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Malattia di Alzheimer

(Morbo di Alzheimer)

Di

Juebin Huang

, MD, PhD, Memory Impairment and Neurodegenerative Dementia (MIND) Center, University of Mississippi Medical Center

Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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La malattia di Alzheimer causa un progressivo deterioramento cognitivo ed è caratterizzata dai depositi di beta-amiloide e dai grovigli neurofibrillari nella corteccia cerebrale e nella sostanza grigia sottocorticale. La diagnosi è clinica; gli esami di laboratorio e di imaging vengono solitamente eseguiti per cercare reperti specifici che suggeriscano la malattia di Alzheimer e per identificare altre cause trattabili di demenza. Il trattamento è di supporto. Gli inibitori delle colinesterasi possono talvolta migliorare per un certo periodo di tempo le funzioni cognitive.

La malattia di Alzheimer, un disturbo neurocognitivo, costituisce la causa più comune di demenza; rappresenta dal 60 all'80% delle demenze nell'anziano. Negli Stati Uniti, si stima che il 10% delle persone ≥ 65 sia affetto da malattia di Alzheimer. La percentuale di persone con malattia di Alzheimer aumenta con l'età (1):

  • Età 65-74: 3%

  • Età 75-84: 17%

  • Età ≥ 85: 32%

La patologia è 2 volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini, in parte perché le donne hanno una maggiore aspettativa di vita. È ipotizzabile che la prevalenza nei paesi industrializzati aumenterà con l'aumentare della popolazione anziana.

Riferimento generale

Eziologia

La maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer sono sporadici, con esordio tardivo ( 65 anni) e l'eziologia è sconosciuta. Il rischio di sviluppare la malattia è predicibile in base all'età. Tuttavia, dal 5 al 15% dei casi circa è familiare; metà di questi casi ha un esordio precoce (presenile, < 65 anni) ed è tipicamente correlata a specifiche mutazioni genetiche.

Almeno 5 diversi loci genici, localizzati sui cromosomi 1, 12, 14, 19 e 21, influenzano l'insorgenza e la progressione della malattia di Alzheimer.

Le mutazioni nei geni per la proteina precorritrice dell'amiloide, della presenilina I, e della presenilina II possono portare a forme autosomiche dominanti della malattia di Alzheimer, in genere con esordio presenile. Le mutazioni in questi geni possono alterare la processazione della proteina precursore dell'amiloide, conducendo alla deposizione e all'aggregazione di fibrille di beta-amiloide. Il beta-amiloide è il principale componente delle placche senili, che consistono in processi assonici o dendritici degenerati, astrociti e cellule gliali intorno a un nucleo di amiloide. Il β-amiloide può anche alterare le attività di chinasi e fosfatasi in modi che alla fine portano all'iperfosforilazione di tau e alla formazione di grovigli neurofibrillari.

Altri fattori genetici comprendono gli alleli epsilon dell'apolipoproteina (apo) E. Le proteine apo E influenzano il deposito di beta-amiloide, l'integrità del citoscheletro e l'efficacia della riparazione neuronale. Il rischio per la malattia di Alzheimer è sostanzialmente più alto nei soggetti con 2 alleli epsilon-4 e può essere minore nei soggetti che presentano l'allele epsilon-2. Per le persone con 2 alleli ε4, il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer entro i 75 anni è da circa 10 a 30 volte superiore rispetto alle persone senza l'allele.

La relazione tra altri fattori (p. es., bassi livelli ormonali, esposizione a metalli) e malattia di Alzheimer è in corso di studio, ma nessun legame causale è stato chiaramente stabilito.

Fisiopatologia

Le 2 caratteristiche patologiche della malattia di Alzheimer sono

  • Depositi di beta-amiloide extracellulare (a placche senili)

  • Grovigli intracellulari neurofibrillari (filamenti elicoidali accoppiati)

La deposizione di beta-amiloide e i grovigli neurofibrillari portano alla perdita di sinapsi e neuroni, che si traduce in un'atrofia grossolana delle zone colpite del cervello, in genere a partire dal lobo temporale mesiale.

Il meccanismo con cui peptidi di beta-amiloide e grovigli neurofibrillari causano tali danni non è completamente conosciuto. Esistono numerose teorie.

L'ipotesi amiloide postula che il progressivo accumulo di beta-amiloide nel cervello inneschi una complessa cascata di eventi che terminano con morte neuronale delle cellule, perdita di sinapsi neuronali, e deficit progressivo di neurotrasmettitori; tutti questi effetti contribuiscono ai sintomi clinici della demenza.

I meccanismi di prioni sono stati identificati nella malattia di Alzheimer. Nelle malattie da prioni, una normale proteina di superficie cellulare del cervello chiamata proteina prione risulta mal ripiegata in una forma patogena definita prione. Il prione determina quindi il mal ripiegamento di altre proteine prioniche, con un conseguente notevole aumento delle proteine anomale, determinando danni cerebrali. Nella malattia di Alzheimer, si pensa che il beta-amiloide nei depositi di amiloide cerebrale e la tau nei grovigli neurofibrillari abbiano proprietà di autoreplicazione come i prioni.

Sintomatologia

I pazienti con malattia di Alzheimer hanno una sintomatologia di demenza.

La manifestazione iniziale più frequente di malattia di Alzheimer è

  • Perdita di memoria a breve termine (p. es., porre domande ripetitive, spesso perdere gli oggetti o dimenticare gli appuntamenti)

Altri deficit cognitivi tendono a coinvolgere molteplici funzioni, compresi i seguenti:

  • Ragionamento deteriorato, difficoltà nella gestione di attività complesse e scarsa capacità di giudizio (p. es., non essere in grado di gestire il conto in banca, prendere decisioni finanziarie scarse)

  • Disfunzione del linguaggio (p. es., difficoltà a pensare parole comuni, errori di pronuncia e/o di scrittura)

  • Disfunzione visuospaziale (p. es., incapacità di riconoscere volti o oggetti comuni)

La malattia di Alzheimer progredisce gradualmente ma può esservi una fase di stabilizzazione per lunghi periodi di tempo.

Sono frequenti disturbi comportamentali (p. es., vagabondaggio, agitazione, urla, idee di persecuzione).

Diagnosi

  • Simile a quella di altre forme di demenza

  • Esame strutturato delle funzioni cognitive

  • Anamnesi ed esame obiettivo

  • Esami di laboratorio

  • Neuroimaging

Generalmente, la diagnosi del morbo di Alzheimer è simile alla diagnosi di altre forme di demenza. Tuttavia, nonostante le caratteristiche cliniche, gli esami di laboratorio specifici e i reperti caratteristici dell'imaging, la diagnosi definitiva della malattia di Alzheimer può essere confermata solo dalla valutazione istologica del tessuto cerebrale.

La valutazione include una storia completa e un esame neurologico standard. I criteri clinici hanno un'accuratezza dell'85% per stabilire la diagnosi e differenziare la malattia di Alzheimer da altre forme di demenza, come la demenza vascolare e la demenza con corpi di Lewy.

I tradizionali criteri diagnostici per la malattia di Alzheimer comprendono tutti i seguenti elementi:

  • Demenza definita clinicamente e documentata da un esame strutturato dello stato mentale

  • Deficit in 2 aree cognitive

  • Esordio graduale (ossia, da mesi ad anni, o da giorni a settimane) e progressivo peggioramento della memoria e delle altre funzioni cognitive

  • Nessuna alterazione dello stato di coscienza

  • Esordio in età superiore ai 40 anni, il più delle volte dopo i 65 anni

  • Assenza di patologie sistemiche o cerebrali (p. es., tumore, ictus) che possano spiegare il deficit progressivo della memoria e delle funzioni cognitive

Tuttavia, deviazioni da questi criteri non escludono una diagnosi di malattia di Alzheimer, specie perché i pazienti possono essere affetti da forme miste di demenza.

Le più recenti (2011) linee guida diagnostiche del National Institute on Aging-Alzheimer Association (1, 2) comprendono anche biomarcatori per il processo fisiopatologico della malattia di Alzheimer:

  • Basso livello di beta-amiloide nel liquido cerebrospinale

  • Depositi di beta-amiloide nel cervello, rilevati mediante PET con tracciante radioattivo che si lega specificamente alle placche di beta-amiloide (p. es., composto B di Pittsburgh [PiB], florbetapir)

Altri biomarcatori indicano degenerazione o lesione neuronale a valle:

  • Elevati livelli di proteina tau nel liquido cerebrospinale

  • Diminuzione del metabolismo cerebrale nella corteccia temporo-parietale misurato con PET con desossiglucosio marcato con fluoro-18 (18F) (fluorodeossiglucosio)

  • Atrofia locale nei lobi temporali mediali, basali, e laterali e nella corteccia parietale mediale, rilevata dalla RM

Questi reperti aumentano la probabilità che la demenza sia dovuta a malattia di Alzheimer. Tuttavia, le linee guida (1, 2) non sostengono l'uso di routine di questi biomarcatori per la diagnosi perché le loro standardizzazione e disponibilità sono finora limitate. Inoltre, le linee guida non raccomandano test di routine per l'allele apo epsilon-4.

Gli esami di laboratorio (p. es., ormone stimolante la tiroide, i livelli di vitamina B12) e gli studi di neuroimaging (RM o TC) sono eseguiti per verificare la presenza di altre cause di demenza trattabili e di disturbi che possono peggiorare i sintomi. Se i reperti clinici suggeriscono un'altra patologia sottostante (p. es. HIV, sifilide), sono indicati gli esami per tali patologie.

Diagnosi differenziale

Distinguere la malattia di Alzheimer dalle altre demenze è difficile. Alcuni strumenti di valutazione (p. es., hachinski Ischemic Score, vedi tabella Scala di Hachinski modificata) possono essere di aiuto nel distinguere la demenza vascolare dalla malattia di Alzheimer. Fluttuazioni dello stato cognitivo, segni e sintomi parkinsoniani, allucinazioni visive ben strutturate e relativa conservazione della memoria a breve termine sono indicativi di demenza con corpi di Lewy piuttosto che di malattia di Alzheimer (vedi tabella Differenze tra malattia di Alzheimer e demenza con corpi di Lewy).

I pazienti affetti da malattia di Alzheimer sono spesso meglio curati e caratterizzati rispetto ai pazienti con altre demenze.

Tabella
icon

Scala di Hachinski modificata

Caratteristica

Punti*

Esordio improvviso dei sintomi

2

Deterioramento a gradino (p. es., declino-stabilità-declino)

1

Decorso fluttuante

2

Confusione notturna

1

Personalità relativamente conservata

1

Depressione

1

Disturbi somatici (p. es., dolori muscolari, dolore toracico)

1

Labilità emotiva

1

Anamnesi positiva o presenza di ipertensione

1

Anamnesi positiva per ictus

2

Evidenza di aterosclerosi coesistente (p. es., malattia arteriosa periferica, infarto del miocardio)

1

Sintomi neurologici focali (p. es., emiparesi, emianopsia omonima, afasia)

2

Segni neurologici focali (p. es., debolezza unilaterale, perdita di sensibilità, riflessi asimmetrici, segno di Babinski)

2

*Il punteggio totale è calcolato:

  • < 4 suggerisce una forma di demenza primaria (p. es., malattia di Alzheimer).

  • 4-7 è indeterminato.

  • > 7 suggerisce una demenza vascolare.

Tabella
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Differenze tra malattia di Alzheimer e demenza con corpi di Lewy

Caratteristica

Malattia di Alzheimer

Demenza con corpi di Lewy

Anatomia patologica

Depositi di beta-amiloide, placche senili, grovigli neurofibrillari nella corteccia cerebrale e nella sostanza grigia sottocorticale

Corpi di Lewy nei neuroni della corteccia

Epidemiologia

Colpisce 2 volte più frequentemente le donne

Colpisce 2 volte più frequentemente gli uomini

Ereditarietà

Familiare nel 5-15% dei casi

Raramente familiare

Fluttuazione giornaliera

Alcuni

Marcata

Memoria a breve termine

Persa nelle fasi precoci della malattia

Meno colpita

Alterazione dello stato di vigilanza e dell'attenzione più marcata rispetto al deficit di memorizzazione

Sintomi parkinsoniani

Molto rari, si verificano in una fase avanzata della malattia

Deambulazione normale

Più spiccati, evidenti nelle fasi precoci della malattia

Rigidità assiale e instabilità della marcia

Disfunzione autonomica

Rara

Comune

Allucinazioni

Si verificano in circa il 20% dei pazienti, solitamente quando la malattia è moderatamente avanzata

Si verificano in circa l'80% dei pazienti, solitamente quando la malattia è precoce

Più comunemente, visive

Effetti avversi da antipsicotici

Comuni

Possibile peggioramento dei sintomi della demenza

Comuni

Rapido peggioramento dei sintomi extrapiramidali che può essere grave e potenzialmente letale

Riferimenti di diagnosi

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004.

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

Prognosi

Nonostante il grado di progressione vari nei pazienti con malattia di Alzheimer, il declino cognitivo è inevitabile. La sopravvivenza media dal momento della diagnosi è di 7 anni, ma su tale aspetto non c'è concordanza. La sopravvivenza media dal momento in cui i pazienti non riescono più a camminare è di circa 6 mesi.

Trattamento

  • Misure di sicurezza e terapia di sostegno

  • Eventualmente inibitori della colinesterasi e memantina

Le misure di sicurezza e di supporto per la malattia di Alzheimer sono le stesse di tutte demenze. Per esempio, l'ambiente deve essere luminoso, allegro e familiare, e deve essere destinato a rafforzare l'orientamento (p. es., posizionamento di grandi orologi e calendari in camera). Devono essere attuate misure per garantire la sicurezza del paziente (p. es., sistemi di monitoraggio con segnale per i pazienti che vagano).

È importante anche fornire assistenza al personale sanitario, che può essere sottoposto a un considerevole stress. Infermieri e assistenti sociali possono istruire chi accudisce i pazienti su come soddisfare le necessità di questi ultimi. Le figure professionali devono osservare gli eventuali sintomi precoci di stress ed esaurimento psicofisico della persona che assiste il paziente e, qualora fosse necessario, indicare servizi di supporto.

Farmaci per trattare la malattia di Alzheimer

Gli inibitori delle colinesterasi migliorano modicamente le funzioni cognitive e la memoria in alcuni pazienti. Ne sono disponibili quattro. Generalmente, il donepezil, la rivastigmina e la galantamina sono ugualmente efficaci, mentre la tacrina non è mai stata impiegata in Italia a causa della sua epatotossicità.

Il donepezil è il farmaco di prima scelta perché può essere somministrato 1 volta/die ed è ben tollerato. La dose raccomandata è di 5 mg per via orale 1 volta/die per 4-6 settimane, da aumentare a 10 mg 1 volta/die. Il donepezil 23 mg 1 volta/die può essere più efficace della dose tradizionale da 10 mg 1volta/die per la malattia di Alzheimer da moderata a grave. Il trattamento deve essere continuato se il miglioramento funzionale è evidente per diversi mesi, altrimenti deve essere interrotto. I più frequenti eventi avversi sono gastrointestinali (p. es., nausea, diarrea). Raramente possono presentarsi senso di sbandamento e aritmie cardiache. Tali effetti avversi possono essere minimizzati incrementando il dosaggio gradualmente (vedi tabella Farmaci per la malattia di Alzheimer).

La memantina, un antagonista del recettore N-metil-d-aspartato, sembra migliorare la capacità cognitiva e funzionale dei pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave. La dose è di 5 mg/die per via orale 1 volta/die, che viene progressivamente incrementata a 10 mg per via orale 2 volte/die in circa 4 settimane. Per i pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere ridotta o il farmaco deve essere evitato. La memantina può essere utilizzata insieme a un inibitore della colinesterasi.

L'efficacia di alte dosi di vitamina E (1000 unità per via orale 1 volta/die o 2 volte/die), selegilina, FANS, estratti di ginkgo biloba, e statine non è chiara. La terapia con estrogeni non sembra utile nella prevenzione o per il trattamento e può essere dannosa. Gli studi clinici con farmaci sperimentali che hanno come bersaglio l'accumulo e l'eliminazione del peptide beta-amiloide non hanno avuto esito positivo, sebbene alcuni studi siano ancora in corso.

Tabella
icon

Farmaci per la malattia di Alzheimer

Nome del farmaco

Dose iniziale

Dose massima

Commenti

Donepezil

5 mg per via orale 1 volta/die

23 mg 1 volta/die (malattia di Alzheimer da moderata a grave)

Generalmente ben tollerato, ma può causare nausea o diarrea

Galantamina

4 mg per via orale 2 volte/die

A rilascio prolungato: 8 mg 1 volta/die al mattino

12 mg 2 volte/die

A rilascio prolungato: 24 mg 1 volta/die al mattino

Forse più efficace sui disturbi del comportamento rispetto agli altri farmaci

Modula i recettori nicotinici e sembra stimolare la liberazione di acetilcolina e ne aumenta l'effetto

Memantina

5 mg per via orale 2 volte/die

10 mg 2 volte/die

Utilizzata nei pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave

Rivastigmina

Liquido o capsula: 1,5 mg 2 volte/die

Patch: 4,6 mg/24 h

Liquido o capsula: 6 mg 2 volte/die:

Patch: 13,3 mg/24 h

Disponibile in soluzione liquida e sotto forma di cerotto

Problematiche di fine vita

Poiché la percezione di sé e la capacità di giudizio si riducono nel tempo, nei pazienti con demenza può essere necessario affidare la gestione finanziaria a un membro della famiglia, un tutore oppure un avvocato. Nelle fasi precoci della demenza, prima che il paziente diventi totalmente incapace, è necessario che vengano chiariti i desideri del paziente circa il tipo di cure a cui vorrà essere sottoposto e la gestione di aspetti legali (p. es., disposizioni testamentarie, disposizioni relative alle cure mediche). Quando questi documenti sono firmati, deve essere valutata la capacità decisionale del paziente e devono essere registrati i risultati della valutazione. Sarebbe opportuno che venissero prese in anticipo, prima cioè che se ne verifichi la necessità, le decisioni circa l'uso di alimentazione artificiale e trattamento delle malattie acute.

Nella demenza avanzata, potrebbero essere più adatte misure palliative rispetto ad interventi altamente aggressivi o cure ospedaliere.

Prevenzione

Preliminari studi osservazionali suggeriscono che il rischio di malattia di Alzheimer può essere ridotto dai seguenti:

  • Continuare a svolgere attività mentali impegnative (p. es., apprendimento di nuove competenze, fare le parole crociate), anche in età avanzata

  • Esercizio fisico

  • Controllare l'ipertensione

  • Abbassare i livelli di colesterolo

  • Consumare una dieta ricca di acidi grassi omega-3 e povera di grassi saturi

  • Bere alcol in quantità modeste

Tuttavia, non ci sono prove convincenti che le persone che non bevono alcolici debbano iniziare a bere per prevenire la malattia di Alzheimer. Una volta che la demenza si è sviluppata, viene normalmente raccomandato di astenersi dal consumo di alcol in quanto l'alcol può peggiorare i sintomi della demenza.

Punti chiave

  • Anche se i fattori genetici possono essere coinvolti, la maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer è sporadica, con il rischio predicibile al meglio dall'età del paziente.

  • Differenziare la malattia di Alzheimer da altre cause di demenza (p. es., demenza vascolare, demenza con corpi di Lewy) può essere difficile, ma è spesso meglio farlo utilizzando criteri clinici, che hanno un'accuratezza dell'85% per stabilire la diagnosi.

  • Trattare la malattia di Alzheimer in modo simile ad altre forme di demenza.

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