La sindrome di Down è un'anomalia del cromosoma 21, che può causare invalidità intellettuale, microcefalia, bassa statura e facies caratteristica. La diagnosi è suggerita da anomalie fisiche e anomalo sviluppo ed è confermata dall'analisi citogenetica. La gestione si basa sulle specifiche manifestazioni e anomalie.
(Vedi anche Panoramica sulle anomalie cromosomiche.)
L'incidenza complessiva negli Stati Uniti è di circa 1/700 nati vivi (1), e il rischio aumenta gradualmente con l'aumentare dell'età materna. Sulla base di un ampio studio, a 20 anni di età materna, il rischio è di 1/1466 nascite; a 35, è di 1/343; e a 40, è di 1/85 (2). Tuttavia, poiché la maggior parte delle nascite si verifica in donne più giovani, la maggior parte dei bambini con sindrome di Down è nata da donne < 35 anni; solo circa il 20% dei bambini con sindrome di Down è nato da madri > 35 anni.
Riferimenti
1. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019. doi: 10.1002/bdr2.1589
2. Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002. doi: 10.1136/jms.9.1.2
Eziologia della sindrome di Down
In circa il 95% dei casi, la sindrome di Down è causata da una non disgiunzione con conseguente formazione di un cromosoma 21 supplementare (trisomia 21), che è tipicamente di origine materna (1). Tali persone hanno 47 cromosomi invece dei normali 46.
Circa il 4% dei casi di sindrome di Down è dovuto a una traslocazione (2). In una traslocazione bilanciata, il materiale genetico viene scambiato con materiale proveniente da un altro cromosoma non-omologi, e la conta cromosomica viene mantenuta a 46.
La traslocazione più comune è t(14;21), in cui il cromosoma 21 è attaccato al cromosoma 14; questa è una traslocazione sbilanciata, con conseguente conta cromosomica di 45. In circa la metà dei soggetti con t(14;21) entrambi i genitori hanno un cariotipo normale, mostrando una traslocazione insorta de novo. Nell'altra metà, un genitore (quasi sempre la madre), che non ha la sindrome di Down, ha solo 45 cromosomi, uno dei quali è t(14;21). In teoria, la probabilità che una madre portatrice possa avere un bambino con sindrome di Down è di 1:3, ma il rischio reale è inferiore (circa 1:10). Se il padre è il portatore, il rischio è solo di 1:20.
Un'altra tra le traslocazioni più frequenti è t(21;22). In questi casi, le madri portatrici hanno un rischio di circa 1:10 di avere un bambino con la sindrome di Down; il rischio è ineriore per i padri portatori.
La traslocazione 21q21q, che si verifica quando il cromosoma 21 è collegato a un altro cromosoma 21, è molto meno comune. È particolarmente importante determinare se un genitore è un portatore, o mosaico per, la traslocazione 21q21q. Ogni bambino di un portatore della traslocazione avrà la sindrome di Down o una monosomia 21. Poiché la monosomia 21 non è tipicamente compatibile con la vita, il rischio di avere un bambino vitale con sindrome di Down è del 100%. Se il genitore è mosaico, quel genitore ha alcune cellule normali e alcune cellule con 45 cromosomi con 21q;21q, e così il rischio di sindrome di Down è notevolmente aumentato, anche se queste persone possono anche avere figli con cromosomi normali.
La sindrome di Down determinata da mosaicismo deriva presumibilmente da non-disgiunzione (quando i cromosomi sbagliano a passare nelle cellule che si stanno dividendo) durante la divisione cellulare nell'embrione. Soggetti con sindrome di Down determinata da mosaicismo hanno due linee cellulari, una con i normali 46 cromosomi e un'altra con 47 cromosomi, tra cui il cromosoma 21. La prognosi riguardo all'intelligenza e al rischio di complicazioni mediche dipende probabilmente dalla proporzione di cellule con trisomia 21 presente in ogni differente tessuto, compreso il cervello. Tuttavia, in pratica, il rischio non può essere previsto in quanto non è possibile determinare il cariotipo in ogni singola cellula del corpo. Alcune persone con la sindrome di Down a mosaico avere segni clinici molto tenui e possono avere un'intelligenza normale; tuttavia, anche persone con un mosaicismo non rilevabile possono avere fenotipi molto variabili. Se un genitore ha un mosaicismo della linea germinale per la trisomia 21, esiste un rischio maggiore, superiore al rischio basato sull'età materna, di avere un secondo figlio affetto.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms. Down Syndrome Collaborative Group. N Engl J Med 324(13):872-876, 1991. doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2. Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993. National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists. J Med Genet 33(5):387-394, 1996. doi: 10.1136/jmg.33.5.387
Fisiopatologia della sindrome di Down
Come la maggior parte delle condizioni che derivano da uno squilibrio cromosoma, la sindrome di Down colpisce più sistemi e causa sia difetti strutturali che funzionali (vedi tabella Alcune complicanze della sindrome di Down). Non tutti i difetti sono presenti in ciascuna persona malata.
La maggior parte delle persone affette ha un grado di deterioramento cognitivo, da grave (QI 20-35) a lieve (QI 50-75). Ritardi motori e del linguaggio sono evidenti anche in giovane età. L'altezza è spesso ridotta, e vi è un aumentato rischio di obesità.
Nel 50% circa dei neonati affetti è presente una cardiopatia congenita; i difetti del setto interventricolare (comunicazione interventricolare) e il difetto del canale atrioventricolare (difetto del cuscinetto endocardico) sono i più frequenti (1, 2).
Circa il 6% delle persone affette ha anomalie gastrointestinali, in particolare atresia duodenale, talvolta con pancreas anulare. Anche la malattia di Hirschsprung e la celiachia sono molto frequenti (3).
Molte persone sviluppano endocrinopatie, tra cui malattie della tiroide (il più delle volte ipotiroidismo) e diabete.
L'ipermobilità atlanto-occipitale e atlanto-assiale, così come anomalie ossee della colonna cervicale, causano instabilità atlanto-occipitale e cervicale; possono verificarsi debolezza e paralisi.
Circa il 60% delle persone ha problemi agli occhi, comprendenti cataratta congenita, glaucoma, strabismo, e difetti di rifrazione.
La maggior parte delle persone ha una perdita dell'udito, e le infezioni dell'orecchio sono molto frequenti.
I processi d'invecchiamento sembrano essere accelerati (4). Negli ultimi decenni, l'aspettativa di vita mediana è aumentata a circa 60 anni e alcune persone affette sopravvivono fino ai 80 anni (5). Le comorbilità che contribuiscono a una ridotta aspettativa di vita comprendono le malattie cardiache, una maggiore predisposizione alle infezioni e la leucemia. C'è un rischio aumentato di sviluppare malattia di Alzheimer in età precoce, e l'autopsia di cervelli di adulti con sindrome di Down mostra le tipiche caratteristiche microscopiche (6). La ricerca indica che i neri con sindrome di Down hanno una durata della vita notevolmente più breve rispetto ai bianchi (7, 8). Questa scoperta potrebbe essere il risultato di scarso accesso ai servizi sanitari, educativi e altri servizi di sostegno.
Le donne affette hanno una probabilità del 50% di avere un feto che ha anche una sindrome di Down; tuttavia, sembra che vi sia un aumentato rischio di aborto spontaneo. Gli uomini con sindrome di Down sono sterili eccetto coloro con mosaicismo.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years. Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012. doi: 10.1136/adc.2010.210534
2. de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study. Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023. doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3. Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome. Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4. Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell 14(3):491-495, 2015. doi: 10.1111/acel.12325
5. Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population. Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013. doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6. Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018. doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7. Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013. doi: 10.1542/peds.2012-1616
8. Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
Sintomatologia della sindrome di Down
Aspetto generale
I neonati affetti tendono a essere tranquilli, piangono raramente e presentano ipotonia. La maggior parte ha un profilo facciale piatto (soprattutto appiattimento del ponte nasale), ma alcuni non hanno evidenti caratteristiche fisiche inusuali alla nascita e successivamente sviluppano durante l'infanzia le caratteristiche facciali più evidenti. Sono frequenti occipite appiattito, microcefalia ed eccesso di cute nella parte posteriore del collo.
Le caratteristiche fisiche tipiche delle persone con sindrome di Down comprendono le seguenti:
Gli occhi hanno un angolazzione diretta verso l'alto sul bordo laterale, di solito sono presenti pieghe epicantali agli angoli interni, e potrebbero essere visibili le macchie di Brushfield (macchie grigie o bianche simili a grani di sale, situate perifericamente rispetto all'iride).
La bocca è spesso mantenuta aperta; una lingua protrusa, rugosa può non avere una scissura centrale.
Le orecchie sono spesso piccole e arrotondate.
Le mani sono spesso corte e larghe e spesso hanno una sola piega palmare trasversale, e le dita sono spesso corte, con clinodattilia (incurvamento) del 5o dito, che spesso ha solo 2 falange.
Il piede può presentare un'ampia distanza fra il primo e il secondo dito, e il solco plantare spesso si prolunga al di sotto del piede.
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RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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Crescita e sviluppo
Quando i bambini affetti crescono, il ritardo fisico e lo sviluppo mentale diventano evidenti. La statura è spesso bassa. Il QI medio è circa 50, ma questo varia ampiamente. Spesso durante l'infanzia il comportamento suggerisce disturbi di attenzione e iperattività e l'incidenza di un comportamento di tipo autistico risulta aumentata (in particolare nei bambini con grave ritardo mentale).
Vi è un aumentato rischio di depressione nei bambini e negli adulti con sindrome di Down.
Manifestazioni cardiache
I sintomi della patologia cardiaca sono determinati dal tipo ed entità dell'anomalia cardiaca.
I neonati con difetti cardiaci congeniti, i più comuni dei quali sono difetti del ssetto interventricolare (comunicazione interventricolare) e i difetti del canale atrioventricolare, possono essere sia asintomatici sia mostrare segni di insufficienza cardiaca (p. es., respiro affannoso, aumentata frequenza respiratoria, difficoltà di alimentazione, sudorazione, scarso aumento di peso).
Soffi possono non essere presenti; tuttavia, sono possibili molti soffi differenti.
Manifestazioni gastrointestinali
I neonati con malattia di Hirschsprung hanno un ritardo nel passaggio di meconio. I neonati gravemente colpiti possono avere segni di occlusione intestinale (p. es., vomito biliare, mancata progressione di feci, distensione addominale).
Atresia o stenosi o duodenale possono manifestarsi con vomito biliare o senza sintomi, a seconda dell'entità della stenosi. Questi difetti possono essere rilevati mediante l'ecografia prenatale (segno della doppia bolla).
Diagnosi della sindrome di Down
Villocentesi e/o amniocentesi prenatale con cariotipo
Cariotipo postneonatale (se non è stato eseguito il cariotipo prenatale)
(Vedi anche Tecnologie di sequenziamento di ultima generazione.)
La diagnosi della sindrome di Down può essere sospettata in epoca prenatale sulla base di
Anomalie fisiche rilevate dall'ecografia fetale
Screening sierico materno
Screening prenatale non invasivo
Le anomalie fetali ecografiche comprendono aumento della translucenza nucale, difetto del canale atrioventricolare e atresia duodenale, ma questi non sono presenti in tutti i feti con trisomia 21.
I dosaggi sul siero materno possono mostrare livelli anormali di proteina plasmatica A alla fine del 1o trimestre e alfa-fetoproteina, beta-hCG (gonadotropina corionica umana), estriolo non coniugato e inibina nei primi mesi del 2o trimestre (tra la 15a e la 16a settimana di gestazione).
Più recentemente, lo screening prenatale non invasivo, in cui viene testato il DNA fetale ottenuto dalla circolazione materna, è diventato un'opzione di screening per la trisomia 21 perché ha una sensibilità e una specificità buone.
Se la sindrome di Down è sospettata sulla base di test di screening del siero materno o sull'ecografia, si raccomanda il test di conferma fetale o postnatale. I metodi di conferma fetali comprendono prelievo dei villi coriali e/o amniocentesi con test di analisi del cariotipo. L'analisi del cariotipo è il test di scelta per escludere una traslocazione associata in modo che i genitori possano ricevere una consulenza genetica appropriata per il rischio di recidiva. L'opzione del test di conferma prenatale viene offerta a tutti i pazienti con un risultato anomalo, indeterminato o poco chiaro allo screening prenatale non invasivo. Le decisioni relative alla gestione, tra cui l'interruzione della gravidanza, non devono essere prese unicamente sulla base dello screening prenatale non invasivo.
Nelle regioni ad alto reddito, lo screening sul sangue materno e i test diagnostici per la sindrome di Down sono abitualmente disponibili per tutte le donne che si presentano per l'indagine prenatale prima della 20a settimana di gestazione indipendentemente dall'età materna.
L'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal – Fetal Medicine 2020 practice bulletin riguardo lo screening per le anomalie cromosomiche raccomanda che l'analisi del DNA fetale acellulare sia offerto a tutte le donne incinte indipendentemente dall'età o da fattori di rischio aggiuntivi.
Se la diagnosi non è stata effettuata in epoca prenatale, la diagnosi neonatale è basata sull'osservazione delle anomalie fisiche ed è confermata da un test citogenetico, preferibilmente il cariotipo.
Condizioni mediche concomitanti
Certo lo screening di routine specifico per età dei neonati e dei bambini affetti aiuta a identificare le condizioni associate alla sindrome di Down (1):
Ecocardiografia: nella visita prenatale o alla nascita
Screening della funzionalità tiroidea (livelli di ormone stimolante la tiroide [TSH]): alla nascita, a 6 mesi, a 12 mesi e, successivamente, ogni anno
Emocromo completo con differenziale e una combinazione di ferritina e proteina C-reattiva o una combinazione del ferro sierico e della capacità totale di legare il ferro (TIBC, total iron-binding capacity): a 1 anno e successivamente ogni anno
Valutazione dell'udito: alla nascita, e quindi ogni 6 mesi fino alla normale stabilizzazione dell'udito (circa a 4 anni), poi annualmente (più frequentemente se indicato)
Valutazione della vista: 6 mesi, poi annualmente fino ai 5 anni; ogni 2 anni fino all'età di 13 anni e ogni 3 anni fino ai 21 anni di età (più frequentemente se indicato)
Crescita: altezza, peso, e circonferenza cranica tracciati a ogni visita di controllo utilizzando i grafici specifici di accrescimento per la sindrome di Down
Lo studio del sonno per l'apnea ostruttiva del sonno: viene completata entro l'età di 4 anni
Non è raccomandato lo screening di routine per l'instabilità atlanto-assiale e la celiachia; i test vengono eseguiti sui bambini basandosi sul sospetto clinico. Si raccomanda che i pazienti con una storia di dolore al collo, dolore radicolare, debolezza, o altri sintomi neurologici che suggeriscono mielopatia eseguano radiografie della colonna cervicale in posizione neutra; se non si osservano anomalie sospette essi devono effettuare radiografie fatte in posizioni di flessione ed estensione.
Le linee guida per l'assistenza medica degli adulti con sindrome di Down, pubblicate da un gruppo di esperti, comprendono raccomandazioni per lo screening per le seguenti malattie associate (con l'età consigliata per iniziare lo screening) (2):
Diabete: emoglobina A1C o glicemia a digiuno ogni 2-3 anni a partire dall'età di 30 anni o all'età di 21 anni per quelli con obesità associata
Ipotiroidismo: ormone stimolante la tiroide (TSH) ogni 1-2 anni a partire dall'età di 21 anni
Demenza di Alzheimer: valutazione annuale a partire dai 40 anni
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022. doi: 10.1542/peds.2022-057010
2. Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.17024
Trattamento della sindrome di Down
Screening per le complicanze e le malattie associate
Trattamento di manifestazioni specifiche
Consulenza genetica
L'anomalia genetica causale non può essere curata. La gestione dipende dalle manifestazioni specifiche e la sorveglianza delle complicanze o delle malattie associate è abbastanza uniforme per tutti i bambini (vedi Condizioni mediche concomitanti).
Alcune anomalie cardiache o gastrointestinali congenite sono curate chirurgicamente. Altre malattie (p. es., Ipotiroidismo, celiachia, leucemia) sono trattate in modo appropriato.
La cura dei bambini con sindrome di Down e delle loro famiglie deve comprendere la consulenza genetica per la famiglia, il supporto sociale, e un programma educativo specifico per il grado di funzionamento intellettivo (vedi Disabilità intellettiva).
Punti chiave
La sindrome di Down è caratterizzata dalla presenza di un terzo cromosoma 21, o l'intero cromosoma separato o la sua traslocazione su un altro cromosoma.
La diagnosi può essere sospettata prima della nascita sulla base di anomalie rilevate con l'ecografia fetale (p. es., aumento di translucenza nucale, difetto cardiaco, atresia duodenale) o sulla base dell'analisi del DNA fetale libero o di multipli marker ematici materni come i dosaggi di livelli anormali di proteina plasmatica A alla fine del 1o trimestre e di alfa-fetoproteina, di beta-hCG (gonadotropina corionica umana), estriolo non coniugato e inibina nei primi mesi del 2o trimestre.
L'analisi del cariotipo è il test di conferma di scelta, e può essere eseguita prima della nascita mediante prelievo dei villi coriali nel 1o trimestre o mediante amniocentesi nel 2o trimestre, o dopo la nascita su un campione di sangue.
L'aspettativa di vita è ridotta soprattutto a causa delle malattie cardiache, e, in misura minore, per una maggiore predisposizione alle infezioni, alla leucemia mieloide acuta, e al morbo di Alzheimer a esordio precoce; tuttavia, è aumentata notevolmente negli ultimi decenni, e alcune persone colpite vivono affette fino agli 80 anni.
Eseguire screening di routine età-specifici per rilevare le condizioni mediche correlate (p. es., anomalie cardiache, ipotiroidismo).
Trattare manifestazioni specifiche, e fornire sostegno sociale ed educativo e consulenza genetica.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
