Trattamento farmacologico dell'asma

Beta-agonisti

Gli agonisti del recettore beta-2-adrenergico e i beta-agonisti non selettivi (p. es., adrenalina, noradrenalina) rilassano la muscolatura liscia bronchiale, riducono la degranulazione dei mastociti e la liberazione di istamina, inibiscono la permeazione microvascolare nelle vie respiratorie e aumentano la clearance mucociliare. I farmaci beta-2 agonisti possono essere a breve durata d'azione, a lunga durata d'azione o ultra-lunga (vedi tabella Trattamento farmacologico dell'asma e Trattamento farmacologico delle esacerbazioni asmatiche).

I beta-2-agonisti a breve durata d'azione (p. es., albuterolo [salbutamolo]), 2 spruzzi ogni 4 ore per via inalatoria, possono essere utilizzati per alleviare la broncocostrizione acuta, e 2 spruzzi 15-30 minuti prima dell'esercizio fisico per prevenire la broncocostrizione indotta da esercizio. Esiste una forte raccomandazione contro l'uso della monoterapia con beta-2-agonisti a breve durata d'azione per tutti i pazienti affetti da asma (1), poiché la monoterapia senza l'aggiunta di un glucocorticosteroide inalatorio ha comportato un numero significativamente maggiore di riacutizzazioni, visite al pronto soccorso correlate all'asma e risultati peggiori in termini di funzionalità polmonare. I beta-2-agonisti a breve durata d'azione agiscono entro pochi minuti e sono attivi fino a 6-8 ore, a seconda del farmaco. La tachicardia e il tremore sono gli effetti avversi acuti più diffusi dei beta-agonisti per via inalatoria e sono correlati al dosaggio. Ipokaliemia lieve si verifica raramente. L'impiego del levalbuterolo (salbutamolo) (soluzione contenente l'R-isomero destrogiro dell'albuterolo [salbutamolo]) teoricamente riduce al minimo gli effetti avversi, ma la sua efficacia a lungo termine e la sua sicurezza non sono dimostrate. I beta-agonisti somministrati per via orale presentano maggiori effetti sistemici e generalmente vanno evitati.

I beta-agonisti a lunga durata d'azione (p. es., salmeterolo) sono attivi fino a 12 h. Sono utilizzati in aggiunta ai glucocorticoidi inalati per l'asma moderato e grave, e non devono mai essere utilizzati come monoterapia. Inoltre, non devono essere usati per risolvere la sintomatologia acuta durante una crisi. La dose è di 1-2 erogazioni ogni 12 ore (eccetto per il formoterolo, che in combinazione con un glucocorticosteroide inalatorio può essere somministrato ogni 3-4 ore secondo alcuni protocolli). Per la prevenzione (e non il trattamento) della broncocostrizione indotta dall'esercizio, possono essere somministrati insieme ai glucocorticosteroidi e assunti 30-60 minuti prima dell'esercizio. I beta-agonisti a lunga durata d'azione interagiscono sinergicamente con i glucocorticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.

I beta-agonisti ad azione ultra-lunga (p. es., olodaterolo, indacaterolo) sono attivi fino a 24 h e come i beta-agonisti a lunga durata d'azione sono utilizzati per l'asma da moderata a grave. I beta-agonisti ad azione ultra-lunga non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.

La sicurezza dell'uso regolare a lungo termine dei beta-agonisti è stata confermata da molteplici studi randomizzati e meta-analisi (3). Poiché la sicurezza e l'efficacia dei beta-agonisti a lunga durata d'azione sono state dimostrate solo quando usati in combinazione con un glucocorticoide per via inalatoria, tutti i beta-agonisti a lunga e ultra-lunga durata d'azione devono essere utilizzati solo in combinazione con un glucocorticoide per via inalatoria per i pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata con altri farmaci antiasmatici (p. es., glucocorticoidi per via inalatoria a bassa-media dose) o la cui gravità della malattia richiede chiaramente terapie di mantenimento aggiuntive. L'uso quotidiano o la diminuzione degli effetti nel breve periodo dei beta-agonisti o l'uso di ≥ 1 confezione al mese indica un controllo inadeguato e la necessità di iniziare o di intensificare altre terapie.

Anticolinergici (antimuscarinici)

Gli anticolinergici rilasciano la muscolatura liscia bronchiale mediante l'inibizione competitiva dei recettori colinergici muscarinici (M3). Ipratropio e tiotropio sono esempi di anticolinergici. Possono avere un effetto additivo quando associati ai beta-2-agonisti a breve durata d'azione. La dose di ipratropio è 2 inalazioni ogni 6 h al bisogno (massimo 12 inalazioni/die). Gli effetti avversi comprendono la midriasi, l'offuscamento della vista e la salivazione ridotta. L'inalatore a nebulizzazione soffice (soft mist) di tiotropio è un anticolinergico inalatorio con durata d'azione di 24 h che può essere usato per i pazienti con asma. La dose è di 2 inalazioni 1 volta/die (massimo 2 inalazioni/die). Nei pazienti con asma, studi clinici con tiotropio aggiunto o a glucocorticoidi per inalazione o a una combinazione di un beta-2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione più un glucocorticoide hanno dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e una riduzione delle riacutizzazioni asmatiche rispetto al placebo (4).

La terapia inalatoria di associazione con glucocorticosteroidi, beta-2 agonisti a lunga durata d'azione e antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione è raccomandata per il trattamento di mantenimento dell'asma grave persistente (step 5) negli adulti (1). I glucocorticosteroidi forniscono effetti antinfiammatori, gli antagonisti muscarinici forniscono broncodilatazione tramite antagonismo dei recettori muscarinici e i beta-2 agonisti forniscono rilassamento della muscolatura liscia attraverso l'agonismo beta-2. Negli Stati Uniti si utilizza il fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo. Altrove si utilizzano agenti simili; sono disponibili nell'Unione Europea 2 inalatori di associazione, uno contenente furoato di mometasone, acetato di indacaterolo e bromuro di glicopirronio e l'altro contenente dipropionato di beclometasone, fumarato di formoterolo e bromuro di glicopirronio. Ad eccezione del composto contenente beclometasone, che viene somministrato 2 volte/die, questi farmaci vengono somministrati come singola inalazione al giorno.

Glucocorticoidi

I glucocorticoidi inibiscono l'infiammazione delle vie aeree, invertono la down-regolazione dei recettori beta e inibiscono la produzione di citochine e l'attivazione delle proteine di adesione. Bloccano la risposta tardiva (ma non quella immediata) agli allergeni inalati. Possono essere somministrati per via orale, EV e per via inalatoria. Nelle riacutizzazioni acute d'asma, l'uso precoce dei glucocorticoidi sistemici spesso interrompe la riacutizzazione, riduce la necessità di ricovero, previene le recidive e accelera il recupero. L'efficacia della via orale e di quella EV è equivalente.

I glucocorticoidi inalatori (anche denominati corticosteroidi) sono generalmente indicati per la soppressione, il controllo e la reversione a lungo termine dell'infiammazione e dei sintomi. Vi sono prove sostanziali che il farmaco al bisogno preferito in tutti gli step sia un'associazione ICS-agonista beta a basso dosaggio, utilizzata al bisogno per l'asma lieve e sia come terapia di mantenimento che al bisogno per l'asma persistente da moderata a grave (5, 6). In particolare, gli studi clinici che hanno confrontato glucocorticoidi inalatori-beta-agonisti con la monoterapia con beta-agonisti hanno dimostrato una riduzione sostanziale delle riacutizzazioni gravi rispetto ai regimi con soli beta-agonisti, con controllo dei sintomi e risultati sulla funzionalità polmonare simili o migliorati. L'avvio della terapia al bisogno con glucocorticosteroidi inalatori-beta-agonisti nei pazienti con asma lieve fornisce efficacemente sollievo dai sintomi e riduce il rischio di riacutizzazioni asmatiche gravi, eliminando la necessità di un trattamento di mantenimento quotidiano (7). I pazienti che aderiscono ai regimi di glucocorticoidi inalati riducono anche sostanzialmente la loro necessità di terapia di mantenimento con glucocorticoidi orali.

Gli effetti avversi locali dei glucocorticoidi per via inalatoria comprendono la disfonia e la candidosi orale, che possono essere prevenuti o minimizzati facendo usare al paziente un distanziatore, facendogli sciacquare la bocca con acqua dopo l'inalazione del glucocorticoide, o entrambe le cose. Gli effetti sistemici sono tutti correlati alla dose, possono verificarsi con le forme orali o per via inalatoria e, quando dovuti alle forme per via inalatoria, si verificano principalmente con dosi > 800 mcg/die. Comprendono la soppressione dell'asse adreno-ipofisario, l'osteoporosi, la cataratta, l'atrofia cutanea, l'iperfagia e una facile tendenza alle ecchimosi. Non è chiaro se nei bambini i glucocorticoidi inalatori sopprimano la crescita. La maggior parte dei bambini trattati con glucocorticoidi per inalazione raggiunge infine l'altezza prevista in età adulta. La tubercolosi latente può essere riattivata dall'uso dei glucocorticoidi sistemici.

Stabilizzanti dei mastociti

Gli stabilizzatori dei mastociti inibiscono la liberazione dell'istamina dai mastociti, riducono l'iperreattività delle vie aeree e bloccano la risposta immediata e tardiva agli allergeni. Vengono somministrati per via inalatoria a scopo profilattico ai pazienti che soffrono di broncocostrizione indotta dall'esercizio o di asma indotta da allergeni. Tali farmaci diventano inefficaci una volta che si sono verificati i sintomi. Sono gli antiasmatici più sicuri, ma i meno efficaci. Non sono raccomandati per la terapia di mantenimento dell'asma negli Stati Uniti.

Inibitori dei leucotrieni

I farmaci attivi sui leucotrieni vengono assunti per via orale e possono essere utilizzati per la prevenzione e il controllo a lungo termine dei sintomi in pazienti con asma persistente da lieve a grave. Il principale effetto avverso è l'aumento degli enzimi epatici (che si presenta principalmente con lo zileuton). Sebbene raramente, i pazienti hanno sviluppato una sindrome clinica simile alla granulomatosi eosinofila con poliangioite.

Il potenziale di gravi reazioni neuropsichiatriche con montelukast ha portato a restrizioni sul suo utilizzo e a un'avvertenza in riquadro nero negli Stati Uniti nel 2020 (8). Queste segnalazioni hanno portato a preoccupazioni che i benefici del montelukast possano non superare i rischi in alcuni pazienti, specialmente quando i sintomi sono lievi e possono essere adeguatamente gestiti con altre terapie convenzionali. Studi osservazionali su larga scala pubblicati dopo il 2020 hanno fornito risultati contrastanti su questa potenziale associazione. Per esempio, uno studio di coorte nazionale svedese su bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che hanno utilizzato montelukast tra il 2007 e il 2021 non ha rilevato un'associazione tra eventi avversi neuropsichiatrici e uso di montelukast (9). Tuttavia, in un'ampia revisione sistematica di bambini e adulti con asma, l'uso di montelukast non è stato associato a sintomi depressivi o suicidari, ma è stato riscontrato che gli anziani sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di disturbi d'ansia e del sonno (10). Sono necessari ulteriori studi longitudinali di sorveglianza post-marketing per trarre conclusioni più definitive. Pertanto, nel contesto della terapia di mantenimento dell'asma, il montelukast deve essere prescritto solo dopo un'attenta considerazione del potenziale rischio di eventi avversi neuropsichiatrici legati al farmaco e una discussione approfondita con il paziente.

Metilxantine

Le metilxantine (p. es., teofillina) rilassano la muscolatura liscia bronchiale (probabilmente inibendo la fosfodiesterasi) e possono migliorare la contrattilità miocardica e diaframmatica; si ipotizza che questi effetti possano essere correlati alla loro azione sui recettori dell'adenosina e all'inibizione del rilascio di calcio intracellulare. Diminuiscono inoltre la perdita microvascolare nella mucosa delle vie aeree e inibiscono la risposta tardiva agli allergeni. Riducono l'infiltrazione degli eosinofili nella mucosa bronchiale e delle cellule T nell'epitelio respiratorio.

Le teofilline sono usate per la terapia di mantenimento a lungo termine in aggiunta ai beta-2-agonisti. La teofillina a rilascio sostenuto è utile nella gestione dell'asma notturna. La teofillina è caduta in disuso a causa dei suoi numerosi effetti avversi e delle interazioni con altri farmaci. Gli effetti avversi comprendono cefalea, vomito, aritmie cardiache, convulsioni e aggravamento del reflusso gastroesofageo (riducendo la pressione dello sfintere esofageo inferiore).

Le metilxantine hanno un ristretto indice terapeutico; il metabolismo e l'eliminazione delle metilxantine sono alterati da numerosi farmaci (alcuni metabolizzati dalla via del citocromo P-450, p. es., gli antibiotici macrolidi) e da svariate condizioni (p. es., febbre, epatopatie, insufficienza cardiaca). I livelli sierici di teofillina devono essere controllati periodicamente e mantenuti tra 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).

Farmaci biologici

I farmaci biologici utilizzati nel trattamento dell'asma includono anticorpi anti-IgE (p. es., omalizumab), anticorpi anti-interleuchina (IL)-5 (p. es., benralizumab, mepolizumab, reslizumab), un anticorpo monoclonale che blocca il recettore alfa dell'IL-4 per inibire la segnalazione di IL-4 e IL-13 (dupilumab), e uno che blocca la linfopoietina stromale timica (thymic stromal lymphopoietin [TSLP]) (tezepelumab). I biologici sono utilizzati per la gestione dell'asma grave refrattario a una combinazione di terapie asmatiche di step-up, solitamente glucocorticoidi per via inalatoria ad alta dose con un agonista del recettore beta2-adrenergico a lunga durata d'azione, e caratterizzato principalmente da elevati biomarker dell'infiammazione allergica (IgE sierica, conta degli eosinofili nel sangue). La selezione del farmaco deve essere individualizzata per lo scenario clinico di ogni paziente in base alla via, alla frequenza, al costo e alla malattia atopica concomitante. Per esempio, in un paziente con dermatite atopica e asma, il dupilumab potrebbe essere considerato perché esso è utilizzato anche in pazienti con dermatite atopica.

L'omalizumab o l'omalizumab-igec è indicato per i pazienti con asma grave e allergica che presentano elevati livelli di IgE. Questi farmaci possono ridurre il numero di riacutizzazioni asmatiche, il fabbisogno di glucocorticoidi e la sintomatologia. Il dosaggio è stabilito utilizzando una tabella delle dosi costruita in base al peso del paziente e al livello di IgE. Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea ogni 2-4 settimane.

Mepolizumab, reslizumab e benralizumab sono stati sviluppati per l'uso in pazienti con asma eosinofila (T2-alta) e sono anticorpi monoclonali che bloccano l'IL-5 o il suo recettore, IL-5R. L'IL-5 è una citochina che promuove l'infiammazione eosinofila nelle vie aeree. Una preparazione depot di anticorpo monoclonale anti-IL-5 ad azione ultra-prolungata, depemokimab, destinata a essere somministrata per via sottocutanea ogni 6 mesi come terapia di mantenimento nell'asma eosinofilo grave, ha ridotto le riacutizzazioni asmatiche e i tassi di ospedalizzazione negli studi clinici (11).

Il mepolizumab riduce la frequenza di esacerbazione, diminuisce i sintomi dell'asma e riduce la necessità di una terapia glucocorticoidea sistemica nei pazienti con asma che dipendono dalla terapia cronica sistemica con glucocorticoidi. Sulla base di dati ricavati da studi clinici, l'efficacia si verifica con una conta eosinofila assoluta nel sangue > 150/microL (0,15 × 10⁹/L) (12). Nei pazienti che richiedono una terapia cronica con glucocorticoidi sistemici, la soglia di efficacia non è chiara a causa degli effetti soppressivi dei glucocorticoidi sulla conta degli eosinofili nel sangue, ma il mepolizumab ha dimostrato di ridurre o eliminare la necessità di una terapia con glucocorticoidi sistemici. Il mepolizumab viene somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane.

Reslizumab, un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori dell'IL-5, sembra anche ridurre la frequenza delle riacutizzazioni e diminuire i sintomi dell'asma; tuttavia, viene somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane e quindi viene utilizzato meno frequentemente.

Il benralizumab è un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori dell'IL-5. È indicato per il trattamento aggiuntivo di mantenimento dell'asma grave nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni con un fenotipo eosinofilo. Si è dimostrato che diminuisce la frequenza di esacerbazione e riduce e/o elimina l'uso di glucocorticoidi per via orale. Viene somministrato come dose di carico sottocutanea seguita da dosi di mantenimento una volta ogni 8 settimane.

Il dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca la subunità IL-4R-alfa, inibendo così simultaneamente la segnalazione dell'IL-4 e IL-13. È indicato per il trattamento di mantenimento aggiuntivo nei pazienti con asma da moderato a grave di età pari o superiore a 6 anni con un fenotipo eosinofilo o con asma dipendente da glucocorticoidi orali. Viene somministrato come dose di carico sottocutanea seguita da una dose di mantenimento. Il dosaggio più elevato è raccomandato per i pazienti che richiedono glucocorticoidi orali concomitanti per i quali l'obiettivo è la riduzione della dose e la cessazione dei glucocorticoidi sistemici.

Tezepelumab è un anticorpo monoclonale che si lega specificamente alla linfopoietina stromale timica (thymic stromal lymphopoietin [TSLP]) e ne impedisce l'interazione con il recettore della TSLP. È prescritto come trattamento di mantenimento aggiuntivo per i pazienti di età ≥12 anni con asma grave. È stato dimostrato che tezepelumab riduce significativamente le riacutizzazioni asmatiche rispetto al placebo (13). Viene somministrato per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane.

I medici che somministrano uno di questi farmaci biologici devono essere pronti a identificare e trattare l'anafilassi o le reazioni di ipersensibilità allergica. L'anafilassi può verificarsi dopo qualsiasi dose di dupilumab, benralizumab, omalizumab, tezepelumab o reslizumab anche se le dosi precedenti sono state ben tollerate. Reazioni di ipersensibilità allergica sono state segnalate con il mepolizumab. L'uso di mepolizumab è stato associato all'infezione da herpes zoster; pertanto, la vaccinazione zoster è raccomandata prima di iniziare la terapia a meno che non sia controindicata. Faringite e artralgie sono state segnalate con il tezepelumab.

Altri approcci terapeutici

Altri farmaci vengono usati di rado nel trattamento dell'asma e in specifiche condizioni. Il magnesio è spesso usato in pronto soccorso per il trattamento delle riacutizzazioni acute, ma non è raccomandato nel trattamento dell'asma cronica.

L'immunoterapia con allergeni può essere indicata quando i sintomi sono scatenati da un'allergia, sospettata in base all'anamnesi e confermata con le prove allergologiche. L'immunoterapia consiste nella somministrazione controllata e ripetuta di allergeni specifici per indurre tolleranza immunologica, principalmente attraverso la modulazione delle risposte immunitarie mediate dalle IgE. Consiste in una fase di induzione (in cui le dosi vengono sistematicamente aumentate in base alla tollerabilità secondo protocolli stabiliti) e in una fase di mantenimento (in cui viene somministrata la dose più alta tollerata). Se i sintomi non vengono alleviati significativamente dopo 3-5 anni di terapia di mantenimento, la terapia viene interrotta. La durata ottimale della terapia di mantenimento è ignota.