Consulenza genetica prenatale

Un certo rischio di anomalie genetiche esiste per tutte le gravidanze. Tra i nati vivi, l'incidenza è (1)

• Dello 0,5% per le anomalie cromosomiche numeriche o strutturali

• Dell'1% per le malattie monogeniche (mendeliane)

• Dell'1% per le malattie multigeniche (poligeniche)

Tra gli aborti spontanei o i nati morti, i tassi di anomalie sono più elevati.

La maggior parte delle malformazioni che interessano un singolo organo (p. es., i difetti del tubo neurale, la maggior parte delle cardiopatie congenite) è il risultato di un'ereditarietà poligenica o multifattoriale (ossia, influenzata anche da fattori ambientali).

Il rischio di avere un feto con una patologia cromosomica è aumentato per la maggior parte delle coppie che ha avuto un precedente feto o un precedente bambino con una patologia cromosomica (riconosciuta o non riconosciuta), fatta eccezione per pochi, specifici tipi di anomalie cromosomiche (p. es., 45,X; triploidia, riarrangiamenti cromosomici de novo). Le coppie con un precedente bambino con sindrome di Down possono essere ad aumentato rischio di recidiva, a seconda del tipo di anomalia cromosomica. Per la trisomia 21 da non disgiunzione, che è la forma più comune, se il partner femminile ha < 35 anni, il rischio di avere un altro feto con trisomia 21 è 3,5 volte più alto e per le età ≥ 35 anni è di 1,7 volte più alto (2).

La probabilità che sia presente un'anomalia cromosomica è maggiore nei seguenti casi:

• Gravidanze che abortiscono spontaneamente durante il primo trimestre (dal 50 all'80%) (3)

• Feti con una malformazione maggiore (30%) (4)

• Aborti spontanei (8-16%) (5, 6)

Una piccola percentuale di genitori può avere una malattia cromosomica che aumenta il rischio di una malattia cromosomica nel feto. Le anomalie cromosomiche che nei genitori sono asintomatiche (p. es., anomalie bilanciate, come alcune traslocazioni e inversioni) (nessuna destrutturazione di un gene e nessun materiale genetico perso o aggiunto) possono non essere sospettate. Un riarrangiamento cromosomico bilanciato in un genitore deve essere sospettato nelle coppie che hanno avuto aborti spontanei ricorrenti, infertilità o un bambino con un'anomalia congenita.

La possibilità di una patologia fetale cromosomica aumenta con l'aumentare dell'età materna perché durante la meiosi i tassi di non disgiunzione aumentano (incapacità dei cromosomi a separarsi normalmente). (Vedi tabella Età materna e rischio di avere un bambino con un'anomalia cromosomica.) Il rischio di aneuploidie comuni per età materna è (7)

• < 35 anni: trisomia 21 (1/591), trisomia 18 (1/2862) e trisomia 13 (1/4651)

• ≥ 35 anni: trisomia 21 (1/100), trisomia 18 (1/454) e trisomia 13 (1/1438)

La maggior parte delle anomalie cromosomiche associate a età materna avanzata è caratterizzata dalla presenza di un cromosoma in più (trisomia); tra queste, la trisomia 21 (sindrome di Down) è quella più frequente. Un'età paterna > 35-50 anni aumenta nella prole il rischio di alcune varianti geniche patogene spontanee dominanti (precedentemente definite mutazioni), come per esempio l'acondroplasia (8).

Alcuni disturbi cromosomici sono submicroscopici e quindi non identificati con il cariotipo tradizionale. Le anomalie cromosomiche submicroscopiche, talvolta chiamate varianti del numero di copia, si verificano indipendentemente dai meccanismi di non disgiunzione correlati all'età. L'esatta incidenza di queste anomalie non è chiara, ma l'incidenza è più elevata nei feti con anomalie strutturali. Uno studio multicentrico ha dimostrato un'incidenza dell'1% di varianti del numero di copie clinicamente rilevanti nei feti con cariotipo normale indipendentemente dall'indicazione per il test e un'incidenza del 6% nei feti con anomalie strutturali (9).

Una malattia autosomica dominante viene sospettata in presenza di un'anamnesi familiare positiva, che interessa più di una generazione; le malattie autosomiche colpiscono maschi e femmine in egual misura. Se un genitore ha una malattia autosomica dominante, il rischio di ereditare quella malattia è per ognuno dei figli (o per ognuna delle figlie) del 50%.

Affinché una malattia autosomica recessiva si manifesti, un figlio (o una figlia) deve ricevere una variante genica patogena di quella malattia da entrambi i genitori. I genitori possono essere eterozigoti (portatori) e, in caso affermativo, non sono interessati ma portano il gene anomalo (fenotipicamente normale). In media, se entrambi i genitori sono portatori, i figli (maschi o femmine) hanno un rischio del 25% di essere omozigoti per la variante genetica patogena, e quindi, di essere affetti, il 50% saranno probabilmente eterozigoti e il 25% di non essere né affetti né portatori (genotipicamente normali). Se solo un genitore è portatore, la prole ha un rischio del 50% di essere eterozigote e una probabilità del 50% di essere genotipicamente normale. Se sono affetti da una malattia solo fratelli e/o sorelle e nessun altro parente, deve essere sospettata una malattia autosomica recessiva. La probabilità che entrambi i genitori siano portatori della stessa malattia autosomica recessiva è maggiore se essi sono consanguinei.

Poiché le femmine hanno due cromosomi X e i maschi ne possiedono solo uno, le malattie recessive legate al sesso si manifestano in tutti i maschi portatori della variante del gene patogeno. Tali disturbi sono di solito trasmessi attraverso femmine eterozigote fenotipicamente normali (portatrici). Pertanto, per ogni figlio maschio di una femmina portatrice, il rischio di essere affetto dalla malattia è del 50% e, per ogni figlia femmina, il rischio di essere portatrice è del 50%. I maschi affetti non trasmettono il gene ai loro figli maschi, ma lo trasmettono a tutte le loro figlie femmine, che, pertanto, sono portatrici. I maschi non-affetti non hanno il gene mutato e, quindi, non possono trasmetterlo.