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Sindrome di Down (trisomia 21)

(Sindrome di Down; Trisomia G)

Di

Nina N. Powell-Hamilton

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti dic 2021
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La sindrome di Down è un'anomalia del cromosoma 21, che può causare invalidità intellettuale Disabilità intellettiva La disabilità intellettiva è caratterizzata da un funzionamento intellettivo significativamente al di sotto della media (spesso espresso come un quoziente di intelligenza 70-75) associato... maggiori informazioni , microcefalia, bassa statura e facies caratteristica. La diagnosi è suggerita da anomalie fisiche e anomalo sviluppo ed è confermata dall'analisi citogenetica. La gestione si basa sulle specifiche manifestazioni e anomalie.

L'incidenza globale tra i nati vivi è di circa 1/700, e il rischio di incidenza aumenta gradualmente con l'aumentare dell'età materna. All'età materna di 20 anni il rischio è di 1/2000 nati, a 35 è di 1/365 e a 40 è di 1/100. Tuttavia, poiché la maggior parte delle nascite si verifica in donne più giovani, la maggior parte dei bambini con sindrome di Down è nata da donne < 35 anni; solo circa il 20% dei bambini con sindrome di Down è nato da madri > 35 anni.

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Eziologia della sindrome di Down

In circa il 95% dei casi, si riscontra la presenza di un cromosoma 21 separato in più (trisomia 21), che in genere è di origine materna. Tali persone hanno 47 cromosomi invece dei normali 46.

Circa il 3% delle persone affette da sindrome di Down ha il numero normale di 46 cromosomi, ma presentano un cromosoma 21 traslocato su un altro cromosoma (il cromosoma anomalo risultante è ancora conteggiato come 1).

La più comune traslocazione è t(14;21) nella quale un frammento di un cromosoma 21 è attaccato al cromosoma 14. In circa la metà dei soggetti con t(14;21) entrambi i genitori hanno un cariotipo normale, mostrando una traslocazione insorta de novo. Nell'altra metà dei casi, un genitore (quasi sempre la madre) sebbene fenotipicamente normale, ha solo 45 cromosomi, uno dei quali presenta la traslocazione t(14;21). In teoria, la probabilità che una madre portatrice possa avere un bambino con sindrome di Down è di 1:3, ma il rischio reale è inferiore (circa 1:10). Se il padre è il portatore, il rischio è solo di 1:20.

Un'altra tra le traslocazioni più frequenti è t(21;22). In questi casi, madri portatrici hanno un rischio di circa 1:10 di avere un bambino con sindrome di Down; il rischio è minore per i padri carrier.

La traslocazione cromosomica 21q21q, che si verifica quando il cromosoma 21 è collegato a un altro cromosoma 21, è molto meno comune. È particolarmente importante determinare se un genitore è un portatore di, o mosaico per, traslocazione 21q21q (tali mosaicismi presentano alcune cellule normali e altre con 45 cromosomi con la traslocazione 21q21q). In tal caso, ciascun discendente di un portatore di traslocazione, potrà avere sindrome di Down o monosomia 21 (quest'ultima non compatibili con la vita). Se il genitore è a mosaico, il rischio è simile, sebbene queste persone possano avere anche prole con cromosomi normali.

La sindrome di Down determinata da mosaicismo deriva presumibilmente da non-disgiunzione (quando i cromosomi sbagliano a passare nelle cellule che si stanno dividendo) durante la divisione cellulare nell'embrione. Soggetti con sindrome di Down determinata da mosaicismo hanno due linee cellulari, una con i normali 46 cromosomi e un'altra con 47 cromosomi, tra cui il cromosoma 21. La prognosi riguardo all'intelligenza e al rischio di complicazioni mediche dipende probabilmente dalla proporzione di cellule con trisomia 21 presente in ogni differente tessuto, compreso il cervello. Tuttavia, in pratica, il rischio non può essere previsto in quanto non è possibile determinare il cariotipo in ogni singola cellula del corpo. Alcune persone con la sindrome di Down a mosaico avere segni clinici molto tenui e possono avere un'intelligenza normale; tuttavia, anche persone con un mosaicismo non rilevabile possono avere fenotipi molto variabili. Se un genitore ha un mosaicismo della linea germinale per la trisomia 21, esiste un rischio maggiore, superiore al rischio basato sull'età materna, di avere un secondo figlio affetto.

Fisiopatologia della sindrome di Down

Come la maggior parte delle condizioni che derivano da uno squilibrio cromosoma, la sindrome di Down colpisce più sistemi e causa sia difetti strutturali che funzionali ( ). Non tutti i difetti sono presenti in ciascuna persona malata.

Tabella
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La maggior parte delle persone affette ha un grado di compromissione cognitiva, da grave (QI 20-35) a lieve (QI 50-75). Ritardi motori e del linguaggio sono evidenti anche in giovane età. L'altezza è spesso ridotta, e vi è un aumentato rischio di obesità.

Circa il 5% delle persone affette ha anomalie gastrointestinali, in particolare atresia duodenale, talvolta con pancreas anulare Pancreas anulare Il duodeno può essere ostruito per atresia, stenosi, e compressione da massa estrinseca. (Vedi anche Panoramica sulle anomalie gastrointestinali congenite.) Questa anomalia rappresenta... maggiori informazioni  Pancreas anulare . Anche la malattia di Hirschsprung Malattia di Hirschsprung La malattia di Hirschsprung è una malformazione congenita dell'innervazione dell'intestino inferiore, di solito limitata al colon, che comporta un'ostruzione funzionale parziale... maggiori informazioni Malattia di Hirschsprung e la celiachia Celiachia La celiachia è una malattia immunomediata che affligge soggetti geneticamente predisposti, causata dall'intolleranza al glutine, che comporta infiammazione della mucosa e atrofia dei... maggiori informazioni Celiachia sono molto frequenti. Molte persone sviluppano endocrinopatie, tra cui malattie della tiroide (il più delle volte ipotiroidismo Ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. I sintomi nei neonati comprendono scarsa nutrizione e scarso accrescimento; la sintomatologia nei bambini più grandi e negli adolescenti... maggiori informazioni ) e diabete Diabete mellito Il diabete mellito è una combinazione di una ridotta secrezione insulinica e di vari gradi di resistenza periferica all'insulina stessa, che determina iperglicemia. I sintomi precoci... maggiori informazioni . L'ipermobilità atlanto-occipitale e atlanto-assiale, così come anomalie ossee della colonna cervicale, causano instabilità atlanto-occipitale e cervicale; possono verificarsi debolezza e paralisi. Circa il 60% delle persone ha problemi agli occhi, comprendenti cataratta congenita Cataratta congenita La cataratta congenita è un'opacità del cristallino che è presente alla nascita o poco dopo la nascita. (Vedi anche Cataratta negli adulti.) Le cataratte congenite possono... maggiori informazioni , glaucoma, strabismo Strabismo Lo strabismo è il disallineamento degli occhi, che causa una deviazione dal parallelismo dello sguardo normale. La diagnosi è clinica, comprende l'osservazione del riflesso corneale... maggiori informazioni Strabismo , e difetti di rifrazione Panoramica sui difetti di rifrazione Nell'occhio emmetrope (con rifrazione normale), i raggi luminosi che entrano sono focalizzati sulla retina dalla cornea e dal cristallino, creando un'immagine nitida che viene trasmessa al cervello... maggiori informazioni . La maggior parte delle persone ha una perdita di udito, e le infezioni dell'orecchio sono molto frequenti.

I processi d'invecchiamento sembrano essere accelerati. Negli ultimi decenni, l'aspettativa di vita media è aumentata a circa 60 anni e alcune persone affette sopravvivono fino ai 80 anni. Le comorbilità che contribuiscono a una ridotta aspettativa di vita comprendono le malattie cardiache, una maggiore predisposizione alle infezioni e la leucemia mieloide acuta Leucemia mieloide acuta Nella leucemia mieloide acuta, la trasformazione maligna e la proliferazione incontrollata di una cellula progenitrice mieloide anormalmente differenziata e a lunga vita porta a elevati numeri... maggiori informazioni Leucemia mieloide acuta . C'è un rischio aumentato di sviluppare malattia di Alzheimer Malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer causa un progressivo deterioramento cognitivo ed è caratterizzata dai depositi di beta-amiloide e dai grovigli neurofibrillari nella corteccia cerebrale e nella... maggiori informazioni in età precoce, e l'autopsia di cervelli di adulti con sindrome di Down mostra le tipiche caratteristiche microscopiche. I risultati di recenti ricerche indicano che i neri con sindrome di Down hanno una spettanza della vita notevolmente inferiore rispetto ai bianchi. Questa scoperta potrebbe essere il risultato di scarso accesso ai servizi sanitari, educativi e altri servizi di sostegno.

Le donne affette hanno il 50% di probabilità di avere un feto affetto da sindrome di Down; tuttavia, molte gravidanze si interrompono spontaneamente. Gli uomini con sindrome di Down sono sterili eccetto coloro con mosaicismo.

Sintomatologia della sindrome di Down

Aspetto generale

I neonati affetti tendono a essere tranquilli, piangono raramente e presentano ipotonia. La maggior parte ha un profilo facciale piatto (soprattutto appiattimento del ponte nasale), ma alcuni non hanno evidenti caratteristiche fisiche inusuali alla nascita e successivamente sviluppano durante l'infanzia le caratteristiche facciali più evidenti. Sono frequenti occipite appiattito, microcefalia ed eccesso di cute nella parte posteriore del collo. Gli occhi sono inclinati lateralmente verso l'alto e di solito è presente una piega epicantale all'angolo interno degli occhi. Potrebbero essere visibili le macchie di Brushfield (macchie grigie o bianche simili a grani di sale, situate perifericamente all'iride). La bocca spesso rimane aperta con una lingua protrusa, rugosa, che può mancare della scissura centrale. Le orecchie sono spesso piccole e arrotondate.

Le mani sono spesso corte e tozze e spesso presentano una singola piega palmare trasversale. Le dita spesso sono corte, con clinodattilia (curvatura) del V dito, che spesso ha soltanto 2 falangi. Il piede può presentare un'ampia distanza fra il I e il II dito, e il solco plantare spesso si prolunga al di sotto del piede.

Caratteristiche fisiche tipiche della sindrome di Down

Crescita e sviluppo

Manifestazioni cardiache

I sintomi della patologia cardiaca sono determinati dal tipo ed entità dell'anomalia cardiaca.

Soffi possono non essere apprezzati; tuttavia, sono possibili molti soffi differenti.

Manifestazioni gastrointestinali

I neonati con malattia di Hirschsprung Malattia di Hirschsprung La malattia di Hirschsprung è una malformazione congenita dell'innervazione dell'intestino inferiore, di solito limitata al colon, che comporta un'ostruzione funzionale parziale... maggiori informazioni Malattia di Hirschsprung hanno un ritardo nel passaggio di meconio. I neonati gravemente colpiti possono avere segni di occlusione intestinale (p. es., vomito biliare, mancata progressione di feci, distensione addominale).

Atresia o stenosi o duodenale Ostruzione duodenale Il duodeno può essere ostruito per atresia, stenosi, e compressione da massa estrinseca. (Vedi anche Panoramica sulle anomalie gastrointestinali congenite.) Questa anomalia rappresenta... maggiori informazioni Ostruzione duodenale possono manifestarsi con vomito biliare o senza sintomi, a seconda dell'entità della stenosi. Questi difetti possono essere rilevati mediante l'ecografia prenatale (segno della doppia bolla).

Diagnosi della sindrome di Down

  • Villocentesi e/o amniocentesi prenatale con cariotipo

  • Cariotipo postneonatale (se non è stato eseguito il cariotipo prenatale)

La diagnosi della sindrome di Down può essere sospettata in epoca prenatale sulla base di anomalie fisiche rilevate da

  • Ecografia fetale

  • Screening sierico materno

  • Screening prenatale non invasivo

Le anomalie fetali ecografiche comprendono aumento della translucenza nucale, difetto del canale atrioventricolare e atresia duodenale. I dosaggi sul siero materno possono mostrare livelli anormali di proteina plasmatica A alla fine del 1o trimestre e alfa-fetoproteina, beta-hCG (gonadotropina corionica umana), estriolo non coniugato e inibina nei primi mesi del 2o trimestre (tra la 15a e la 16a settimana di gestazione). Più recentemente, lo screening prenatale non invasivo Screening Le alterazioni cromosomiche causano differenti malattie. Le anomalie che colpiscono gli autosomi (le 22 coppie di cromosomi che sono uguali nei maschi e nelle femmine) sono molto più frequenti... maggiori informazioni , in cui viene testato il DNA fetale ottenuto dalla circolazione materna, è diventato un'opzione di screening per la trisomia 21 perché ha una sensibilità e una specificità buone.

Se la sindrome di Down è stata sospettata sulla base di test di screening del siero materno o sull'ecografia, si raccomanda il test di conferma fetale o postnatale. I metodi di conferma fetali comprendono prelievo dei villi coriali Prelievo di villi coriali La valutazione genetica rientra nella routine dell'assistenza prenatale e va effettuata preferibilmente prima del concepimento. Il grado di approfondimento della valutazione genetica che una... maggiori informazioni  Prelievo di villi coriali e/o amniocentesi Amniocentesi La valutazione genetica rientra nella routine dell'assistenza prenatale e va effettuata preferibilmente prima del concepimento. Il grado di approfondimento della valutazione genetica che una... maggiori informazioni  Amniocentesi con test di analisi del cariotipo. L'analisi del cariotipo è il test di scelta per escludere una traslocazione associata in modo che i genitori possano ricevere una consulenza genetica appropriata per il rischio di recidiva. L'opzione del test di conferma prenatale viene offerta a tutti i pazienti con un risultato anomalo, indeterminato o poco chiaro allo screening prenatale non invasivo. Le decisioni relative alla gestione, tra cui l'interruzione della gravidanza, non devono essere prese unicamente sulla base dello screening prenatale non invasivo.

Screening sul sangue materno e test diagnostici per la sindrome di Down sono opzioni per tutte le donne che si presentano per l'indagine prenatale prima della 20a settimana di gestazione indipendentemente dall'età materna.

Il 2020 practice bulletin dell'American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal – Fetal Medicine informa che il test del DNA fetale senza cellule deve essere offerto a tutte le donne in gravidanza indipendentemente dall'età o da ulteriori fattori di rischio.

Se la diagnosi non è stata effettuata in epoca prenatale, la diagnosi neonatale è basata sull'osservazione delle anomalie fisiche ed è confermata da un test citogenetico.

Concomitanti condizioni mediche

Certo lo screening di routine specifico per età dei neonati e dei bambini affetti aiuta a identificare le condizioni associate alla sindrome di Down (vedi 2011 American Academy of Pediatrics Guidelines Health Supervision for Children with Down Syndrome):

  • Ecocardiografia: nella visita prenatale o alla nascita

  • Screening della funzionalità tiroidea (livelli di ormone stimolante la tiroide): alla nascita, a 6 mesi, a 12 mesi e, successivamente, ogni anno

  • Valutazione dell'udito: alla nascita, e quindi ogni 6 mesi fino alla normale stabilizzazione dell'udito (circa a 4 anni), poi annualmente (più frequentemente se indicato)

  • Valutazione della vista: 6 mesi, poi annualmente fino ai 5 anni; ogni 2 anni fino all'età di 13 anni e ogni 3 anni fino ai 21 anni di età (più frequentemente se indicato)

  • Crescita: altezza, peso, e circonferenza cranica tracciati a ogni visita di controllo utilizzando i grafici specifici di accrescimento per la sindrome di Down

  • Lo studio del sonno per l'apnea ostruttiva del sonno: viene completata entro l'età di 4 anni

Non è più raccomandato lo screening di routine per l'instabilità atlanto-assiale e la celiachia; i test vengono eseguiti sui bambini basandosi sul sospetto clinico. Si raccomanda che i pazienti con una storia di dolore al collo, dolore radicolare, debolezza, o altri sintomi neurologici che suggeriscono mielopatia eseguano radiografie della colonna cervicale in posizione neutra; se non si osservano anomalie sospette essi devono effettuare radiografie fatte in posizioni di flessione ed estensione.

Trattamento della sindrome di Down

  • Si trattano le manifestazioni specifiche

  • Consulenza genetica

I disturbi sottostanti non possono essere curati. La gestione dipende dalle manifestazioni specifiche, ma la sorveglianza è abbastanza uniforme per tutti i bambini. Alcune anomalie cardiache congenite sono curate chirurgicamente. L'ipotiroidismo si cura con terapia ormonale sostitutiva.

Punti chiave

  • La sindrome di Down è caratterizzata dalla presenza di un terzo cromosoma 21, o l'intero cromosoma separato o la sua traslocazione su un altro cromosoma.

  • La diagnosi può essere sospettata prima della nascita sulla base di anomalie rilevate con l'ecografia fetale (p. es., aumento di translucenza nucale, difetto cardiaco, atresia duodenale) o sulla base dell'analisi del DNA fetale libero o di multipli marker ematici materni come i dosaggi di livelli anormali di proteina plasmatica A alla fine del 1o trimestre e di alfa-fetoproteina, di beta-hCG (gonadotropina corionica umana), estriolo non coniugato e inibina nei primi mesi del 2o trimestre.

  • L'analisi del cariotipo è il test di conferma di scelta, e può essere eseguita prima della nascita mediante prelievo dei villi coriali nel 1o trimestre o mediante amniocentesi nel 2o trimestre, o dopo la nascita su un campione di sangue.

  • L'aspettativa di vita è ridotta soprattutto per le malattie cardiache, e, in minor grado, per una maggiore predisposizione alle infezioni, alla leucemia mieloide acuta, e al morbo di Alzheimer a esordio precoce; tuttavia, è aumentata notevolmente negli ultimi secoli, e alcune persone vivono fino a 80 anni.

  • Eseguire screening di routine età-specifici per rilevare le condizioni mediche correlate (p. es., anomalie cardiache, ipotiroidismo).

  • Trattare manifestazioni specifiche, e fornire sostegno sociale ed educativo e consulenza genetica.

Per ulteriori informazioni

A seguire vi sono risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.

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