La glomerulosclerosi focale segmentale consiste in una sclerosi mesangiale disomogenea (segmentaria), che inizia in alcuni ma non in tutti (focale) i glomeruli e col tempo può coinvolgere tutti i glomeruli. Il più delle volte è di natura idiopatica ma può essere secondaria all'uso di eroina o di altre droghe, a infezione da HIV, obesità, drepanocitosi, malattia ateroembolica o a perdita di nefroni (p. es., nella nefropatia da reflusso, nella nefrectomia subtotale, o nella disgenesia renale). Si manifesta soprattutto negli adolescenti ma anche in adulti giovani e di mezza età. I pazienti presentano esordio insidioso di proteinuria, ematuria lieve, ipertensione e iperazotemia. La diagnosi viene confermata dalla biopsia renale. Il trattamento consiste nell'inibizione del sistema renina-angiotensina e, per la malattia idiopatica, corticosteroidi e, talvolta, agenti immunosoppressori.
La glomerulosclerosi segmentaria e focale è la causa più frequente di sindrome nefrotica idiopatica (o primaria) tra gli adulti negli Stati Uniti. È particolarmente frequente negli uomini di colore (1, 2). Sebbene di solito idiopatica, la glomerulosclerosi segmentaria e focale collassante (focal segmental glomerulosclerosis) può manifestarsi in associazione ad altri fattori (glomerulosclerosi segmentaria e focale collassante secondaria), tra cui
Farmaci e droghe illecite (p. es., eroina, litio, interferone alfa, pamidronato, ciclosporina o farmaci antinfiammatori non steroidei [che causano nefropatia da analgesici])
Malattia ateroembolica che colpisce i reni
Obesità
Infezione da HIV (vedere Nefropatia associata all'HIV)
Patologie che causano perdita di nefroni (p. es., nefropatia da reflusso, nefrectomia subtotale, disgenesia renale [p. es., oligomeganefronia: ipoplasia renale con ridotto numero di nefroni])
Esistono casi familiari.
Nella glomerulosclerosi segmentaria e focale, le barriere di filtrazione glomerulari per dimensioni e carica molecolare sono difettose, e la proteinuria è tipicamente non selettiva, interessando proteine ad alto peso molecolare (p. es., immunoglobuline) così come l'albumina. I reni tendono a essere di piccole dimensioni.
Riferimenti generali
1. McDonnell T, Storrar J, Chinnadurai R, et al. The epidemiology of primary FSGS including cluster analysis over a 20-year period. BMC Nephrol 2023;24(1):365. Published 2023 Dec 10. doi:10.1186/s12882-023-03405-w
2. Kitiyakara C, Kopp JB, Eggers P. Trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol 2003;23(2):172-182. doi:10.1053/snep.2003.50025
Sintomatologia della glomerulosclerosi focale segmentale
I pazienti affetti da glomerulosclerosi segmentaria e focale comunemente presentano proteinuria abbondante, ipertensione, disfunzione renale, edema o una combinazione di questi. Talvolta l'unico segno è la proteinuria asintomatica che non è presente nel range nefrotico (≥ 3 g/die). L'ematuria microscopica si riscontra occasionalmente.
Diagnosi della glomerulosclerosi focale segmentale
Biopsia renale, quando possibile, con immunoistochimica e microscopia elettronica
Una glomerulosclerosi segmentaria e focale va sospettata nei pazienti con sindrome nefrotica, proteinuria o disfunzione renale senza causa evidente, in particolare per i pazienti che presentano patologie, che fanno uso di droghe illecite o che assumono farmaci associati a glomerulosclerosi segmentaria e focale.
Si effettua l'analisi delle urine e si misurano azotemia (BUN), creatinina sierica, e l'escrezione urinaria di proteine nelle 24 ore oppure il rapporto spot proteinuria:creatinina.
La diagnosi viene confermata dalla biopsia renale che mostra l'ialinizzazione focale e segmentaria dei glomeruli, spesso con l'immunoistochimica che mostra depositi di IgM e di complemento (C3) con pattern nodulare e grossolanamente granulare. La microscopia elettronica rivela una diffusa distruzione dei processi podocitari nei casi idiopatici ma può evidenziarne una perdita parziale nei casi secondari. Può essere presente una sclerosi globale, con atrofia glomerulare secondaria. La biopsia può risultare falsamente negativa se il frammento bioptico include solo aree indenni da malattia.
L'immagine in alto mostra il lato destro del glomerulo. Il glomerulo, che è segmentalmente sclerotico, è composto da lumi capillari obliterati e una maggiore quantità di matrice mesangiale. Il resto del glomerulo è normale (colorazione all'argento di Jones, ×400). Nell'immagine in basso, l'ialina, definita come materiale liscio, dall'aspetto vetroso, deriva dall'insudazione (l'opposto dell'essudazione) delle proteine plasmatiche. Si verifica frequentemente e non è diagnostica (colorazione all'argento di Jones, ×400).
L'immagine in alto mostra il lato destro del glomerulo. Il glomerulo, che è segmentalmente sclerotico, è composto da lu
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La colorazione con immunofluorescenza con anti-IgM dimostra IgM nel mesangio o nelle aree di ialinosi (colorazione liscia, globulare a destra). Si ritiene che le IgM rimangano intrappolate nelle aree di mesangio espanso e di sclerosi (×200).
La colorazione con immunofluorescenza con anti-IgM dimostra IgM nel mesangio o nelle aree di ialinosi (colorazione lisc
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Alla microscopia elettronica a trasmissione possono essere osservati un esteso rigonfiamento e scomparsa dei processi podocitari (×3000).
Alla microscopia elettronica a trasmissione possono essere osservati un esteso rigonfiamento e scomparsa dei processi p
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Il glomerulo centrale in questo campione bioptico dimostra sclerosi globale. Il reperto è aspecifico e può svilupparsi in risposta a lesioni o all'invecchiamento (colorazione all'argento di Jones, ×100).
Il glomerulo centrale in questo campione bioptico dimostra sclerosi globale. Il reperto è aspecifico e può svilupparsi
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Una lesione a punta è segno di sclerosi segmentaria localizzata al polo glomerulare dove ha origine il tubulo. Può essere un marker di miglioramento della prognosi (colorazione all'argento di Jones, ×200).
Una lesione a punta è segno di sclerosi segmentaria localizzata al polo glomerulare dove ha origine il tubulo. Può esse
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
L'immagine in alto mostra il lato destro del glomerulo. Il glomerulo, che è segmentalmente sclerotico, è composto da lumi capillari obliterati e una maggiore quantità di matrice mesangiale. Il resto del glomerulo è normale (colorazione all'argento di Jones, ×400). Nell'immagine in basso, l'ialina, definita come materiale liscio, dall'aspetto vetroso, deriva dall'insudazione (l'opposto dell'essudazione) delle proteine plasmatiche. Si verifica frequentemente e non è diagnostica (colorazione all'argento di Jones, ×400).
L'immagine in alto mostra il lato destro del glomerulo. Il glomerulo, che è segmentalmente sclerotico, è composto da lu
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
La colorazione con immunofluorescenza con anti-IgM dimostra IgM nel mesangio o nelle aree di ialinosi (colorazione liscia, globulare a destra). Si ritiene che le IgM rimangano intrappolate nelle aree di mesangio espanso e di sclerosi (×200).
La colorazione con immunofluorescenza con anti-IgM dimostra IgM nel mesangio o nelle aree di ialinosi (colorazione lisc
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Alla microscopia elettronica a trasmissione possono essere osservati un esteso rigonfiamento e scomparsa dei processi podocitari (×3000).
Alla microscopia elettronica a trasmissione possono essere osservati un esteso rigonfiamento e scomparsa dei processi p
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Il glomerulo centrale in questo campione bioptico dimostra sclerosi globale. Il reperto è aspecifico e può svilupparsi in risposta a lesioni o all'invecchiamento (colorazione all'argento di Jones, ×100).
Il glomerulo centrale in questo campione bioptico dimostra sclerosi globale. Il reperto è aspecifico e può svilupparsi
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Una lesione a punta è segno di sclerosi segmentaria localizzata al polo glomerulare dove ha origine il tubulo. Può essere un marker di miglioramento della prognosi (colorazione all'argento di Jones, ×200).
Una lesione a punta è segno di sclerosi segmentaria localizzata al polo glomerulare dove ha origine il tubulo. Può esse
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
Trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale
Inibizione del sistema renina-angiotensina
Corticosteroidi e talvolta altri farmaci immunosoppressori per la glomerulosclerosi segmentaria e focale
Trapianto di rene per i pazienti con insufficienza renale terminale
Il trattamento spesso non è efficace. I pazienti con glomerulosclerosi segmentaria e focale devono essere trattati con inibizione del sistema renina-angiotensina (con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II), salvo controindicazioni (angioedema o iperkaliemia) (1). I pazienti con sindrome nefrotica devono essere trattati con una statina.
Un tentativo con terapia immunosoppressiva è indicato nella glomerulosclerosi segmentaria e focale idiopatica in presenza di proteinuria in range nefrotico o se la funzione renale peggiora, soprattutto se la biopsia renale mostra una tip lesion. Al contrario, i pazienti con glomerulosclerosi segmentaria e focale secondaria, glomerulosclerosi segmentaria e focale collassante o fibrosi tubulointerstiziale avanzata alla biopsia renale non sono generalmente trattati con terapia immunosoppressiva in quanto tendono a non rispondere alla terapia; invece, il disturbo di base viene trattato.
Terapia immunosoppressiva
I corticosteroidi ad alte dosi sono raccomandati per almeno 2 mesi, sebbene alcuni esperti ne raccomandino l'assunzione anche per 9 mesi (2). Con la terapia prolungata sono stati riportati tassi di risposta del 30-70% con variazioni in relazione al tipo di glomerulosclerosi segmentaria e focale (3). Dopo 2 settimane di remissione della proteinuria, il corticosteroide viene ridotto gradualmente. Nei casi secondari e familiari, la glomerulosclerosi segmentaria e focale collassante e la fibrosi tubulointerstiziale collassante hanno una maggiore probabilità di essere resistenti ai corticosteroidi.
Se con la terapia con corticosteroidi si verifica solo un lieve miglioramento o una recidiva, la remissione può essere indotta con un inibitore della calcineurina (p. es., ciclosporina o tacrolimus) per almeno 6 mesi. Sebbene altri inibitori della calcineurina siano stati studiati più del tacrolimus per la glomerulosclerosi segmentaria e focale, alcuni medici preferiscono il tacrolimus perché è comunemente usato per altre malattie glomerulari e c'è un minor rischio di effetti collaterali estetici (p. es., irsutismo, iperplasia gengivale). In casi selezionati, il micofenolato mofetile può essere usato come alternativa (3).
In pazienti con controindicazioni alla terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio (p. es., diabete, osteoporosi), si può impiegare un inibitore della calcineurina insieme a una dose più bassa di corticosteroidi.
Un'alternativa è la plasmaferesi (scambi plasmatici) in combinazione con l'immunosoppressione.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Beer A, Mayer G, Kronbichler A. Treatment Strategies of Adult Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Systematic Review Focusing on the Last Two Decades. Biomed Res Int 2016;2016:4192578. doi:10.1155/2016/4192578
2. Korbet SM. Treatment of primary FSGS in adults. J Am Soc Nephrol 2012;23(11):1769-1776. doi:10.1681/ASN.2012040389
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 100(4S):S1-S276, 2021. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Prognosi della glomerulosclerosi focale segmentale
La prognosi è sfavorevole. La remissione spontanea si verifica in < 10% dei pazienti. L'insufficienza renale terminale si verifica in circa la metà dei pazienti entro 8 anni; in alcuni, in particolare in quelli con significativa fibrosi tubulointerstiziale, l'insufficienza renale terminale si verifica molto più rapidamente nonostante il trattamento (1). La malattia è più rapidamente progressiva negli adulti che nei bambini.
La presenza di sclerosi segmentaria in corrispondenza del polo glomerulare dove origina il tubulo (tip lesion) può lasciare presagire una risposta più favorevole alla terapia steroidea. Un'altra variante, in cui le pareti dei capillari sono retratte o collassate (glomerulosclerosi segmentaria e focale collassante, tipicamente associata all'uso di droghe per EV o a infezione da HIV), suggerisce una malattia più grave e una più rapida progressione verso l'insufficienza renale. La gravidanza può peggiorare la glomerulosclerosi segmentaria e focale.
La glomerulosclerosi segmentaria e focale può ripresentarsi dopo trapianto del rene; qualche volta la proteinuria ricompare dopo poche ore dal trapianto. Dei pazienti in cui il trapianto è stato determinato da un'insufficienza renale causata da glomerulosclerosi segmentaria e focale, fino al 40% perde il rene trapiantato a causa di glomerulosclerosi segmentaria e focale ricorrente entro 5 anni; il rischio è più alto nei pazienti più giovani, nei pazienti che non sono neri, nei pazienti che sviluppano insufficienza renale < 3 anni dall'insorgenza della malattia, nei pazienti con proliferazione mesangiale e nei pazienti con trapianto ripetuto quando la diagnosi precedente al primo trapianto era glomerulosclerosi segmentaria e focale primaria (2). Le forme familiari di glomerulosclerosi segmentaria e focale raramente si ripresentano dopo il trapianto.
Imagine fornita da Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (vedi www.ajkd.org).
I soggetti che usano eroina e sviluppano una sindrome nefrotica dovuta a una glomerulosclerosi segmentaria e focale possono avere una completa remissione se cessano di assumere eroina precocemente all'esordio della malattia.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Korbet SM. Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1999;14 Suppl 3:68-73. doi:10.1093/ndt/14.suppl_3.68
2. Uffing A, Pérez-Sáez MJ, Mazzali M, et al. Recurrence of FSGS after Kidney Transplantation in Adults. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15(2):247-256. doi:10.2215/CJN.08970719
Punti chiave
Sospettare una glomerulosclerosi segmentaria e focale se i pazienti hanno sindrome nefrotica, proteinuria o disfunzione renale senza causa evidente, in particolare per i pazienti che presentano patologie associate alla glomerulosclerosi segmentaria e focale o che fanno uso di farmaci o droghe illecite associati a tale condizione.
Quando è possibile, confermare la diagnosi di glomerulosclerosi segmentaria e focale usando l'immunoistochimica e la microscopia elettronica sui reperti bioptici renali.
Considerare il trattamento con corticosteroidi e possibilmente con inibitori della calcineurina (p. es., ciclosporina o tacrolimus), o in alternativa con micofenolato mofetile se la glomerulosclerosi segmentaria e focale è idiopatica e la proteinuria raggiunge il range nefrotico o se la funzione renale peggiora.
