L'atrofia multisistemica è una patologia neurodegenerativa ad andamento inesorabilmente progressivo che causa disfunzioni piramidali, cerebellari e autonomiche. La sintomatologia è caratterizzata da ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria, stipsi, atassia, parkinsonismo e instabilità posturale. La diagnosi si basa sui reperti clinici ed è supportata da test come l'imaging. La terapia è sintomatica (p. es., l'ipotensione ortostatica viene trattata con espansione del volume plasmatico, indumenti compressivi e farmaci vasocostrittori).
(Vedi anche Panoramica sul sistema nervoso autonomo.)
L'atrofia multisistemica colpisce allo stesso modo uomini e donne. L'età media di insorgenza è di 53 anni; dopo la comparsa dei sintomi, i pazienti vivono circa 10 anni (1, 2, 3).
Esistono 2 tipi di atrofia multisistemica; i tipi sono basati sui sintomi iniziali che predominano:
Atrofia multisistemica di tipo cerebellare: caratterizzata da atassia e instabilità posturale cerebellare (disfunzione cerebellare)
Atrofia multisistemica di tipo P: simile al morbo di Parkinson ma spesso senza tremore e frequentemente non risponde alla levodopa (sintomi parkinsoniani)
Entrambi i tipi coinvolgono una disfunzione del sistema nervoso autonomo. Sebbene l'atrofia multisistemica abbia inizio come un tipo, i sintomi dell'altro tipo si sviluppano frequentemente. Dopo circa 5 anni, i sintomi tendono a essere simili indipendentemente da quale disturbo si sia sviluppato per primo.
Riferimenti generali
1. Krismer F, Fanciulli A, Meissner WG, Coon EA, Wenning GK. Multiple system atrophy: advances in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2024;23(12):1252-1266. doi:10.1016/S1474-4422(24)00396-X
2. Low PA, Reich SG, Jankovic J, et al. Natural history of multiple system atrophy in the USA: a prospective cohort study. Lancet Neurol 2015;14(7):710-719. doi:10.1016/S1474-4422(15)00058-7
3. Wenning GK, Geser F, Krismer F, et al. The natural history of multiple system atrophy: a prospective European cohort study. Lancet Neurol 2013;12(3):264-274. doi:10.1016/S1474-4422(12)70327-7
Eziologia dell'atrofia multisistemica
L'eziologia dell'atrofia multisistemica è sconosciuta, ma la degenerazione neuronale si verifica in varie aree del cervello; l'area e l'entità del danno cellulare determinano i sintomi iniziali. Un reperto caratteristico sono i corpi inclusi citoplasmatici contenenti alfa-sinucleina all'interno delle cellule oligodendrogliali. La sinucleina è una proteina delle cellule neuronali e gliali che può aggregarsi in fibrille insolubili e formare corpi di Lewy o inclusioni citoplasmatiche gliali.
L'atrofia multisistemica è una sinucleinopatia (causata da depositi di sinucleina); la sinucleina si può accumulare nei pazienti con morbo di Parkinson, insufficienza autonomica pura, o demenza con corpi di Lewy.
Sintomatologia dell'atrofia multisistemica
I sintomi iniziali di atrofia multisistemica variano ma comprendono una combinazione di:
Parkinsonismo, parzialmente o insensibile alla levodopa
Atassia cerebellare
Sintomi dovuti a insufficienza autonomica
Sintomi parkinsoniani
I sintomi parkinsoniani predominano nella MSA-P (precedentemente chiamata degenerazione striatonigriale). Essi comprendono rigidità, bradicinesia, instabilità posturale e tremore posizionale a scatti. È frequente una disartria ad alta frequenza con voce tesa.
Contrariamente al morbo di Parkinson, l'atrofia multisistemica di solito non causa tremore a riposo o discinesie gravi, e i sintomi rispondono poco e solo temporaneamente alla levodopa.
Anomalie cerebellari
Le anomalie cerebellari predominano in MSA-C (precedentemente chiamata atrofia olivo-ponto-cerebellare). Queste comprendono atassia, dismetria, disdiadococinesia (difficoltà nell'eseguire movimenti rapidi alternati), incoordinazione e alterazione dei movimenti oculari.
Sintomi autonomici
In genere, l'insufficienza autonomica causa ipotensione ortostatica (calo sintomatico della pressione arteriosa quando una persona si alza, spesso con sincope), ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, stipsi e disfunzione sessuale, inclusa la disfunzione erettile maschile.
Altri segni autonomici, che possono verificarsi precocemente o in una fase tardiva, comprendono: riduzione della sudorazione, difficoltà respiratorie e nella deglutizione e incontinenza fecale.
Disturbo del comportamento nel sonno REM (p. es., agire i sogni a causa del linguaggio o del movimento dei muscoli scheletrici durante il sonno REM), stridore respiratorio e apnea del sonno sono comuni. I pazienti sono spesso inconsapevoli dei sintomi legati al sonno.
I pazienti possono avere poliuria notturna; fattori contributivi possono comprendere una diminuzione circadiana dell'argininavasopressina, ipertensione supina e trattamenti utilizzati per aumentare il volume del sangue.
Diagnosi dell'atrofia multisistemica
Anamnesi ed esame obiettivo per confermare l'insufficienza autonomica più parkinsonismo o sintomi cerebellari che rispondono scarsamente alla levodopa
RM del cervello e possibilmente del midollo spinale
Test autonomici
La diagnosi di atrofia multisistemica è sospettata clinicamente, basata sull'associazione di insufficienza autonomica e parkinsonismo o sintomi cerebellari (1). Sintomi simili possono essere causati dal morbo di Parkinson, dalla demenza con corpi di Lewy, dall'insufficienza autonomica pura, dalle neuropatie autonomiche, dalla paralisi sopranucleare progressiva, da infarti cerebrali multipli o da parkinsonismo iatrogeno.
Nessun test diagnostico è definitivo, ma alcuni (p. es., la RM, la scintigrafia con 123I-metaiodobenzilguanidina [MIBG], i test autonomici) contribuiscono a confermare il sospetto clinico di atrofia multisistemica, per esempio, se:
La RM mostra i cambiamenti caratteristici di mesencefalo, ponte, o cervelletto.
Le scintigrafie con I-MIBG (metaiodobenzilguanidina) mostrano un'innervazione intatta del cuore (perché la lesione è preganglionica nell'atrofia multisistemica)
I test autonomici indicano fallimenti autonomi generalizzati.
Il test dei biomarcatori su tessuto o liquido è coerente con l'atrofia multisistemica.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Wenning GK, Stankovic I, Vignatelli L, et al. The Movement Disorder Society Criteria for the Diagnosis of Multiple System Atrophy. Mov Disord 2022;37(6):1131-1148. doi:10.1002/mds.29005
Trattamento dell'atrofia multisistemica
Terapia di supporto
Non esiste un trattamento specifico per l'atrofia multisistemica, ma i sintomi vengono trattati come segue (1):
Ipotensione ortostatica: vengono utilizzati l'espansione del volume, i vasopressori e gli indumenti compressivi. L'innalzamento della testiera del letto di circa 10 cm riduce la poliuria notturna e l'ipertensione in clinostatismo e può ridurre l'ipotensione ortostatica mattutina. A volte vengono somministrati fludrocortisone e/o una stimolazione degli alfa-adrenorecettori con midodrina, ma la midodrina può aumentare la pressione arteriosa in posizione supina, causando ipertensione supina. Può essere usata anche la droxidopa, un farmaco che viene metabolizzato in noradrenalina. Ha una durata d'azione più lunga rispetto alla midodrina. La piridostigmina aumenta l'acetilcolina, che si ritiene aumenti il traffico attraverso i gangli autonomici, il che può aiutare a stabilizzare la pressione sanguigna senza causare ipertensione supina, e può essere usata in combinazione con altri farmaci.
Parkinsonismo: si può provare la levodopa/carbidopa per alleviare la rigidità e altri sintomi parkinsoniani, ma può essere inefficace o fornire solo un modesto beneficio e causare discinesie.
Incontinenza urinaria: se la causa è l'iperreflessia detrusoriale, possono essere utilizzati ossibutinina o tolterodina, ma entrambi possono peggiorare significativamente l'ipotensione ortostatica. La tamsulosina può essere efficace per l'urgenza minzionale, ma aggrava l'ipotensione ortostatica. In alternativa, può essere usato l'agonista adrenergico beta-3 mirabegron, che non peggiora l'ipotensione ortostatica.
Diminuzione della sudorazione: se la sudorazione è ridotta o assente, si consiglia ai pazienti di evitare ambienti caldi e surriscaldamenti del corpo.
Ritenzione urinaria: molti pazienti devono ricorrere all'auto-cateterismo vescicale o necessitano di un catetere urinario a permanenza o di un catetere sovrapubico. A volte vengono utilizzati farmaci che inducono la contrazione della vescica (p. es., betanecolo).
Costipazione: si può utilizzare una dieta ricca di fibre e ammorbidenti delle feci; nei casi refrattari, possono essere necessari clisteri.
Disfunzione erettile: possono essere utilizzati farmaci come il sildenafil o il tadalafil, ma questi farmaci possono peggiorare l'ipotensione ortostatica.
I pazienti richiedono terapia di supporto e possono beneficiare di cure multidisciplinari; fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia sono vitali. Gli specialisti in medicina palliativa possono essere utili per le cure di supporto e per guidare i pazienti nella preparazione delle direttive anticipate poiché il disturbo è progressivo. Molte persone sono costrette su una sedia a rotelle o sono altrimenti gravemente disabili entro 5 anni dall'inizio dei sintomi. Il disturbo porta alla morte circa 10 anni dopo l'inizio dei sintomi (2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Krismer F, Fanciulli A, Meissner WG, Coon EA, Wenning GK. Multiple system atrophy: advances in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2024;23(12):1252-1266. doi:10.1016/S1474-4422(24)00396-X
2. Low PA, Reich SG, Jankovic J, et al. Natural history of multiple system atrophy in the USA: a prospective cohort study. Lancet Neurol 2015;14(7):710-719. doi:10.1016/S1474-4422(15)00058-7
Punti chiave
L'atrofia multisistemica può comprendere sintomi parkinsoniani, anomalie cerebellari, e compromissione autonomica in vari gradi di gravità.
La diagnosi si basa su reperti clinici, autonomici e della RM, ma vanno considerati anche il morbo di Parkinson, la demenza con corpi di Lewy, l'insufficienza autonomica pura, le neuropatie autonomiche, la paralisi sopranucleare progressiva, le malattie cerebrovascolari e il parkinsonismo indotto da farmaci, che possono tutti causare sintomi simili.
Utilizzare trattamenti specifici per i sintomi presenti.
