Manuale Msd

Please confirm that you are a health care professional

Caricamento in corso

Febbre familiare mediterranea

Di

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2020
Clicca qui per l’educazione dei pazienti
NOTA: Questa è la Versione per Professionisti. CLICCA QUI per accedere alla versione per i pazienti

La febbre familiare mediterranea è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e peritonite, talvolta con pleurite, lesioni cutanee, artropatia, e, raramente pericardite. Può svilupparsi un'amiloidosi renale, la quale può a volte portare a un'insufficienza renale. Le popolazioni originarie del bacino mediterraneo sono più frequentemente colpite rispetto ad altri gruppi etnici. La diagnosi è strettamente clinica, anche se è disponibile un test genetico. La terapia profilattica con colchicina previene in quasi tutti i pazienti l'attacco acuto e l'amiloidosi. Con il trattamento la prognosi è ottima.

La febbre familiare mediterranea è una malattia che colpisce le popolazioni originarie del bacino del Mediterraneo, prevalentemente Ebrei (specialmente sefarditi), Arabi nordafricani, Armeni, Turchi, Greci ed Italiani. Tuttavia, si sono verificati casi di malattia in altre popolazioni (p. es., ebrei ashkenaziti, cubani, belgi, giapponesi), il che deve mettere in guardia dall'escludere la diagnosi unicamente in base all'origine. Fino al 50% dei pazienti presenta un'anamnesi familiare positiva per la malattia, generalmente a carico dei fratelli.

Eziologia

La febbre familiare mediterranea è provocata da

  • Mutazioni nel gene MEFV sul braccio corto del cromosoma 16

La mutazione è ereditata per via autosomica recessiva. Le mutazioni della febbre mediterranea familiare sono del tipo ad acquisizione di funzione, ovvero conferiscono un'attività nuova o potenziata a una proteina, con un effetto correlato alla quantità genetica (ossia, più copie anormali del gene trasmettono un effetto maggiore). Il gene MEFV codifica normalmente per una proteina chiamata pirina, che è espressa nei neutrofili circolanti.

La pirina fa parte del sistema immunitario innato e protegge dalle tossine batteriche che depolimerizzano l'actina e attivano gli inflammasomi. I batteri che producono tali tossine comprendono Clostridium difficileBurkholderia cenocepacia, e Vibrio cholerae (1). Si presume che la pirina riduca la risposta infiammatoria, probabilmente inibendo l'attivazione dei neutrofili e la chemiotassi. Le mutazioni genetiche provocano molecole di pirina alterate che non inibiscono l'attivazione dell'inflammasoma e pertanto non possono sopprimere stimoli patogeni minori, subclinici dell'infiammazione, di norma controllati dalla pirina normale. I segni clinici che ne conseguono sono costituiti da episodi spontanei di infiammazione con predominanza di neutrofili sia nella cavità addominale che in altre sedi.

Riferimenti relativi all'eziologia

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.

Sintomatologia

L'esordio della febbre mediterranea familiare è solitamente compreso tra i 5 e i 15 anni, ma può avvenire molto più tardi o anche nell'infanzia. Gli attacchi non presentano nessuna regolarità. Di solito hanno una durata di 24-72 h ma possono durare anche più a lungo. La frequenza varia da 2 attacchi/settimana a 1/anno (in generale, 1 volta ogni 2-6 settimane). La gravità e la frequenza degli attacchi tendono a diminuire durante la gravidanza o nei pazienti con amiloidosi. Le remissioni spontanee possono durare anche anni.

La manifestazione principale è rappresentata da una febbre a 40° C solitamente accompagnata da peritonite. Il dolore addominale (inizia solitamente in un quadrante e si estende all'intero addome) si presenta in circa il 95% dei pazienti e può essere di variare d'intensità a ogni attacco. Al culmine dell'attacco si verificano di frequente riduzione dei rumori intestinali, distensione addominale, stato di difesa e sensibilità riflessa e, all'esame clinico tali sintomi non possono essere distinti da una perforazione organica. Di conseguenza, alcuni pazienti sono stati sottoposti a una laparotomia in urgenza prima che fosse fatta la diagnosi corretta. Quando è interessato il diaframma possono manifestarsi una contrattura di difesa toracica e dolore a una o entrambe le spalle.

Altre manifestazioni della febbre familiare mediterranea sono la pleurite acuta (nel 30%); l'artrite (nel 25%), di solito coinvolge il ginocchio, la caviglia e l'anca; un'eruzione simile all'erisipela può interessare la gamba; gonfiore e dolore scrotale causato da infiammazione della tunica vaginale del testicolo. La pericardite si verifica raramente. Tuttavia, la frequenza delle manifestazioni della febbre familiare mediterranea a carico della pleura, della sinovia e della cute varia nelle diverse popolazioni ed essa è minore negli Stati Uniti rispetto agli altri Paesi.

Malgrado la gravità dei sintomi che si manifestano durante gli attacchi acuti, la maggior parte dei pazienti guarisce rapidamente e mantiene un buono stato di salute fino al successivo attacco.

Complicazioni della febbre familiare mediterranea

La complicanza a lungo termine più significativa della febbre familiare mediterranea è

  • Insufficienza renale cronica causata dal deposito della proteina amiloide a livello renale

La deposizione di amiloide può avvenire anche nel tubo gastrointestinale, nel fegato, nella milza, nel cuore, nel testicolo e nella tiroide.

La febbre familiare mediterranea provoca infertilità o aborto spontaneo in circa un terzo delle donne perché forma aderenze peritoneali pelviche, interferendo con il concepimento. Nelle donne con febbre familiare mediterranea, dal 20 al 30% delle gravidanze si conclude con la perdita del feto.

Diagnosi

  • Valutazione clinica

  • Test genetici

La diagnosi di febbre familiare mediterranea è essenzialmente clinica, anche se ormai è disponibile l'esame genetico, particolarmente utile nella valutazione dei casi atipici. Tuttavia, i test genetici attuali non sono infallibili; alcuni pazienti con febbre familiare mediterranea fenotipicamente inconfondibile hanno solo un singolo gene mutato o occasionalmente nessuna mutazione evidente nel gene MEFV. Circa il 10-20% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per la febbre mediterranea familiare ma che non hanno mutazioni MEFV, fanno sospettare fattori epigenetici ed ambientali che contribuiscono alla patogenesi della malattia (1).

Reperti aspecifici comprendono l'aumento del numero dei leucociti con netta predominanza dei neutrofili, della VES, della proteina C-reattiva e del fibrinogeno. Un'escrezione urinaria di proteine > 0,5 g/24 h suggerisce un'amiloidosi renale.

La diagnosi differenziale comprende la porfiria acuta intermittente, l'angioedema ereditario con attacchi di dolori addominali, la pancreatite recidivante ed altre febbri recidivanti ereditarie.

Riferimento di diagnosi

  • 1. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569.

Trattamento

  • Colchicina

  • A volte canakinumab, anakinra o rilonacept

La colchicina somministrata a scopo profilattico alla dose di 0,6 mg per via orale 2 volte/die (per alcuni pazienti la dose necessaria può essere 4 volte/die, per altri 1 volta/die) consente una completa remissione o un netto miglioramento nell'85% circa dei pazienti. Se persistono gli attacchi o un'infiammazione subclinica, la dose di colchicina deve essere aumentata. Per i pazienti con attacchi non frequenti, che hanno un esordio graduale, la colchicina può essere lasciata da parte fino a quando non si manifestano i sintomi iniziali e, a quel punto, va assunta alla dose di 0,6 mg per via orale ogni 1 h per 4 h, quindi ogni 2 h per 4 h, e dopo ogni 12 h per 48 h. Iniziare il trattamento con colchicina durante l'apice di una crisi porta raramente dei benefici. I bambini spesso richiedono dosaggi da adulto per il raggiungimento di una profilassi efficace. L'ampio uso di colchicina a scopo profilattico ha portato a una notevole riduzione dell'incidenza di amiloidosi e della conseguente insufficienza renale.

La colchicina non aumenta il rischio di infertilità e aborto spontaneo nelle donne colpite; e quando assunta durante la gravidanza non aumenta il rischio di eventi teratogeni. La mancanza di risposta alla colchicina è spesso dovuta alla scarsa aderenza al regime terapeutico, anche se è stata trovata una correlazione tra scarsa risposta e ridotta concentrazione di colchicina nei monociti circolanti.

Terapie sottocutanee alternative per i pazienti che non rispondono al trattamento con la colchicina comprendono anakinra 100 mg/die 1 volta/die, rilonacept 2,2 mg/kg settimanalmente, o canakinumab 150 mg ogni 4 settimane (1, 2).

Gli oppiacei sono talvolta necessari per ridurre il dolore ma devono essere somministrati con cautela per evitare dipendenza.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

  • 2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

Punti chiave

  • La febbre mediterranea familiare è causata da una mutazione autosomica recessiva in una proteina che aiuta a modulare la risposta infiammatoria nei neutrofili.

  • Le popolazioni originarie del bacino mediterraneo sono quelle più comunemente (ma non esclusivamente) colpite.

  • I pazienti hanno brevi episodi di febbre, dolore addominale e, talvolta, altri sintomi come pleurite, artrite, e rash.

  • L'amiloidosi renale, che a volte causa insufficienza renale, rappresenta la complicanza più comune, ma la profilassi con colchicina fornisce un'adeguata protezione contro l'amiloidosi.

  • La diagnosi è clinica, i test genetici vanno utilizzati per i casi atipici.

  • L'utilizzo giornaliero della colchicina è efficace nella maggior parte dei pazienti nel prevenire gli attacchi, ma per alcuni di essi sarà necessario l'utilizzo di un immunomodulatore, come anakinra, rilonacept, o canakinumab.

Clicca qui per l’educazione dei pazienti
NOTA: Questa è la Versione per Professionisti. CLICCA QUI per accedere alla versione per i pazienti
Ottieni

Potrebbe anche Interessarti

Video

Vedi Tutto
Circolazione del cuore prenatale
Video
Circolazione del cuore prenatale
Il cuore e il sistema circolatorio di un feto iniziano a formarsi subito dopo il concepimento...
Modelli 3D
Vedi Tutto
Fibrosi cistica: difettoso trasporto di cloruro
Modello 3D
Fibrosi cistica: difettoso trasporto di cloruro

SOCIAL MEDIA

PARTE SUPERIORE