Le osteocondrodisplasie sono un gruppo eterogeneo di > 350 disturbi associati a malformazioni scheletriche e vari gradi di nanismo o bassa statura. La diagnosi avviene mediante radiografia e, in alcuni casi, test genetici. Il trattamento è talvolta con vosoritide o intervento chirurgico.
I difetti genetici di base sono stati identificati nella maggior parte delle osteocondrodisplasie. Le mutazioni tipicamente causano alterazione della funzione di proteine coinvolte nella crescita e nello sviluppo del tessuto connettivo, osseo o cartilagineo (vedi tabella Tipi selezionati di osteocondrodisplasie).
Le osteocondrodisplasie sono classificate in base al difetto genico causale, alla via biochimica o alle caratteristiche cliniche e radiografiche (1). Vedi tabella Tipi selezionati di osteocondrodisplasie.
Il nanismo è costituito da una statura marcatamente bassa (altezza in età adulta < 147 cm) frequentemente associata a crescita sproporzionata del tronco e degli arti.
L'acondroplasia è la forma più frequente e meglio conosciuta di nanismo ad arti corti, ma esistono molti altri tipi distinti, che variano ampiamente per trasmissione genetica, decorso e prognosi (2). Il nanismo letale ad arti corti (displasia tanatoforica, causata da mutazioni nello stesso gene dell'acondroplasia) causa una grave deformità della parete toracica e insufficienza respiratoria nei neonati, con esito letale tipicamente durante il periodo neonatale.
Tipi selezionati di osteocondrodisplasie
Patologia | Sintomatologia | Modalità abituale di ereditarietà | Prodotto genico difettoso |
|---|---|---|---|
Acondroplasia | Fronte sporgente, naso a sella, lordosi lombare, gambe arcuate | Recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3 | |
Condrodisplasia punctata | Manifestazioni extrascheletriche variabili Le RX mostrano punteggiatura delle epifisi durante la prima infanzia a causa di calcificazioni | Vedi oltre | Vedi oltre |
Condrodisplasia punctata (forma rizomelica) | Notevole accorciamento del segmento prossimale degli arti Decesso nel corso della prima infanzia | Recettore per il segnale di bersaglio perossisomico di tipo 2 (PTS2) | |
Condrodisplasia punctata (forma di Conradi-Hünermann) | Lieve accorciamento asimmetrico degli arti Benigna | Proteina delta (8)-delta (7)-sterolo isomerasi emopamil-legante | |
Displasia condroectodermica (sindrome di Ellis-van Creveld) | Accorciamento distale degli arti, polidattilia postassiale, anomalie cardiache strutturali | EVC, EVC2 | |
Displasia diastrofica | Grave nanismo con pollice rigido da autostoppista e piede fisso talo equino varo | Membro 2 della famiglia dei trasportatori di soluti 26 (trasportatore di solfato) (SLC26A2) | |
Ipocondroplasia | Sintomi di acondroplasia ma più lievi | Recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR3) (non tutti i pazienti) | |
Displasia mesomelica* (tipo Langer) | Principalmente, accorciamento degli avambracci e delle gambe Colonna vertebrale e facies normali | Omeobox della bassa statura (SHOX), omeobox della bassa statura legato all'Y (SHOXY) | |
Condrodisplasia metafisaria† | In alcune forme, malassorbimento, neutropenia, timolinfopenia | Recettore del paratormone, collagene tipo X (COL10A1) | |
Displasia epifisaria multipla | Nanismo lieve, colonna e facies normali, a volte dita tozze, displasia dell'anca (spesso quale 1o sintomo) Molto eterogenea | Membro 2 della famiglia dei trasportatori di soluti 26 (trasportatore di solfato) (SLC26A2; forma AR) | |
Pseudoacondroplasia | Facies normale, vari gradi di nanismo e cifoscoliosi Eterogenea | Proteina oligomerica della matrice di cartilagine | |
Displasia spondiloepifisaria | Prevalentemente, cifoscoliosi Talvolta miopia e volto piatto Eterogenea | Autosomica dominante, Autosomica recessiva, o recessiva legata alla X | Collagene di tipo II (COL2A1), complesso di tracciamento delle particelle proteiche (tracking protein particle complex), subunità 2 (TRAPPC2, conosciuta anche come SEDL) |
Nanismo tanatoforo | Grave accorciamento degli arti Deformità della parete toracica Insufficienza respiratoria | Autosomica dominante (ma la maggior parte dei casi deriva da mutazioni de novo) | FGFR3 |
*Vi sono diverse forme eponime (p. es., nievergelt, Langer). | |||
†Vi sono molte forme eponime (p. es., jansen, Schmid, McKusick). | |||
AD = autosomica dominante; AR = autosomica recessiva; XL = legata all'X. | |||
Riferimenti generali
1. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi:10.1002/ajmg.a.61366
2. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
Diagnosi delle osteocondrodisplasie
Radiografie
In alcuni casi, test genetico
Le caratteristiche alterazioni RX possono essere diagnostiche. Occorre eseguire un esame radiologico total-body di ogni neonato affetto, anche se nato morto, perché la precisione diagnostica è essenziale per predire la prognosi e per la consulenza genetica riguardante le future gravidanze.
La diagnosi prenatale mediante ecografia è possibile in alcuni casi (p. es., quando l'accorciamento fetale degli arti è grave).
Gli esami di laboratorio standard non sono utili, ma la diagnosi molecolare può essere diagnostica per osteocondrodisplasie con difetti molecolari noti. Sono consigliati i test genetici se una diagnosi non può essere fatta su base clinica o se si desidera una consulenza genetica.
Trattamento delle osteocondrodisplasie
Talvolta allungamento chirurgico degli arti, correzione chirurgica dell'archeggio della gamba (genu varum), o sostituzione articolare
A volte vosoritide
Nell'acondroplasia, il trattamento con ormone della crescita umano non è in genere efficace.
Un aumento di altezza nell'adulto può essere ottenuto mediante allungamento chirurgico degli arti. Il genu varum (gambe arcuate) può essere corretto chirurgicamente. Nell'acondroplasia e in altre osteocondrodisplasie non letali, l'intervento chirurgico (p. es., protesi dell'anca) può contribuire a migliorare la funzionalità delle articolazioni (1).
L'ipoplasia del processo odontoideo può predisporre alla sublussazione della 1a e 2a seconda vertebra cervicale e alla conseguente compressione del midollo spinale. Pertanto, il processo odontoideo deve essere valutato prima dell'intervento chirurgico e, se è anormale, il capo del paziente deve essere accuratamente sostenuto quando viene iperesteso per l'intubazione endotracheale durante l'anestesia.
Poiché la modalità di trasmissione e le mutazioni genetiche della maggior parte dei tipi sono note, la consulenza genetica a scopo riproduttivo può essere importante.
Il vosoritide (un analogo del peptide natriuretico di tipo C) migliora la crescita ossea lineare nei pazienti pediatrici con acondroplasia che hanno epifisi aperte (2, 3, 4). Non è noto se anche l'altezza finale da adulti aumenterà e quali siano gli effetti avversi della terapia a lungo termine.
Le organizzazioni come la Little People of America offrono risorse per le persone affette e agiscono nel loro interesse come patrocinatori. Simili organizzazioni sono attive in altri paesi.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
2. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25–35. doi:10.1056/NEJMoa1813446
3. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial [published correction appears in Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1070. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32074-2.]. Lancet. 2020;396(10252):684-692. doi:10.1016/S0140-6736(20)31541-5
4. Cormier-Daire V, Edouard T, Isidor B, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Vosoritide in Children with Achondroplasia: French Early Access Program. Horm Res Paediatr. Published online January 25, 2025. doi:10.1159/000543743
Punti chiave
Le osteocondrodisplasie sono anomalie ereditarie nella crescita e nello sviluppo del tessuto connettivo, osseo, e/o cartilagineo.
Ci sono molti tipi, che differiscono ampiamente per una causa genetica, evoluzione e prognosi, ma tutti causano marcatamente bassa statura e spesso crescita sproporzionata del tronco e degli arti.
La diagnosi avviene attraverso test genetici, manifestazioni cliniche e identificazione di cambiamenti caratteristici nelle radiografie.
I trattamenti con ormone della crescita solitamente non sono efficaci.
Il vosoritide può essere usato per aumentare la crescita ossea lineare nei pazienti con acondroplasia le cui epifisi sono ancora aperte.
Per ulteriori informazioni
La seguente risorsa in lingua inglese può essere utile. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
