Un gene, l'unità di base dell'eredità, è un segmento di DNA che contiene tutte le informazioni necessarie per sintetizzare un polipeptide (proteina) o una molecola di RNA funzionale. La sintesi, il ripiegamento (folding), le strutture terziarie e quaternarie delle proteine in definitiva stabiliscono la maggior parte della struttura e della funzione del corpo.
Struttura
Gli esseri umani hanno circa 20 000-23 000 geni a seconda di come viene definito un gene. I geni sono contenuti nei cromosomi nel nucleo cellulare e nei mitocondri. Nell'uomo, le cellule nucleate somatiche (non germinali), contengono normalmente 46 cromosomi, disposti in 23 paia. Ciascun paio è costituito da un cromosoma derivante dalla madre e uno dal padre. Ventidue coppie, i cromosomi numeri da 1 a 22, quelle autosomiche, sono formate normalmente da cromosomi omologhi (identici per dimensioni, forma, posizione e numero di geni). Il 23o paio, i cromosomi sessuali (X e Y), determina il sesso dell'individuo così come contengono altri geni funzionali. Le donne hanno 2 cromosomi X (che sono omologhi) nel nucleo della cellula somatica; gli uomini hanno un cromosoma X e uno Y (i quali sono eterologhi).
Il cromosoma X contiene i geni responsabili di molti caratteri ereditari; il più piccolo cromosoma Y contiene i geni che danno inizio alla differenziazione sessuale in senso maschile, così come diversi altri geni. Poiché il cromosoma X ha molti più geni del cromosoma Y, molti geni del cromosoma X nei maschi non sono accoppiati, per mantenere l'equilibrio del materiale genetico tra uomo e donna, uno dei cromosomi X in ogni cellula delle femmine viene inattivato casualmente all'inizio della vita fetale (lionizzazione). In alcune cellule, la X dalla madre è inattivata, e in altre lo è la X dal padre. Una volta che l'inattivazione ha avuto luogo in una cellula, tutti i discendenti di quella cellula avranno l'inattivazione della stessa X. Un cariotipo illustra l'intero assetto di cromosomi presente nelle cellule di un soggetto.
Le cellule germinali (ovulo e spermatozoo) si dividono attraverso meiosi, che riduce il numero di cromosomi a 23, la metà rispetto a quello delle cellule somatiche. Nella meiosi, le informazioni genetiche ereditate dalla madre e dal padre di un soggetto vengono ricombinate mediante il crossing over (scambio fra cromosomi omologhi). Quando un ovulo viene fecondato da uno spermatozoo, al momento del concepimento, viene ricostituito il normale numero di 46 cromosomi.
I geni sono disposti linearmente lungo il DNA dei cromosomi. Ogni gene ha una specifica posizione (locus), che è tipicamente uguale su ciascuno dei 2 cromosomi omologhi. I geni che occupano lo stesso locus su ciascun cromosoma della coppia (uno ereditato dalla madre e uno dal padre) sono chiamati alleli. Ogni gene consta di una specifica sequenza di DNA; 2 alleli possono avere sequenze di DNA leggermente differenti o uguali. Avere una coppia di alleli identici per un particolare gene è definita una condizione di omozigosità; avere una coppia di alleli non identici è definita una condizione di eterozigosità. Alcuni geni sono presenti in copie multiple che possono essere localizzate una accanto all'altra o in diverse posizioni dello stesso cromosoma o di cromosomi differenti.
Struttura del DNA
Il DNA (acido desossiribonucleico) è il materiale genetico della cellula, contenuto nei cromosomi all’interno del nucleo cellulare e dei mitocondri. Fatta eccezione per alcune cellule (per esempio, sperma e ovociti e globuli rossi), il nucleo cellulare contiene 23 coppie di cromosomi. Un cromosoma contiene molti geni. Un gene è un segmento di DNA che contiene il codice per costruire una proteina o una molecola di RNA. Ogni molecola di DNA è composta da una lunga doppia elica che ricorda la forma di una scala a chiocciola. In essa, due filamenti formati da uno zucchero (desossiribosio) e da molecole di fosfato sono connessi da coppie di quattro molecole dette basi, che formano i gradini della scala. Nei gradini, l’adenina è accoppiata con la timina e la guanina con la citosina. Ogni coppia di basi è tenuta insieme da un legame idrogeno. Il gene è formato da una sequenza di basi. Sequenze di tre basi codificano per un amminoacido (gli amminoacidi sono i blocchi di costruzione delle proteine) o altre informazioni. |
Funzione genica
I geni sono fatti di DNA. La lunghezza del gene determina la lunghezza dell'RNA e della proteina sintetizzata dal codice del gene. Il DNA è una doppia elica in cui i nucleotidi (basi) sono appaiati:
L'adenina (A) è accoppiata con la timina (T)
La guanina (G) è associata alla citosina (C)
Il DNA viene trascritto durante la sintesi proteica, in cui un filamento del DNA viene utilizzato come stampo per sintetizzare l'RNA messaggero (mRNA). L'RNA ha le stesse coppie di basi del DNA, tranne per l'uracile (U) che sostituisce la timina (T). Le molecole di mRNA viaggiano dal nucleo al citoplasma e poi a un ribosoma, dove avviene la sintesi proteica. L'RNA di trasferimento (tRNA) trasporta ogni aminoacido al ribosoma dove esso viene aggiunto alla catena crescente di polipeptidi in una sequenza determinata dall'mRNA. Non appena una catena di aminoacidi viene assemblata, essa si ripiega su se stessa per creare una complessa struttura tridimensionale sotto l'influenza di molecole chaperone vicine.
Il codice nel DNA è scritto in triplette composte da 3 dei 4 nucleotidi possibili. Specifici aminoacidi sono codificati da triplette specifiche dette codoni. Dato che ci sono 4 nucleotidi, il numero di triplette possibili è 43 (64). Dal momento che ci sono solo 20 aminoacidi, ci sono combinazioni ridondanti (extra) di triplette. Alcune triplette codificano per gli stessi aminoacidi di altre triplette. Altre triplette possono codificare per altri elementi come per esempio per le istruzioni di inizio o di stop della sintesi proteica e per l'ordine con cui unire e assemblare gli aminoacidi.
I geni sono costituiti da esoni e introni. Per i geni codificanti per le proteine, l'esone codifica per le componenti aminoacidiche della proteina finale. Gli introni contengono altre informazioni che regolano la velocità di produzione delle proteine e il tipo di proteine prodotte. Sia gli esoni che gli introni sono trascritti sull'mRNA, ma i segmenti trascritti dagli introni saranno in seguito eliminati. La trascrizione è controllata da molti fattori tra cui l'RNA antisenso, che viene sintetizzato su stampo del filamento di DNA che non viene trascritto in mRNA. In aggiunta al DNA, i cromosomi contengono istoni e altre proteine che influenzano l'espressione genica (quali e quante proteine sono sintetizzate da un dato gene).
Il genotipo fa riferimento a una specifica sequenza e composizione genetica; esso determina quali proteine sono codificate per la produzione.
Il genoma si riferisce all'intera composizione di un insieme di cromosomi aploidi (singolo filamento), inclusi i geni che contengono.
Il fenotipo fa riferimento all'intero corredo fisico, biochimico e fisiologico di una persona, ossia, a come la cellula (e quindi il corpo) funziona. Il fenotipo è determinato da una complessa interazione di molteplici fattori tra cui il genotipo, fattori ambientali e dal tipo e dalla quantità di proteine realmente sintetizzate, ossia, da come i geni sono effettivamente espressi. I genotipi specifici possono essere ben correlati o meno con il fenotipo.
L'espressione si riferisce al processo in cui le informazioni codificate in un gene sono utilizzate per controllare l'assemblaggio di una molecola (generalmente proteine o RNA). L'espressione genica dipende da molti fattori come per esempio se un tratto è dominante o recessivo, dalla penetranza e dall'espressività del gene (vedi Penetranza ed espressività), dal grado di differenziazione dei tessuti (determinato dal tipo di tessuto e dall'età), da fattori ambientali se l'espressione è limitata al sesso o soggetta ad inattivazione cromosomica o ad imprinting genomico e da fattori sconosciuti.
Fattori epigenetici
I fattori che influenzano l'espressione genica senza modificare la sequenza del genoma sono i fattori epigenetici.
La conoscenza di molti meccanismi biochimici che mediano l'espressione genica è in rapida crescita. Un meccanismo è la variabilità nello splicing dell'introne (chiamato anche splicing alternativo). Durante lo splicing, gli introni vengono eliminati e gli esoni rimanenti assemblati in svariate combinazioni, producendo molti mRNA diversi che codificano proteine simili ma diverse. Il numero di proteine che può essere sintetizzato dagli esseri umani è > 100 000 anche se il genoma umano ha solo circa 20 000+ geni.
Altri meccanismi che mediano l'espressione genica comprendono la metilazione del DNA e le interazioni dell'istone che coinvolgono la metilazione e l'acetilazione. La metilazione del DNA determina il silenziamento dell'espressione del gene. Le proteine istoniche assomigliano a bobine attorno a cui si lega il DNA. Le modificazioni istoniche come l'acetilazione o la metilazione possono aumentare o diminuire l'espressione di un particolare gene. Il filamento di DNA che non viene trascritto e non forma mRNA potrebbe anche essere usato come stampo per la sintesi di RNA che controllano la trascrizione del filamento opposto.
Un altro meccanismo importante riguarda il microRNA. I MiRNA sono corti RNA, a forma di forcina, che reprimono l'espressione del gene bersaglio dopo la trascrizione (a forma di forcina si riferisce alla forma che le sequenze di RNA assumono quando si legano insieme). Gli MiRNA possono essere coinvolti nella regolazione di ben il 60% delle proteine trascritte.
Caratteri e modelli di ereditarietà
Un carattere può essere semplice come il colore degli occhi o complesso come la predisposizione al diabete. L'espressione di un carattere può interessare un gene o molti geni. Alcuni difetti di un singolo gene causano anomalie in più tessuti, un effetto chiamato pleiotropia. Per esempio, l'osteogenesi imperfetta (una patologia del tessuto connettivo che spesso deriva da anomalie in un singolo gene del collagene) può causare fragilità ossea, sordità, sclere blu, denti displasici, articolazioni ipermobili e anomalie delle valvole cardiache.
Costruzione dell'albero genealogico di una famiglia
Il pedigree della famiglia (albero genealogico) è utilizzato come rappresentazione grafica di modelli di ereditarietà. Gli alberi genealogici sono comunemente utilizzati nella consulenza genetica. Il pedigree usa simboli convenzionali per rappresentare i membri della famiglia e le informazioni attinenti la loro salute (vedi figura Simboli per costruire l'albero genealogico). Alcune malattie familiari con fenotipi identici presentano molteplici modelli di ereditarietà.
Simboli per costruire l'albero genealogico
Nell'albero genealogico, i simboli per ogni generazione della famiglia vengono posizionati in sequenza e numerati con numeri romani, che iniziano con la generazione più anziana in alto e terminano con quella più recente in basso. Nell'ambito di ciascuna generazione, gli individui sono numerati da sinistra a destra con numeri arabi. I fratelli sono elencati secondo l'età con il maggiore a sinistra. Così, ogni membro dell'albero genealogico può essere identificato da 2 numeri (p. es., II, 4). Anche al coniuge viene attribuito un numero di identificazione. |
Punti chiave
Il fenotipo è determinato da una complessa interazione di molteplici fattori tra cui genotipo, espressione genica e fattori ambientali.
I meccanismi che regolano l'espressione genica sono in corso di chiarimenti e comprendono lo splicing degli introni, la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni, i microRNA e l'organizzazione 3D del genoma.
