Le patologie cerebellari hanno numerose cause, incluse malformazioni congenite, atassie ereditarie e condizioni acquisite. I sintomi variano con la causa, ma tipicamente comprendono l'atassia (ridotta coordinazione muscolare). La diagnosi è clinica e spesso è supportata dall'imaging e talvolta dal test genetico. Il trattamento è generalmente di supporto a meno che la causa sia acquisita e reversibile.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi del movimento e cerebellari.)
Il cervelletto è diviso in 3 parti:
L'archicerebellum (o vestibolocerebellum): comprende il lobo flocculonodulare, che è situato nella zona mediale. L'archicerebellum aiuta a mantenere l'equilibrio e a coordinare i movimenti degli occhi, della testa e del collo; è strettamente connesso ai nuclei vestibolari.
La regione vermiana mediale (paleocerebellum): partecipa alla coordinazione dei movimenti del tronco e delle gambe. Le lesioni a questo livello comportano alterazioni della stazione eretta e dell'andatura.
Gli emisferi laterali (neocerebellum): esercitano il controllo sui movimenti rapidi e finemente coordinati degli arti, in particolare di quelli superiori e le mani.
Vi è un crescente consenso che oltre al coordinamento, il cervelletto controlli alcuni aspetti della memoria, dell'apprendimento, e delle funzioni cognitive.
L'atassia è il segno patognomonico di una disfunzione cerebellare, tuttavia possono essere osservate molte altre anomalie motorie (vedi tabella Segni di patologie cerebellari).
Eziologia delle patologie cerebellari
La causa più frequente di disturbi cerebellari è
Degenerazione cerebellare alcolica
Malformazioni congenite
Queste malformazioni sono quasi sempre sporadiche, spesso si verificano come parte di sindromi malformative complesse (p. es., malformazione di Dandy-Walker) che interessano altre parti del sistema nervoso centrale.
Le malformazioni si manifestano precocemente nella vita e non sono progressive. Le manifestazioni cliniche variano notevolmente a seconda delle strutture coinvolte; l'atassia è in genere presente.
Atassie ereditarie
Le atassie ereditarie possono essere autosomiche recessive o autosomiche dominanti. Le atassie autosomiche recessive comprendono l'atassia familiare di Friedreich (la più frequente), l'atassia-telangectasia, l'abetalipoproteinemia, l'atassia con deficit isolato di vitamina E e la xantomatosi cerebrotendinea.
L'atassia di Friedreich deriva da una mutazione genetica che causa una ripetizione anomala della sequenza trinucleotidica GAA nel gene FXN, sul braccio lungo del cromosoma 9; il gene FXN codifica per la fratassina, una proteina mitocondriale. La sequenza GAA viene ripetuta da 5 a 38 volte all'interno del gene FXN in persone che non presentano l'atassia di Friedreich; tuttavia, nelle persone con atassia di Friedreich, la sequenza GAA può essere ripetuta da 70 a > 1000 volte (1, 2). L'ereditarietà è autosomica recessiva. Ridotti livelli di frataxina conducono a un sovraccarico mitocondriale di ferro e a un'alterata funzione mitocondriale.
Nell'atassia di Friedreich l'incertezza dell'andatura compare a un'età compresa tra i 5 e i 15 anni; questa è accompagnata da atassia degli arti superiori, disartria, e paresi, soprattutto degli arti inferiori. Il tremore, anche se presente, è minimo. Spesso sono presenti risposte plantari ascendenti. Sono perduti i riflessi e il senso di posizione e di vibrazione. Tuttavia, nell'atassia di Friedreich a esordio tardivo (età > 25 anni), i riflessi possono essere conservati. Il piede equino-varo-supinato (o piede torto), la scoliosi e la cardiomiopatia evolutiva sono frequenti. Verso la fine della terza decade di vita, i pazienti possono essere ridotti alla sedia a rotelle. La morte di solito si verifica intorno alla mezza età, spesso a causa di aritmie o insufficienza cardiaca. Test neuropsicologici formali possono rilevare un declino della funzione cognitiva.
L'omaveloxolone, un attivatore della via NF2, è disponibile per il trattamento dell'atassia di Friedreich. Questo farmaco può ritardare la progressione dell'atassia di 1,5-2 anni (3).
Le atassie spinocerebellari (SpinoCerebellar Ataxias, SCAs) sono principalmente atassie autosomiche dominanti. La classificazione di queste atassie è stata rivista molte volte negli ultimi anni, a seguito delle crescenti acquisizioni nel campo della genetica (4). Attualmente, sono riconosciuti almeno 48 differenti loci genici; circa 10 coinvolgono espansioni di sequenze ripetute del DNA. Alcuni coinvolgono la ripetizione di sequenze CAG del DNA che codificano per l'aminoacido glutamina, in maniera simile a quelle presenti nella malattia di Huntington.
Le manifestazioni delle atassie spinocerebellari variano. Alcune tra le atassie spinocerebellari più diffuse colpiscono aree multiple del sistema nervoso centrale e periferico; sono frequenti la neuropatia, i segni piramidali e la sindrome delle gambe senza riposo, così come l'atassia. Alcune atassie spinocerebellari generalmente causano soltanto atassia cerebellare.
L'atassia spinocerebellare di tipo 3, precedentemente nota come malattia di Machado-Joseph, è probabilmente l'atassia spinocerebellare a trasmissione ereditaria dominante più comune al mondo. I sintomi comprendono atassia, parkinsonismo e, talvolta, distonia, spasmi facciali, oftalmoplegia e occhi sporgenti.
Condizioni acquisite
Le atassie acquisite possono derivare da malattie neurodegenerative non ereditarie (p. es., atrofia multisistemica), malattie sistemiche, sclerosi multipla, ictus cerebellari, lesioni cerebrali traumatiche ripetute, o esposizione a tossine, oppure possono essere idiopatiche. Le malattie sistemiche comprendono l'alcolismo (degenerazione cerebellare alcolica), la carenza di tiamina, la celiachia, l'insolazione, l'ipotiroidismo, e la carenza di vitamina E.
Le tossine che possono causare disfunzione cerebellare comprendono il monossido di carbonio, i metalli pesanti, il litio, la fenitoina e alcuni solventi. I livelli tossici di alcuni farmaci (p. es., anticonvulsivanti, sedativi ad alte dosi) possono causare disfunzione cerebellare e atassia.
In rari casi, la degenerazione cerebellare subacuta si presenta come una sindrome paraneoplastica in pazienti con carcinoma mammario, carcinoma ovarico, carcinoma a piccole cellule del polmone o altri tumori solidi. La degenerazione cerebellare può precedere di settimane o anni la scoperta di una neoplasia. L'anti-Yo, ora chiamato PCA-1 (anticorpo anti-cellule di Purkinje di tipo 1), è un autoanticorpo circolante che si trova nel siero o nel liquido cerebrospinale di alcuni pazienti, specialmente nelle donne con carcinoma mammario o ovarico.
I tumori cerebrali primitivi (medulloblastoma, astrocitoma cistico) possono essere la causa nei bambini; la parte mediana del cervelletto è la sede più frequente di tali tumori. Di rado, nei bambini, una disfunzione cerebellare diffusa reversibile può seguire ad infezioni virali.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Pandolfo M: Friedreich ataxia. Arch Neurol. 65 (10):1296–1303, 2008. doi: 10.1001/archneur.65.10.1296
2. Cook A, Giunti P: Friedreich's ataxia: clinical features, pathogenesis and management. Br Med Bull 124 (1):19–30, 2017. doi: 10.1093/bmb/ldx034
3. Lynch DR, Chin MP, Boesch S, et al: Efficacy of omaveloxolone in Friedreich's ataxia: Delayed-start analysis of the MOXIe extension. Mov Disord Feb;38 (2):313–320, 2023. doi: 10.1002/mds.29286. Epub 2022 Nov 29.
4. Lange LM, Gonzalez-Latapi P, Rajalingam R, et al: Nomenclature of genetic movement disorders: Recommendations of the International Parkinson and Movement Disorder Society Task Force - An update. Mov Disord 37 (5):905–935, 2022. doi: 10.1002/mds.28982 Epub 2022 Apr 28.
Diagnosi delle patologie cerebellari
Valutazione clinica
Tipicamente RM
In alcuni casi test genetico
La diagnosi dei disturbi cerebellari è clinica e comprende un'accurata anamnesi familiare e ricerche per le patologie sistemiche acquisite.
Viene effettuato uno studio di neuroimaging, solitamente la RM. Il test genetico viene effettuato in caso di un'anamnesi familiare indicativa.
Trattamento delle patologie cerebellari
Trattamento della causa se possibile
Di solito solo di supporto
Il riluzolo 50 mg per via orale ogni 12 h è probabilmente utile per il trattamento a breve termine dell'atassia. Alcuni studi suggeriscono che l'amantadina potrebbe migliorare la coordinazione motoria, ma l'evidenza complessiva a favore o contro il trattamento dell'atassia con amantadina è insufficiente (1).
Alcune patologie sistemiche (p. es., ipotiroidismo, celiachia) e l'esposizione a tossine possono essere trattate; occasionalmente, la chirurgia per le lesioni strutturali (neoplasia, idrocefalo) riesce a produrre dei benefici. Tuttavia, il trattamento di solito è solo di supporto (p. es., esercizi per migliorare l'equilibrio, la postura e la coordinazione; dispositivi per aiutare a camminare, mangiare e per altre attività quotidiane).
Riferimento relativo al trattamento
1. Zesiewicz TA, Wilmot G, Kuo SH, et al: Comprehensive systematic review summary: Treatment of cerebellar motor dysfunction and ataxia. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 90 (10):464–471, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005055
