sulla base di anomalie rilevate con l'ecografia fetale (p. es., aumento di translucenza nucale) o sulla base dell'analisi del DNA fetale libero o di multipli marker ematici materni come i dosaggi di livelli anormali di proteina plasmatica A alla fine del 1o trimestre e di alfa-fetoproteina, di beta-hCG (gonadotropina corionica umana), estriolo non coniugato e inibina nei primi mesi del 2o trimestre.

  • La diagnosi deve essere confermata da analisi del cariotipo, analisi cromosomica con microarray cromosomico dal prelievo dei villi coriali nel 1o trimestre o dall'amniocentesi nel 2o trimestre, o dopo la nascita da test citogenetico di un campione di sangue.

  • L'aspettativa di vita è ridotta soprattutto per le malattie cardiache, e, in minor grado, per una maggiore predisposizione alle infezioni e alla leucemia mieloide acuta, e al morbo di Alzheimer a esordio precoce.

  • Eseguire screening di routine età-specifici per rilevare le condizioni mediche correlate (p. es., anomalie cardiache, ipotiroidismo).

  • Trattare manifestazioni specifiche, e fornire sostegno sociale ed educativo e consulenza genetica.

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