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Protoporfiria eritropoietica e protoporfiria legata all'X

Di

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti giu 2019
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La protoporfiria eritropoietica è dovuta a un deficit ereditario nell'attività dell'enzima ferrochelatasi. La protoporfiria legata all'X è dovuta a un aumento su base ereditaria dell'attività dell'acido delta-aminolevulinico sintasi-2. Gli enzimi che causano sia la protoporfiria eritropoietica sia la protoporfiria legata all'X sono presenti nella via biosintetica dell'eme (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). La protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X sono clinicamente quasi identiche. Si manifestano tipicamente durante nella prima infanzia con prurito o bruciore alla pelle dopo anche una breve esposizione alla luce solare. I calcoli della colecisti sono frequenti in età più avanzata e la malattia epatica cronica insorge in circa il 10% dei casi. La diagnosi si basa sulla clinica e sugli aumentati livelli eritrocitari e plasmatici di protoporfirina. La prevenzione si basa sull'astensione da fattori scatenanti (p. es., esposizione al sole, alcol, digiuno) ed eventualmente dall'uso di beta-carotene orale. I sintomi cutanei acuti possono essere alleviati da bagni freddi o da impacchi umidi, dagli analgesici e dai corticosteroidi topici e/o orali. I pazienti con insufficienza epatica possono avere bisogno di trapianto di fegato, ma il trapianto di fegato non è curativo perché la fonte predominante dell'eccessiva produzione di protoporfirina è il midollo osseo.

Poiché la protoporfiria legata all'X è così simile alla protoporfiria eritropoietica, a volte è considerata come una variante della protoporfiria eritropoietica.

Eziologia

La protoporfiria eritropoietica, che comprende circa il 90% delle presentazioni fenotipiche della protoporfiria eritropoietica deriva da un deficit ereditari dell'enzima ferrochelatasi. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva; pertanto, le manifestazioni cliniche si verificano solo in persone con 2 alleli FECH difettosi, o più comunemente, uno difettoso e un allele wild type a bassa espressione.

La protoporfiria legata all'X, che comprende il restante 10% dei casi, deriva da mutazioni con guadagno di funzione che aumentano l'attività della delta-aminolevulinico sintasi eritrospecifica (erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase [ALAS 2]) nel midollo osseo; l'eredità è legata all'X. Il fenotipo delle femmine eterozigote può variare da asintomatica a quello dei maschi affetti.

La prevalenza del fenotipo della protoporfiria eritropoietica è circa di 1/75 000. Le protoporfirine si accumulano nel midollo osseo e nei globuli rossi, entrano nel plasma e si depositano a livello cutaneo o vengono escrete dal fegato nella bile. Circa il 10% dei pazienti sviluppa una malattia cronica del fegato; alcuni di questi pazienti sviluppano la cirrosi, che può evolvere in insufficienza epatica. Una delle complicanze più comuni è la calcolosi biliare pigmentata a causa di elevate escrezioni di protoporfirina.

Sintomatologia

La gravità dei sintomi nella protoporfiria eritropoietica e nella protoporfiria legata al cromosoma X varia notevolmente, anche fra soggetti di una stessa famiglia. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi si manifestano nella prima infanzia. Una breve esposizione alla luce solare può causare dolore, bruciore, eritema e edema della pelle esposta. Di solito un neonato o un bambino piccolo piange per ore dopo anche una breve esposizione solare. A volte il gonfiore cutaneo e l'eritema possono essere lievi o assenti, e la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X può non essere diagnosticata più di qualsiasi altra delle porfirie.

Manifestazioni cutanee della protoporfiria eritropoietica

Si possono sviluppare delle lesioni crostose intorno alle labbra e sul dorso delle mani, dopo una prolungata esposizione al sole. Tuttavia, non si verificano vesciche e cicatrici, come sono tipiche della porfiria cutanea tarda, coproporfiria ereditaria (vedi tabella Alcune porfirie meno comuni) e porfiria eritropoietica congenita.

Se la cute non è protetta per lungo tempo, questa può diventare grinzosa, spessa, ruvida e simile al cuoio (lichenificazione), specialmente sulle nocche. Possono svilupparsi solchi lineari periorali (bocca a carpa). I pazienti con protoporfiria legata all'X tendono ad avere fotosensibilità e malattie epatiche più gravi rispetto a quelli con protoporfiria eritropoietica.

Se non riconosciuta, la protoporfiria eritropoietica e la protoporfiria legata all'X possono causare problemi psicosociali dal momento che i bambini rifiutano inspiegabilmente di uscire di casa. La paura o l'anticipo del dolore possono essere così angoscianti che i bambini cominciano a diventare nervosi, tesi, aggressivi, o persino a sviluppare un senso di distacco dall'ambiente circostante o idee suicidarie.

Diagnosi

  • Misurazione della protoporfirina eritrocitaria e plasmatica

  • Test genetici per le mutazioni genetiche di FECH o ALAS 2

La protoporfiria eritropoietica o la protoporfiria legata all'X deve essere sospettata nei bambini e negli adulti con fotosensibilità cutanea dolorosa, in assenza di vescicole o cicatrici. I calcoli biliari nei bambini devono indurre a eseguire i test per la protoporfiria eritropoietica e protoporfiria legata all'X. L'anamnesi familiare è generalmente negativa.

La diagnosi è confermata dal riscontro di elevati livelli di protoporfirina plasmatica ed eritrocitaria. La protoporfirina eritrocitaria deve essere frazionata per determinare le proporzioni di protoporfirina con zinco e quella priva di zinco. Nella protoporfiria eritropoietica, la percentuale di protoporfirina eritrocitaria che è priva di metalli è quasi sempre > 85%. La presenza di zinco protoporfirina > 15% suggerisce protoporfiria legata all'X.

Se misurata, i livelli di coproporfirina plasmatica e di porfirine urinari sono normali. La protoporfirina fecale può essere elevata, ma il livello coproporfirina è normale.

I potenziali portatori tra i parenti possono essere identificati riscontrando un aumento dei livelli di protoporfirina eritrocitaria e mediante test genetici, se una mutazione è già stata identificata nel caso indice.

Trattamento

  • Evitare l'esposizione al sole attraverso l'uso di indumenti protettivi e di creme solari opache

  • Trattamento sintomatico delle bruciature cutanee con impacchi freddi, FANS e corticosteroidi topici e/o orali

  • A volte beta-carotene per via orale per prevenzione

  • Trattamento delle complicanze epatobiliari

  • Afamelanotide per la prevenzione di eventi fototossici e per il sollievo dei sintomi

Il trattamento per la protoporfiria eritropoietica e per la protoporfiria legata all'X è simile. I pazienti con protoporfiria eritropoietica o protoporfiria legata all'X devono evitare l'esposizione al sole; devono essere usati indumenti protettivi, cappelli e filtri solari luce-opachi contenenti biossido di titanio o ossido di zinco.

Il beta-carotene orale, un antiossidante, riduce la fotosensibilità. Tuttavia, l'aderenza del paziente al beta-carotene è spesso scadente perché non è molto efficace nel controllare i sintomi e causa anche pigmentazione arancione della pelle. La dose di beta-carotene dipende dall'età del paziente (vedi tabella Dosi di beta-carotene nella protoporfiria eritropoietica).

Altri farmaci che possono anche diminuire la fotosensibilità includono l'afamelanotide, un analogo sintetico del melanocyte stimulating hormone. L'afamelanotide è attualmente disponibile in alcune parti dell'Unione europea. In due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Stati Uniti e Unione Europea) di pazienti con protoporfiria eritropoietica, l'afamelanotide ha diminuito il numero di eventi fototossici, ridotto il tempo di recupero da eventi fototossici e migliorato la qualità della vita con un profilo di effetti avversi accettabile (1).

Non è necessario evitare i farmaci che innescano le reazioni porfiriche acute (vedi tabella Farmaci e porfiria).

I sintomi cutanei acuti possono essere alleviati da bagni freddi o da impacchi umidi, dagli analgesici e dai corticosteroidi topici e/o orali. I sintomi possono richiedere fino a una settimana per risolversi. Se queste misure sono inefficaci (p. es., il paziente ha un aumento della fotosensibilizzazione, aumentano i livelli di porfirine, progredisce l'ittero), la somministrazione di ematina e/o un'ipertrasfusione di globuli rossi (ossia, a livelli di emoglobina al di sopra della norma) può ridurre la sovrapproduzione di protoporfirina. La somministrazione di acidi biliari può facilitare l'escrezione biliare della protoporfirina. La colestiramina o il carbone, assunti per via orale, sono stati utilizzati per interrompere il circolo enteroepatico di protoporfirine e aumentare l'escrezione fecale.

I pazienti che sviluppano la malattia epatica in stadio terminale scompensato richiedono il trapianto di fegato. Come per la porfiria intermittente acuta, i pazienti con protoporfiria eritropoietica non sono eligibili per i punti di eccezione standardizzati del modello per la malattia epatica terminale. Tuttavia, il trapianto di fegato non risolve il difetto metabolico di base e l'epatopatia da protoporfiria eritropoietica spesso si sviluppa nel fegato trapiantato.

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è curativo per la protoporfiria eritropoietica, ma non è normalmente eseguito perché il rischio in genere supera i benefici. La strategia del trapianto di cellule staminali ematopoietiche dopo il trapianto di fegato cura la protoporfiria eritropoietica e impedisce che la protoporfiria eritropoietica ricorrente danneggi l'allotrapianto, ma il momento ottimale di questa strategia non è stato stabilito. I pazienti devono inoltre essere protetti dalle luci operatorie durante il trapianto di fegato o altri interventi prolungati per evitare gravi infortuni fototossici agli organi interni. Le sorgenti luminose devono essere coperte con i filtri disponibili in commercio che bloccano lunghezze d'onda ~ 380-420 nm. Endoscopia, laparoscopia, e chirurgia addominale corta (< 1,5 h) di solito non provocano danni fototossici.

Consigli ed errori da evitare

  • Le luci della sala operatoria possono causare lesioni fototossiche agli organi interni in pazienti con protoporfiria eritropoietica.

Tabella
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Dosi di beta-carotene nella protoporfiria eritropoietica e nella protoporfiria legata all'X

Età del paziente (anni)

Dose (orale)

1-4

60-90 mg 1 volta/die

5-8

90-120 mg 1 volta/die

9-12

120-150 mg 1 volta/die

13-16

150-180 mg 1 volta/die

> 16

Fino a 300 mg 1 volta/die*

*Per mantenere i livelli sierici di circa 600–800 mcg/dL (circa 11–15 micromol/L).

Sono importanti i colloqui regolari tra medico e paziente per fornire informazioni, discutere e presentare l'opportunità di consulenza genetiche, insieme ai controlli delle condizioni fisiche. Bisogna controllare ogni anno funzionalità epatica e globuli rossi e livelli plasmatici di protoporfirina. I pazienti con i risultati dei test di funzionalità epatica devono essere valutati da un epatologo; una biopsia epatica può essere necessaria per stadiare il grado di fibrosi. I pazienti con malattia epatica cronica nota devono sottoporsi a screening ecografia ogni 6 mesi per verificare la presenza di carcinoma epatocellulare.

Livelli di vitamina D devono essere controllati perché carenza è comune (i pazienti tendono a evitare l'esposizione al sole); si possono dare supplementazioni se i livelli sono bassi.

Tutti i pazienti con protoporfiria eritropoietica e protoporfiria legata all'X devono ricevere il vaccino contro l'epatite A e il vaccino contro l'epatite B e bisogna sconsigliare loro l'assunzione di alcol.

Riferimento relativo al trattamento

Punti chiave

  • La protoporfiria eritropoietica provoca forte dolore, bruciore, eritema e edema della pelle anche dopo una breve esposizione alla luce del sole; i sintomi non sono causati da farmaci che scatenano le altre porfirie.

  • La cirrosi si sviluppa in circa il 10% dei pazienti, a volte progredendo verso l'insufficienza epatica.

  • Misurare i livelli della protoporfirina eritrocitaria e plasmatica.

  • Prevenire i sintomi evitando l'esposizione al sole e talvolta utilizzando farmaci (p. es., beta-carotene, afamelanotide).

  • Ematina e/o l'ipertrasfusione di globuli rossi possono ridurre la sovrapproduzione di protoporfirina.

  • La protoporfiria legata all'X è clinicamente simile alla protoporfiria eritropoietica, ma la fotosensibilità e le malattie del fegato sono più gravi rispetto alla protoporfiria eritropoietica.

  • Un indizio utile per la protoporfiria legata all'X è un'elevata percentuale di protoporfirina eritrocitaria, che è la zinco protoporfirina.

  • La gestione della protoporfiria legata all'X è simile a quella della protoporfiria eritropoietica.

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