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Trattamento farmacologico dell'asma

Di

Victor E. Ortega

, MD, PhD, Center for Genomics and Personalized Medicine Research, Wake Forest School of Medicine;


Frank Genese

, DO, Wake Forest School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Le principali classi di farmaci normalmente usate nel trattamento dell'asma e delle riacutizzazioni dell'asma comprendono

  • Broncodilatatori (beta-2-agonisti, anticolinergici)

  • Corticosteroidi

  • Inibitori dei leucotrieni

  • Stabilizzanti dei mastociti

  • Metilxantine

  • Immunomodulatori

I farmaci appartenenti a queste classi (vedi tabella Trattamento dell'asma cronico) vengono inalati, assunti per via orale o iniettati per via sottocutanea o endovenosa; i farmaci inalatori sono disponibili in formulazioni per aerosol e polverizzate. L'impiego delle formulazioni per aerosol con un distanziatore o una camera a tenuta facilita la deposizione del farmaco nelle vie aeree piuttosto che a livello della faringe; i pazienti devono lavare e asciugare lo spaziatore dopo ogni uso per prevenirne la contaminazione batterica. Inoltre, l'uso delle forme aerosolizzate necessita di coordinare l'inspirazione e l'attivazione dell'inalatore (dispensazione del farmaco); le forme polverizzate diminuiscono la necessità di coordinazione, in quanto il farmaco viene rilasciato solo quando il paziente inspira completamente con un buono sforzo.

Tabella
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Trattamento farmacologico dell'asma*

Farmaco

Forma

Dose

Commenti

Bambini

Adulti

beta-agonisti a breve durata d'azione

Albuterolo

HFA (hydrofluoroalkane): 90 mcg/spruzzo

Come negli adulti

2 spruzzi ogni 4-6 h al bisogno e 2 spruzzi 15–30 minuti prima dell'esercizio

L'albuterolo è usato soprattutto come un farmaco di salvataggio.

Non è raccomandato per il trattamento di mantenimento.

L'uso regolare indica un ridotto controllo dell'asma e la necessità di ulteriori farmaci.

Gli inalatori predosati-inalatori di polvere secca sono egualmente efficaci rispetto alla terapia nebulizzata se i pazienti sono in grado di coordinare la manovra d'inspirazione utilizzando un distanziatore con camera a tenuta.

L'albuterolo nebulizzato può essere mescolato con altre soluzioni nebulizzate.

Inalatore di polvere secca: 90 mcg/spruzzo

≥ 4 anni: come negli adulti

< 4 anni: non utilizzata

2 spruzzi ogni 4-6 h al bisogno e 2 spruzzi 15–30 minuti prima dell'esercizio

Soluzione nebulizzata: 5 mg/mL e 0,63, 1,25 e 2,5 mg/3 mL

< 5 anni: 0,63-2,5 mg in 3 mL di soluzione fisiologica ogni 4-6 h al bisogno

≥ 5 anni: 0,05 mg/kg in 3 mL di soluzione fisiologica ogni 4-6 h al bisogno (minimo 1,25 mg, massimo 2,5 mg)

1,25-5 mg in 3 mL di soluzione fisiologica ogni 4-6 h al bisogno

Levalbuterolo

HFA (hydrofluoroalkane): 45 mcg/spruzzo

< 5 anni: non stabilita

≥ 5 anni: come negli adulti

2 spruzzi ogni 4-6 h al bisogno

Il levalbuterolo è l'R-isomero dell'albuterolo. 0,63 mg equivalgono a 1,25 mg di albuterolo racemico.

Il levalbuterolo può avere meno effetti avversi.

Soluzione nebulizzata: 0,31, 0,63, e 1,25 mg/3 mL e 1,25 mg/0,5 mL

< 5 anni: 0,31-1,25 mg in 3 mL ogni 4-6 h al bisogno

5-11 anni: 0,31-0,63 mg ogni 8 h al bisogno (massimo 0,63 mg ogni 8 h)

12 anni: come negli adulti

0,63-1,25 mg ogni 6-8 h al bisogno

beta-2-agonisti a lunga durata d'azione (da non usare in monoterapia)

Arformoterolo

Soluzione nebulizzata: 15 mcg/2 mL

Non stabilita

15-25 mcg ogni 12 h

L'arformoterolo è l'R-isomero del formoterolo.

Formoterolo

Soluzione nebulizzata: 20 mcg/2 mL

Non stabilita

20 mcg ogni 12 h

La forma dell'inalatore di polvere secca non è più disponibile.

Salmeterolo

HFA (hydrofluoroalkane): 21 mcg/spruzzo

12 anni: come negli adulti

2 spruzzi ogni 12 h; quando assunto prima dell'esercizio, deve essere somministrato 30-60 minuti prima dell'esercizio

Durata d'azione 12 h.

Una dose di notte è utile nell'asma notturna.

Il salmeterolo non deve essere usato per risolvere la sintomatologia acuta durante una crisi.

Inalatore di polvere secca: 50 mcg/spruzzo

< 4 anni: non stabilito

4 anni: come negli adulti

1 spruzzo ogni 12 h e 30 minuti prima dell'esercizio

beta-2-agonisti a lunga durata d'azione (da non usare in monoterapia)

Indacaterol

Inalatore di polvere secca: 75 mcg/spruzzo

Non stabilita

1 spruzzo 1 volta/die

Olodaterolo

Inalatore con emissione a nebbiolina: 2,5mcg/spruzzo

Non stabilita

2 spruzzi 1 volta/die

Vilanterol

Inalatore di polvere secca: 25 mcg/spruzzo

Non stabilita

1 spruzzo 1 volta/die

Il vilanterol è disponibile solo in combinazione col fluticasone 100 mg o 200 mg.

Anticolinergici

Ipratropio

HFA (hydrofluoroalkane): 17 mcg/spruzzo

< 12 anni: Non stabilito

12 anni: come negli adulti

2 spruzzi ogni 6 h al bisogno (massimo 12 spruzzi/die)

L'ipratropio può essere miscelato nello stesso nebulizzatore come l'albuterolo.

Esso non deve essere utilizzato come terapia di prima linea.

L'uso regolare non fornisce alcun chiaro beneficio per la terapia di mantenimento a lungo termine, ma deve essere associato per il trattamento dei sintomi acuti.

Soluzione nebulizzata: 500 mcg (0,02%, 2 mL)

< 12 anni: non stabilito

12 anni: come negli adulti

500 mcg ogni 6-8 h, se necessario

Tiotropio

inalatore con emissione a nebbiolina: 1,25 mcg/spruzzo

< 6 anni: non stabilito

6 anni: come negli adulti

2 spruzzi 1 volta/die (massimo 2 spruzzi/die)

Il tiotropio è a maggior durata d'azione dell'ipratropio.

La dose inferiore di tiotropio in inalatore con emissione a nebbiolina è l'unica dose raccomandata per l'uso nell'asma.

Inalatore di polvere secca: 18 mcg/capsula

Non stabilita

18 mcg (1 capsula) 1 volta/die

Corticosteroidi (per via inalatoria)

Beclometasone

HFA (hydrofluoroalkane): 40-80 mcg/spruzzo

< 5 anni: non stabilita

5-11 anni: 1 spruzzo ogni 12 h (dose massima abituale 80 mcg 2 volte/die)

12 anni: come negli adulti

1 spruzzo ogni 12 h (dose massima abituale 320 mcg 2 volte/die)

Le dosi dipendono dalla gravità e vanno da 1-2 spruzzi fino alla dose necessaria a controllare l'asma.

Tutti possono avere effetti sistemici quando utilizzati cronicamente.

La soglia massima è quella oltre la quale si produce soppressione ipotalamo-ipofisi-surrenalica.

Se dosi più elevate sono necessarie per il controllo dell'asma, è raccomandata una consulenza specialistica.

Budesonide

Inalatore di polvere secca: 90 o 180 mcg/spruzzo

< 6 anni: non consigliata

6 anni: dose iniziale di 180 mcg 2 volte/die (massimo 360 mcg 2 volte/die)

Dose iniziale di 360 mcg 2 volte/die (massimo 720 mcg 2 volte/die)

Soluzione nebulizzata: 0,25, 0,5, o 1,0 mg (ognuno in 2 mL di soluzione)

1-8 anni solo: se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 0,5 mg 1 volta/die o 0,25 mg 2 volte/die (massimo 0,5 mg/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 0,5 mg 1 volta/die o 0,25 mg 2 volte/die

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 0,5 mg 2 volte/die o 1 mg 1 volta/die (massimo 1 mg/die)

Non indicata per gli adulti

Ciclesonide

HFA (hydrofluoroalkane): 80 o 160 mcg/spruzzo

≤ 5 anni: 160 mcg al giorno

6-11 anni: dose bassa = 80 mcg 1 volta/die, dose media > 80 a 160 mcg 1 volta/die, dose alta > 160 mcg 1 volta/die

≥ 12 anni: come nell'adulto

Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 80 mcg 2 volte/die (massimo 320 mcg 2 volte/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 80 mcg 2 volte/die (massimo 640 mcg 2 volte/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 320 mcg 2 volte/die (massimo 640 mcg 2 volte/die)

Flunisolide

HFA (hydrofluoroalkane): 80 mcg/spruzzo

< 5 anni: non stabilita

5-11 anni: 1 spruzzo 2 volte/die (massimo 2 spruzzi 2 volte/die [320 mcg/die])

12 anni: come negli adulti

2 spruzzi 2 volte/die (massimo 4 spruzzi 2 volte/die [640 mcg/die])

Fluticasone propionato

HFA (hydrofluoroalkane): 44, 110, o 220 mcg/spruzzo

4-11 anni: 88 mcg 2 volte/die

12 anni: come negli adulti

Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 88 mcg 2 volte/die (massimo 440 mcg 2 volte/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 88-220 mcg 2 volte/die (massimo 440 mcg 2 volte/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale di 440-880 mcg 2 volte/die (massimo 880 mcg 2 volte/die)

Inalatore di polvere secca: 50, 100 o 250 mcg/spruzzo

0-4 anni: non stabilita

5-11 anni: dose iniziale di 50 mcg 2 volte/die (massimo 100 mcg 2 volte/die)

12 anni: come negli adulti

Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 100 mcg 2 volte/die (massimo 500 mcg 2 volte/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 100-250 mcg 2 volte/die (massimo 500 mcg 2 volte/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 500-1000 mcg 2 volte/die (massimo 1000 mcg 2 volte/die)

Fluticasone furoato

Inalatore di polvere secca: 50, 100 o 200 mcg/spruzzo

0–4 anni: non stabilita

5–11 anni: 1 spruzzo (50 mcg) 1 volta/die

≥ 12 anni: come negli adulti

Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 100 mcg 1 volta/die (massimo 200 mcg/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 100-200 mcg 1 volta/die (massimo 200 mcg/die)

Mometasone

Inalatore di polvere secca: 110 o 220 mcg/spruzzo

< 4 anni : Non stabilito

4-11 anni: 110 mcg 1 volta/die la sera

12 anni: come negli adulti

Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli o corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 220 mcg 1 volta/die la sera (massimo 220 mcg 2 volte/die o 440 mcg 1 volta/die la sera)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 440 mcg 2 volte/die (massimo 880 mcg 2 volte/die)

HFA (hydrofluoroalkane): 100 o 200 mcg/spruzzo

< 12 anni: non stabilita

12 anni: come negli adulti

Se precedentemente venivano assunti broncodilatatori da soli, la dose iniziale è di 220 mcg (erogando 200 mcg) 1 volta/die o 2 volte/die (massimo 440 mcg/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi per via inalatoria, la dose iniziale è di 110-220 mcg (erogando 100 o 200 mcg) 2 volte/die (massimo 800 mcg/die)

Se precedentemente venivano assunti corticosteroidi orali, la dose iniziale è di 440 mcg (erogando 400 mcg) 2 volte/die (massimo 800 mcg/die)

Corticosteroidi sistemici (orali)

Metilprednisolone

Compresse: 2, 4, 8, 16 o 32 mg

0-11 anni: dose d'attacco: 1-2 mg/kg 1 volta/die (massimo 60 mg) per 3-10 giorni

12 anni: come negli adulti

7,5-60 mg/die 1 volta/die al mattino o a giorni alterni al mattino

Dose d'attacco: 40-60 mg 1 volta/die (o 20-30 mg 2 volte/die) per 3-10 giorni

Il dosaggio di mantenimento deve essere somministrato in dose singola al mattino ogni giorno o a giorni alterni a seconda di quanto necessario per ottenere il controllo.

Alcuni dati suggeriscono un aumento dell'efficacia clinica senza aumento della soppressione surrenalica se la dose viene somministrata alle 3 di pomeriggio.

Brevi cicli con dosi d'attacco sono efficaci per raggiungere il controllo all'inizio della terapia o durante un periodo di graduale deterioramento.

La terapia d'attacco deve essere continuata fino a quando il picco di flusso espiratorio raggiunge l'80% del valore migliore personale o di risoluzione dei sintomi, che possono richiedere > 3-10 giorni di terapia.

Prednisolone

Compresse: 5 mg

Soluzione: 5 mg/5 mL o 15 mg/5 mL

Prednisone

Compresse: 1, 2,5, 5, 10, 20, 50 mg

Soluzione: 5 mg/mL o 5 mg/5 mL

Farmaci in associazione

Ipratropio e albuterolo

Inalatore predosato: 20 mcg/spruzzo di ipratropio e 100 mcg/spruzzo di albuterolo

Non stabilita

1 spruzzo 4 volte/die (massimo 6 spruzzi/die)

L'ipratropio prolunga l'effetto broncodilatatore dell'albuterolo.

Soluzione nebulizzata: 0,5 mg di ipratropio e 2,5 mg di albuterolo in fiale da 3 mL

Fiala da 3 mL tramite nebulizzazione 4 volte/die per terapia d'emergenza ambulatoria (massimo 6 dosi/24 h)

Fluticasone e salmeterolo

Inalatore di polvere secca: 100, 250 o 500 mcg di fluticasone e 50 mcg di salmeterolo

< 4 anni: non stabilita

4-11 anni: 1 spruzzo (100/50) 2 volte/die

12 anni: come negli adulti

1 spruzzo 2 volte/die

La formulazione da 250/50 è indicata per l'asma non controllata con dosi medio-basse di corticosteroidi per via inalatoria.

La formulazione da 500/50 è indicata per l'asma non controllata con dosi medio-alte di corticosteroidi per via inalatoria.

HFA (hydrofluoroalkane): 45, 115 o 230 mcg fluticasone e 21 mcg salmeterolo

< 12 anni : Non stabilito

12 anni: come negli adulti

2 spruzzi 2 volte/die

Budesonide e formoterolo

HFA (hydrofluoroalkane): 80 o 160 mcg di budesonide e 4,5 mcg di formoterolo

< 12 anni : Non stabilito

12 anni: come negli adulti

2 spruzzi 2 volte/die (massimo 2 spruzzi di 160/4,5 mcg 2 volte/die)

La dose da 80/4,5 è indicata per l'asma non controllata da un dosaggio medio-basso di corticosteroidi per via inalatoria.

La dose da 160/4,5 è indicata per l'asma non controllata da un dosaggio medio-alto di corticosteroidi per via inalatoria.

Mometasone e formoterolo

HFA (hydrofluoroalkane): 100 mcg o 200 mcg mometasone e 5 mcg formoterolo

< 5 anni: non stabilita

≥ 5 anni: come negli adulti

2 spruzzi 2 volte/die

La formulazione da 100/5 è raccomandata per l'asma non controllata con dosi medio-basse di corticosteroidi per via inalatoria.

La formulazione da 200/5 è raccomandata per l'asma non controllata con dose alta di corticosteroidi per via inalatoria.

Fluticasone e vilanterol

Inalatore di polvere secca: 100 o 200 mcg di fluticasone e 25 mcg di vilanterol

Non stabilita

1 soffio 1 volta/die

La dose iniziale raccomandata si basa sulla gravità dell'asma.

Stabilizzanti dei mastociti

Cromolina

Soluzione nebulizzata: 20 mg/fiala

< 2 anni : Non stabilito

2 anni: come negli adulti

1 fiala 3 o 4 volte/die

La cromolina deve essere assunta prima dell'esercizio fisico o dell'esposizione all'allergene.

Una dose è sufficiente per una profilassi efficace per 1-2 h.

Inibitori dei leucotrieni

Montelukast

Compresse, compresse masticabili e granuli: 4, 5 o 10 mg

12 mesi-5 anni: 4 mg per via orale 1 volta/die la sera

6-14 anni: 5 mg per via orale 1 volta/die la sera

15 anni: come negli adulti

10 mg per via orale 1 volta/die la sera

Asma indotta da esercizio: 10 mg per via orale 2 h prima dell'esercizio

Il montelukast è un antagonista del recettore dei leucotrieni e un inibitore competitivo dei leucotrieni D4 ed E4.

Zafirlukast

Compresse: 10 o 20 mg

< 5 anni: non stabilita

5-11 anni: 10 mg per via orale 2 volte/die

12 anni: come negli adulti

20 mg per via orale la sera

Il zafirlukast è un antagonista del recettore dei leucotrieni ed è un inibitore competitivo dei leucotrieni D4 ed E4.

Deve essere assunto 1 h prima o 2 h dopo i pasti.

Zileuton

Compresse a rilascio immediato: 600 mg

< 12 anni: non stabilita

12 anni: come negli adulti

600 mg per via orale 4 volte/die

Lo zileuton inibisce la 5-lipossigenasi.

Il dosaggio può limitare l'aderenza.

Può causare aumenti degli enzimi epatici e inibire il metabolismo di farmaci processati dal citocromo P-450, compresa la teofillina.

A rilascio prolungato: 1200 mg

< 12 anni: non stabilita

≥ 12 anni: come negli adulti

1200 mg per via orale 2 volte/die mattina e sera entro 1 h dai pasti

Metilxantine

Teofillina

Capsule, a rilascio prolungato: 100, 200, 300 e 400 mg

Elixir: 80 mg/15 mL

Compresse a rilascio prolungato: 100, 200, 400, 450 o 600 mg

Dose iniziale 10 mg/kg/die fino a 600 mg/die, in seguito da adattare per ottenere concentrazioni sieriche di 5-15 mcg/mL allo steady state

Dose iniziale 10 mg/kg/die fino a 600 mg/die, in seguito da adattare per ottenere concentrazioni sieriche di 5-15 mcg/mL allo steady state

L'ampia variabilità nella clearance metabolica, nelle interazioni farmacologiche e nei potenziali effetti avversi obbliga a un monitoraggio della concentrazione sierica di routine.

La disponibilità di alternative più sicure ha ridotto l'utilizzo di questo farmaco.

Il profilo di sicurezza è maggiore con i livelli target < 10 mcg/mL.

Immunomodulatori

Benralizumab

Iniezione sottocute: 30 mg/mL

< 12 anni: non stabilita

> 12 anni: come negli adulti

30 mg sottocute ogni 4 settimane per 3 dosi, successivamente ogni 8 settimane

Il benralizumab è usato come trattamento aggiuntivo per i pazienti con fenotipo eosinofilo.

Dupilumab

Iniezione sottocute: 300 mg/2mL o 200 mg/1,14 mL

< 12 anni: non stabilita

≥ 12 anni: come negli adulti

400 mg sottocute 1 volta poi 200 mg ogni 2 settimane, o 600 mg sottocute 1 volta poi 300 mg ogni 2 settimane

La dose iniziale deve essere somministrata in due iniezioni.

Il dupilumab è usato come trattamento aggiuntivo per i pazienti con il fenotipo eosinofilo.

Mepolizumab

Iniezione SC: 100 mg

< 12 anni: non stabilita

≥ 12 anni: come negli adulti

100 mg sottocute 1 volta ogni 4 settimane

Omalizumab

Iniezione sottocute: 150 mg/1,2 mL

< 12 anni: 75-375 mg sottocute ogni 2-4 settimane, a seconda del peso corporeo e dei livelli sierici di IgE

≥ 12 anni: come negli adulti

150-375 mg sottocute ogni 2-4 settimane, a seconda del peso corporeo e dei livelli sierici di IgE pretrattamento

La dose massima per sito di iniezione è di 150 mg.

Reslizumab

Endovenosa: 100 mg/10 mL

Non stabilita

3 mg/kg EV 1 volta ogni 4 settimane

*Tutte le età a meno che non specificato diversamente.

Adattato dal National Heart, Lung, and Blood Institute: Expert Panel Report 3, Guidelines for the diagnosis and management of asthma, full report 2007. August 28, 2007. Disponibile all'indirizzo www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.

beta-2-Agonisti

I beta2-agonisti rilassano la muscolatura liscia bronchiale, riducono la degranulazione dei mastociti e la liberazione di istamina, inibiscono la permeazione microvascolare nelle vie respiratorie e aumentano la clearance mucociliare. I farmaci beta-2 agonisti possono essere a breve durata d'azione, a lunga durata d'azione o ultra-lunga (vedi tabella Trattamento dell'asma cronico e Trattamento farmacologico delle esacerbazioni asmatiche).

I beta-2-agonisti a breve durata d'azione (p. es., albuterolo), 2 spruzzi ogni 4 h al bisogno, sono i farmaci di scelta per trattare la crisi d'asma acuta e per prevenire la broncocostrizione indotta dall'esercizio fisico. Essi non devono essere utilizzati da soli nella terapia di mantenimento a lungo termine dell'asma cronica. Sono efficaci nel giro di qualche minuto e la loro azione dura fino a 6 o 8 h a seconda del farmaco. La tachicardia e il tremore sono gli effetti avversi più diffusi dei beta-2-agonisti per via inalatoria e sono correlati al dosaggio. Ipokaliemia lieve si verifica raramente. L'impiego del levalbuterolo (soluzione contenente l'R-isomero destrogiro dell'albuterolo) teoricamente riduce al minimo gli effetti avversi, ma la sua efficacia a lungo termine e la sua sicurezza non sono dimostrate. I beta-2-agonisti somministrati per via orale presentano maggiori effetti sistemici e generalmente vengono evitati.

I beta-2-agonisti a lunga durata d'azione (p. es., salmeterolo) sono attivi fino a 12 h. Sono utilizzati per l'asma moderata e grave, ma non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.

I beta-2-agonisti ad azione ultra-lunga (p. es., indacaterolo) sono attivi fino a 24 h e come i beta-agonisti a lunga durata d'azione sono utilizzati per l'asma da moderata a grave, e non devono mai essere usati in monoterapia. Essi interagiscono sinergicamente con i corticosteroidi per via inalatoria e permettono di ridurne il dosaggio.

La sicurezza dell'uso regolare a lungo termine dei beta-2-agonisti non è chiara. I beta-2-agonisti a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di morte asma-correlato se usati come monoterapia. Pertanto, quando si trattano pazienti con asma, questi farmaci (salmeterolo, formoterolo, vilanterolo) devono essere utilizzati solo in combinazione con corticosteroidi da inalazione per i pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata con altri farmaci antiasmatici (p. es., corticosteroidi per via inalatoria a basso-medio dosaggio) o la cui gravità richiede chiaramente terapie di mantenimento aggiuntive. L'uso quotidiano o la diminuzione degli effetti nel breve periodo dei beta-2-agonisti o l'uso di ≥ 1 confezione al mese indica un controllo inadeguato e la necessità di iniziare o di intensificare altre terapie.

Anticolinergici

Gli anticolinergici rilasciano la muscolatura liscia bronchiale mediante l'inibizione competitiva dei recettori colinergici muscarinici (M3). L'ipratropio può avere un effetto additivo quando associato ai beta-2-agonisti. Gli effetti avversi comprendono la midriasi, la visione offuscata e la salivazione ridotta. L'inalatore con emissione a nebbiolina di tiotropio (1,25 mcg/spruzzo) è un anticolinergico inalatorio con durata d'azione di 24 h che può essere usato per pazienti con l'asma. Nei pazienti con asma, studi clinici con tiotropio aggiunto o a corticosteroidi per inalazione o a una combinazione di un beta-2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione più un corticosteroide hanno dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e una riduzione delle riacutizzazioni asmatiche.

Corticosteroidi

I corticosteroidi inibiscono la flogosi delle vie aeree, invertono la down-regulation dei recettori beta e inibiscono la produzione di citochine e l'attivazione delle proteine di adesione. Bloccano la risposta tardiva (ma non quella immediata) agli allergeni inalati. Possono essere somministrati per via orale, EV e per via inalatoria. Nelle crisi acute d'asma, spesso l'uso precoce dei corticosteroidi sistemici blocca la crisi, riduce la necessità di ricovero e accelera la guarigione. L'efficacia della via orale e di quella EV è equivalente.

I corticosteroidi per via inalatoria non hanno alcun ruolo nelle crisi acute, ma sono indicati per la soppressione, il controllo e la risoluzione dell'infiammazione e dei sintomi a lungo termine. Essi riducono sostanzialmente la necessità di terapia di mantenimento con corticosteroidi orali. Gli effetti collaterali dei corticosteroidi per via inalatoria comprendono la disfonia e la candidosi orale che possono essere prevenuti o ridotti al minimo con l'uso di un distanziatore, facendo sciacquare con acqua la bocca al paziente dopo l'inalazione di corticosteroidi o da entrambi. Gli effetti sistemici sono tutti proporzionali alla dose, si possono verificare sia con la somministrazione orale sia con quella inalatoria e si verificano soprattutto con dosi > 800 mcg/die. Comprendono la soppressione dell'asse adreno-ipofisario, l'osteoporosi, la cataratta, l'atrofia cutanea, l'iperfagia e una facile tendenza alle ecchimosi. Non è chiaro se nei bambini i corticosteroidi inalatori sopprimano la crescita. La maggior parte dei bambini trattati con corticosteroidi per inalazione raggiunge infine l'altezza prevista in età adulta. La tubercolosi latente può essere riattivata dall'uso dei corticosteroidi sistemici.

Stabilizzanti dei mastociti

Gli stabilizzatori dei mastociti inibiscono la liberazione dell' istamina dai mastociti, riducono l'iperreattività delle vie aeree e bloccano la risposta immediata e tardiva agli allergeni. Vengono somministrati per via inalatoria in maniera profilattica ai pazienti che soffrono di asma indotta dall'esercizio o da allergeni. Tali farmaci diventano inefficaci una volta che si sono verificati i sintomi. Sono gli antiasmatici più sicuri, ma i meno efficaci.

Inibitori dei leucotrieni

I farmaci attivi sui leucotrieni vengono assunti per via orale e possono essere utilizzati per la prevenzione e il controllo a lungo termine dei sintomi in pazienti con asma persistente da lieve a grave. Il principale effetto avverso è l'aumento degli enzimi epatici (che si presenta con lo zileuton). Sebbene raramente, i pazienti hanno sviluppato una sindrome clinica simile alla granulomatosi eosinofila con poliangioite.

Metilxantine

Le metilxantine rilasciano la muscolatura bronchiale liscia (probabilmente per inibizione delle fosfodiesterasi) e sono in grado di migliorare la contrattilità miocardica e diaframmatica tramite meccanismi sconosciuti. Sembra che le metilxantine inibiscano il rilascio intracellulare di Ca, diminuiscano la diffusione microvascolare all'interno della mucosa delle vie aeree e inibiscano la risposta tardiva agli allergeni. Riducono l'infiltrazione della mucosa bronchiale da parte degli eosinofili e quella nell'epitelio da parte delle cellule di tipo T.

Le metilxantine teofilline sono usate per la terapia di mantenimento a lungo termine in aggiunta ai beta-2-agonisti. La teofillina a rilascio prolungato è utile nella gestione dell'asma notturna. La teofillina è caduta in disuso a causa dei suoi numerosi effetti avversi e delle interazioni con altri farmaci. Gli effetti avversi comprendono cefalea, vomito, aritmie cardiache, convulsioni e aggravamento del reflusso gastroesofageo (riducendo la pressione dello sfintere esofageo inferiore).

Le metilxantine hanno un ristretto indice terapeutico; il metabolismo e l'eliminazione delle metilxantine sono alterati da numerosi farmaci (alcuni metabolizzati dalla via del citocromo P-450 p. es., gli antibiotici macrolidi) e da svariate condizioni (p. es., febbre, epatopatie, insufficienza cardiaca congestizia). I livelli sierici di teofillina devono essere controllati periodicamente e mantenuti tra 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).

Immunomodulatori

Gli immunomodulatori includono omalizumab, un anticorpo anti-IgE, 3 anticorpi contro IL-5 (benralizumab, mepolizumab, reslizumab) e un anticorpo monoclonale che inibisce la segnalazione di IL-4 e IL-13 (dupilumab), che sono usati per la gestione dell'asma allergica grave.

L'omalizumab è indicato per i pazienti con asma severa e allergica che presentano elevati livelli di IgE. L'omalizumab può ridurre il numero di riacutizzazioni asmatiche, il fabbisogno di corticosteroidi e la sintomatologia. Il dosaggio è stabilito utilizzando una tabella delle dosi costruita in base al peso del paziente e al livello di IgE. Il farmaco viene somministrato sottocute ogni 2-4 settimane.

Mepolizumab, reslizumab e benralizumab sono stati sviluppati per l'uso in pazienti con asma eosinofila e sono anticorpi monoclonali che bloccano l'IL-5. L'IL-5 è una citochina che promuove l'infiammazione eosinofila nelle vie aeree.

Il mepolizumab riduce la frequenza di esacerbazione, diminuisce i sintomi dell'asma e riduce la necessità di una terapia corticosteroidea sistemica nei pazienti con asma che dipendono dalla terapia cronica sistemica con corticosteroidi. Sulla base dei dati degli studi clinici, l'efficacia si verifica con conta di eosinofili assoluti del sangue > 150/microL (0,15 × 109/L); tuttavia, per i pazienti in terapia cronica con corticosteroidi sistemici, la soglia di efficacia non è chiara. Il mepolizumab viene somministrato sottocute a 100 mg ogni 4 settimane.

Anche il reslizumab sembra ridurre la frequenza delle esacerbazioni e i sintomi dell'asma. Negli studi clinici, i pazienti avevano una conta eosinofila assoluta nel sangue di circa 400/microL (0,4 × 109/L). Nei pazienti trattati con corticosteroidi sistemici cronici, la soglia di efficacia degli eosinofili non è chiara. Il reslizumab viene somministrato 3 mg/kg EV per 20-50 minuti ogni 4 settimane.

Il benralizumab è un anticorpo monoclonale che si lega ai recettori dell'IL-5. È indicato per il trattamento aggiuntivo di mantenimento dell'asma grave nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con un fenotipo eosinofilo. Si è dimostrato che diminuisce la frequenza di esacerbazione e riduce e/o elimina l'uso di corticosteroidi per via orale. La dose raccomandata è di 30 mg sottocute 1 volta ogni 4 settimane per 3 dosi, seguita da 30 mg 1 volta ogni 8 settimane. I regimi terapeutici dei partecipanti agli studi clinici (riferimenti 1, 2) includevano corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi più beta-2-agonisti a lunga durata d'azione, con o senza altri controlli. La conta ematica degli eosinofili era tipicamente > 300/microL (> 0,3 × 109/L).

Il dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca la subunità IL-4R-alfa, inibendo così simultaneamente la segnalazione di IL-4 e IL-13. È indicato per il trattamento di mantenimento aggiuntivo nei pazienti con asma da moderato a grave di età pari o superiore a 12 anni con un fenotipo eosinofilo o con asma dipendente da corticosteroidi orali. La dose raccomandata è una dose iniziale di 400 mg sottocute seguita da 200 mg a settimane alterne, o una dose iniziale di 600 mg per via sottocutanea seguita da 300 mg a settimane alterne. Il dosaggio più elevato è raccomandato per i pazienti con necessità di corticosteroidi concomitanti per via orale o con dermatite atopica con comorbilità da moderata a grave.

I medici che somministrano uno di questi immunomodulatori devono essere pronti a identificare e trattare l'anafilassi o lereazioni di ipersensibilità allergica. L'anafilassi può verificarsi dopo qualsiasi dose di dupilumab, benralizumab, omalizumab o reslizumab anche se le dosi precedenti sono state ben tollerate. Reazioni di ipersensibilità allergica sono state segnalate con il mepolizumab. L'uso di mepolizumab è stato associato all'infezione da herpes zoster; pertanto, la vaccinazione zoster è raccomandata prima di iniziare la terapia a meno che non sia controindicata.

Consigli ed errori da evitare

  • Essere pronti a eventuali reazioni anafilattiche o di ipersensibilità nei pazienti in trattamento con omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab o dupilumab indipendentemente da come sia stato tollerato in precedenza.

Altri farmaci

Altri farmaci vengono usati di rado nel trattamento dell'asma e in specifiche condizioni. Il Mg è spesso usato in pronto soccorso, ma non è raccomandato nel trattamento dell'asma cronica.

L'immunoterapia può essere indicata quando i sintomi sono scatenati da un'allergia, sospettata in base all'anamnesi e confermata con le prove allergologiche. L'immunoterapia generalmente è più efficace nei bambini che negli adulti. Se i sintomi non vengono alleviati significativamente dopo 24 mesi la terapia viene interrotta. In caso di remissione della sintomatologia, la terapia deve essere continuata per 3 anni, sebbene non sia nota la durata ottimale.

Altri farmaci che sopprimono il sistema immunitario vengono a volte somministrati per ridurre la dipendenza dai corticosteroidi per via orale ad alte dosi, ma questi farmaci hanno un rischio elevato di tossicità. Il metotrexato a basse dosi (5-15 mg per via orale IM 1 volta/settimana) può indurre modesti miglioramenti del FEV1 e lievi riduzioni del fabbisogno giornaliero di steroidi. L'oro e la ciclosporina presentano una certa efficacia, ma il loro utilizzo è limitato dalla tossicità e dalla necessità del monitoraggio.

Altre terapie per il trattamento dell'asma cronica comprendono la lidocaina nebulizzata, l'eparina nebulizzata, la colchicina ed elevate dosi di immunoglobuline EV. Poche evidenze scientifiche sostengono il ricorso a ciascuna di queste terapie e i loro benefici non sono stati accertati, tanto che nessuna viene attualmente raccomandata di routine per l'uso clinico.

Riferimenti

  • 1. Bleecker ER, FitzGerald AM, Chanez P, et al: Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet388(10056):2115–2127, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31324-1

  • 2. FitzGerald AM, Bleecker ER, Nair P, et al: Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor alfa monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 388(10056):2128–2141, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31322-8

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