Trattamento farmacologico dell'asma

Gli agonisti del recettore beta-2-adrenergico e i beta-agonisti rilassano la muscolatura liscia bronchiale, riducono la degranulazione dei mastociti e la liberazione di istamina, inibiscono la permeazione microvascolare nelle vie respiratorie e aumentano la clearance mucociliare. I farmaci beta-2 agonisti possono essere a breve durata d'azione, a lunga durata d'azione o ultra-lunga (vedi tabella Trattamento dell'asma cronico e Trattamento farmacologico delle esacerbazioni asmatiche).

I beta-2-agonisti a breve durata d'azione (p. es., albuterolo), 2 spruzzi ogni 4 h al bisogno, sono i farmaci di scelta per trattare la crisi d'asma acuta e per prevenire l'asma da sforzo. Essi non devono essere utilizzati da soli nella terapia di mantenimento a lungo termine dell'asma cronica. Sono efficaci nel giro di qualche minuto e la loro azione dura fino a 6 o 8 h a seconda del farmaco. La tachicardia e il tremore sono gli effetti avversi più diffusi dei beta-agonisti per via inalatoria e sono correlati al dosaggio. Ipokaliemia lieve si verifica raramente. L'impiego del levalbuterolo (soluzione contenente l'R-isomero destrogiro dell'albuterolo) teoricamente riduce al minimo gli effetti avversi, ma la sua efficacia a lungo termine e la sua sicurezza non sono dimostrate. I beta-agonisti somministrati per via orale presentano maggiori effetti sistemici e generalmente vengono evitati.

I beta-agonisti a lunga durata d'azione (p. es., salmeterolo) sono attivi fino a 12 h. Sono utilizzati per l'asma moderata e grave, ma non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.

I beta-agonisti ad azione ultra-lunga (p. es., indacaterolo) sono attivi fino a 24 h e come i beta-agonisti a lunga durata d'azione sono utilizzati per l'asma da moderata a grave, e non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.

La sicurezza dell'uso regolare a lungo termine dei beta-agonisti è stata confermata da molteplici studi randomizzati e controllati e meta-analisi, tra cui un ampio studio di sicurezza internazionale che è stato seguito dalla rimozione di un black box warning dalla Food and Drug Administration (1). Poiché la sicurezza e l'efficacia dei beta-agonisti a lunga durata d'azione sono state dimostrate solo quando usati in combinazione con un corticosteroide per via inalatoria, tutti i beta-agonisti a lunga e ultra-lunga durata d'azione devono essere utilizzati solo in combinazione con un corticosteroide per via inalatoria per i pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata con altri farmaci antiasmatici (p. es., corticosteroidi per via inalatoria a bassa-media dose) o la cui gravità richiede chiaramente terapie di mantenimento aggiuntive. L'uso quotidiano o la diminuzione degli effetti nel breve periodo dei beta-agonisti o l'uso di ≥ 1 confezione al mese indica un controllo inadeguato e la necessità di iniziare o di intensificare altre terapie.

Gli anticolinergici rilasciano la muscolatura liscia bronchiale mediante l'inibizione competitiva dei recettori colinergici muscarinici (M3). L'ipratropio può avere un effetto additivo quando associato ai beta-2-agonisti. Gli effetti avversi comprendono la midriasi, l'offuscamento della vista e la salivazione ridotta. L'inalatore con emissione a nebbiolina di tiotropio (1,25 mcg/spruzzo) è un anticolinergico inalatorio con durata d'azione di 24 h che può essere usato per pazienti con l'asma. Nei pazienti con asma, studi clinici con tiotropio aggiunto o a corticosteroidi per inalazione o a una combinazione di un beta-2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione più un corticosteroide hanno dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e una riduzione delle riacutizzazioni asmatiche.

I corticosteroidi inibiscono la flogosi delle vie aeree, invertono la down-regulation dei recettori beta e inibiscono la produzione di citochine e l'attivazione delle proteine di adesione. Bloccano la risposta tardiva (ma non quella immediata) agli allergeni inalati. Possono essere somministrati per via orale, EV e per via inalatoria. Nelle crisi acute d'asma, spesso l'uso precoce dei corticosteroidi sistemici blocca la crisi, riduce la necessità di ricovero e accelera la guarigione. L'efficacia della via orale e di quella EV è equivalente.

I corticosteroidi per via inalatoria non hanno alcun ruolo nelle crisi acute, ma sono indicati per la soppressione, il controllo e la risoluzione dell'infiammazione e dei sintomi a lungo termine. Essi riducono sostanzialmente la necessità di terapia di mantenimento con corticosteroidi orali. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi per via inalatoria comprendono la disfonia e la candidosi orale che possono essere prevenuti o ridotti al minimo con l'uso di un distanziatore, facendo sciacquare con acqua la bocca al paziente dopo l'inalazione di corticosteroidi o da entrambi. Gli effetti sistemici sono tutti correlati alla dose, possono verificarsi con le forme orali o per via inalatoria e, quando dovuti alle forme per via inalatoria, si verificano principalmente con dosi > 800 mcg/die. Comprendono la soppressione dell'asse adreno-ipofisario, l'osteoporosi, la cataratta, l'atrofia cutanea, l'iperfagia e una facile tendenza alle ecchimosi. Non è chiaro se nei bambini i corticosteroidi inalatori sopprimano la crescita. La maggior parte dei bambini trattati con corticosteroidi per inalazione raggiunge infine l'altezza prevista in età adulta. La tubercolosi latente può essere riattivata dall'uso dei corticosteroidi sistemici.

Gli stabilizzatori dei mastociti inibiscono la liberazione dell'istamina dai mastociti, riducono l'iperreattività delle vie aeree e bloccano la risposta immediata e tardiva agli allergeni. Vengono somministrati per via inalatoria a scopo profilattico ai pazienti che soffrono di asma indotta dall'esercizio o da allergeni. Tali farmaci diventano inefficaci una volta che si sono verificati i sintomi. Sono gli antiasmatici più sicuri, ma i meno efficaci.

I farmaci attivi sui leucotrieni vengono assunti per via orale e possono essere utilizzati per la prevenzione e il controllo a lungo termine dei sintomi in pazienti con asma persistente da lieve a grave. Il principale effetto avverso è l'aumento degli enzimi epatici (che si presenta con lo zileuton). Sebbene raramente, i pazienti hanno sviluppato una sindrome clinica simile alla granulomatosi eosinofila con poliangioite.

Le metilxantine rilasciano la muscolatura bronchiale liscia (probabilmente per inibizione delle fosfodiesterasi) e sono in grado di migliorare la contrattilità miocardica e diaframmatica tramite meccanismi sconosciuti. Sembra che le metilxantine inibiscano il rilascio intracellulare di calcio, diminuiscano la diffusione microvascolare all'interno della mucosa delle vie aeree e inibiscano la risposta tardiva agli allergeni. Riducono l'infiltrazione della mucosa bronchiale da parte degli eosinofili e quella nell'epitelio da parte delle cellule di tipo T.

Le metilxantine teofilline sono usate per la terapia di mantenimento a lungo termine in aggiunta ai beta-2-agonisti. La teofillina a rilascio prolungato è utile nella gestione dell'asma notturna. La teofillina è caduta in disuso a causa dei suoi numerosi effetti avversi e delle interazioni con altri farmaci. Gli effetti avversi comprendono cefalea, vomito, aritmie cardiache, convulsioni e aggravamento del reflusso gastroesofageo (riducendo la pressione dello sfintere esofageo inferiore).

Le metilxantine hanno un ristretto indice terapeutico; il metabolismo e l'eliminazione delle metilxantine sono alterati da numerosi farmaci (alcuni metabolizzati dalla via del citocromo P-450 p. es., gli antibiotici macrolidi) e da svariate condizioni (p. es., febbre, epatopatie, insufficienza cardiaca congestizia). I livelli sierici di teofillina devono essere controllati periodicamente e mantenuti tra 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).

Gli immunomodulatori comprendono omalizumab, un anticorpo anti-IgE, 3 anticorpi contro IL-5 (benralizumab, mepolizumab, reslizumab), e un anticorpo monoclonale che blocca il recettore alfa-IL-4 per inibire la segnalazione di IL-4 e di IL-13 (dupilumab). Gli immunomodulatori sono utilizzati per la gestione dell'asma grave refrattario a una combinazione di terapie asmatiche di step-up, solitamente corticosteroidi per via inalatoria ad alta dose giornaliera con un agonista del recettore beta2-adrenergico a lunga durata d'azione, e caratterizzato principalmente da elevati biomarker dell'infiammazione allergica (IgE sierica, conta degli eosinofili nel sangue). La selezione del farmaco deve essere individualizzata per lo scenario clinico di ogni paziente in base alla via, alla frequenza, al costo e alla malattia atopica collaterale. Per esempio, un paziente con dermatite atopica e asma può prendere in considerazione il dupilumab perché esso è utilizzato anche in pazienti con dermatite atopica.

L'omalizumab è indicato per i pazienti con asma severa e allergica che presentano elevati livelli di IgE. L'omalizumab può ridurre il numero di riacutizzazioni asmatiche, il fabbisogno di corticosteroidi e la sintomatologia. Il dosaggio è stabilito utilizzando una tabella delle dosi costruita in base al peso del paziente e al livello di IgE. Il farmaco viene somministrato sottocute ogni 2-4 settimane.

Mepolizumab, reslizumab e benralizumab sono stati sviluppati per l'uso in pazienti con asma eosinofila e sono anticorpi monoclonali che bloccano l'IL-5 o il suo recettore, IL-5R. L'IL-5 è una citochina che promuove l'infiammazione eosinofila nelle vie aeree.

Il mepolizumab riduce la frequenza di esacerbazione, diminuisce i sintomi dell'asma e riduce la necessità di una terapia corticosteroidea sistemica nei pazienti con asma che dipendono dalla terapia cronica sistemica con corticosteroidi. Sulla base di dati ricavati da studi clinici, l'efficacia si verifica con una conta eosinofila assoluta nel sangue > 150/microL (0,15 × 10⁹/L). Nei pazienti che richiedono una terapia cronica con corticosteroidi sistemici, la soglia di efficacia non è chiara a causa degli effetti soppressivi dei corticosteroidi sulla conta degli eosinofili nel sangue, ma il mepolizumab ha dimostrato di ridurre o eliminare la necessità di una terapia con corticosteroidi sistemici. Il mepolizumab viene somministrato sottocute a 100 mg ogni 4 settimane.

Anche il reslizumab sembra ridurre la frequenza delle esacerbazioni e i sintomi dell'asma. Negli studi clinici, i pazienti avevano una conta eosinofila assoluta nel sangue di circa 400/microL (0,4 × 10⁹/L). Nei pazienti trattati con corticosteroidi sistemici cronici, la soglia di efficacia degli eosinofili non è chiara. Il reslizumab viene somministrato 3 mg/kg EV in 20-50 minuti ogni 4 settimane.

Il benralizumab è un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori dell'IL-5. È indicato per il trattamento aggiuntivo di mantenimento dell'asma grave nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con un fenotipo eosinofilo. Si è dimostrato che diminuisce la frequenza di esacerbazione e riduce e/o elimina l'uso di corticosteroidi per via orale. La dose raccomandata è di 30 mg sottocute 1 volta ogni 4 settimane per 3 dosi, seguita da 30 mg 1 volta ogni 8 settimane.

Il dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca la subunità IL-4R-alfa, inibendo così simultaneamente la segnalazione di IL-4 e IL-13. È indicato per il trattamento di mantenimento aggiuntivo nei pazienti con asma da moderato a grave di età pari o superiore a 12 anni con un fenotipo eosinofilo o con asma dipendente da corticosteroidi orali. La dose raccomandata è una dose iniziale di 400 mg sottocute seguita da 200 mg a settimane alterne, o una dose iniziale di 600 mg per via sottocutanea seguita da 300 mg a settimane alterne. Il dosaggio più elevato è raccomandato per i pazienti che richiedono concomitanti corticosteroidi orali per i quali l'obiettivo è la riduzione della dose e la sospensione dei corticosteroidi sistemici.

I medici che somministrano uno di questi immunomodulatori devono essere pronti a identificare e trattare l'anafilassi o le reazioni di ipersensibilità allergica. L'anafilassi può verificarsi dopo qualsiasi dose di dupilumab, benralizumab, omalizumab o reslizumab anche se le dosi precedenti sono state ben tollerate. Reazioni di ipersensibilità allergica sono state segnalate con il mepolizumab. L'uso di mepolizumab è stato associato all'infezione da herpes zoster; pertanto, la vaccinazione zoster è raccomandata prima di iniziare la terapia a meno che non sia controindicata.

Altri farmaci vengono usati di rado nel trattamento dell'asma e in specifiche condizioni. Il magnesio è spesso usato in pronto soccorso, ma non è raccomandato nel trattamento dell'asma cronica.

L'immunoterapia può essere indicata quando i sintomi sono scatenati da un'allergia, sospettata in base all'anamnesi e confermata con le prove allergologiche. L'immunoterapia generalmente è più efficace nei bambini che negli adulti. Se i sintomi non vengono alleviati significativamente dopo 24 mesi la terapia viene interrotta. In caso di remissione della sintomatologia, la terapia deve essere continuata per ≥ 3 anni, sebbene non sia nota la durata ottimale.

Altri farmaci che sopprimono il sistema immunitario vengono a volte somministrati per ridurre la dipendenza dai corticosteroidi per via orale ad alte dosi, ma questi farmaci hanno un rischio elevato di tossicità. Il metotrexato a basse dosi (5-15 mg per via orale IM 1 volta/settimana) può indurre modesti miglioramenti del FEV1 e lievi riduzioni del fabbisogno giornaliero di steroidi. L'oro e la ciclosporina presentano una certa efficacia, ma il loro utilizzo è limitato dalla tossicità e dalla necessità del monitoraggio.

Altre terapie per il trattamento dell'asma cronica comprendono la lidocaina nebulizzata, l'eparina nebulizzata, la colchicina ed elevate dosi di immunoglobuline EV. Poche evidenze scientifiche sostengono il ricorso a ciascuna di queste terapie e i loro benefici non sono stati accertati, tanto che nessuna viene attualmente raccomandata di routine per l'uso clinico.

1. 1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Aggiornato al 20 dicembre 2017. Consultato 21 gennaio 2022.