Un gene, l'unità di base dell'eredità, è un segmento di acido desossiribonucleico (DNA) che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare un polipeptide (proteina) o una molecola di RNA funzionale. La sintesi, il ripiegamento (folding), le strutture terziarie e quaternarie delle proteine in definitiva stabiliscono la maggior parte della struttura e della funzione del corpo.
Il DNA fornisce il codice che determina molti aspetti dello sviluppo e della crescita di un individuo e i fattori che influiscono sulla salute. Tuttavia, la funzione genica varia in base alla variabilità nell'espressione genica che può derivare da fattori genetici, epigenetici o ambientali. La conoscenza di molti meccanismi biochimici che mediano l'espressione genica è in rapida crescita.
I seguenti sono alcuni termini che descrivono la composizione e l'espressione genetica:
Il genoma si riferisce al set completo di materiale genetico in un organismo, inclusi tutti i geni e le sequenze non codificanti.
Il genotipo è la specifica composizione allelica per un determinato gene o un insieme di geni in una cellula o in un organismo.
Il fenotipo si riferisce ai tratti osservabili di un individuo, come altezza, colore degli occhi o gruppo sanguigno. Il fenotipo è determinato da una complessa interazione di molteplici fattori tra cui genotipo, espressione genica e fattori ambientali. I genotipi specifici possono essere ben correlati o meno con il fenotipo.
L'espressione genica si riferisce al processo in cui l'informazione codificata in un gene è utilizzata per controllare l'assemblaggio di una molecola a valle (proteina o RNA). L'espressione genica dipende da molti fattori come per esempio se un tratto è dominante o recessivo, dalla penetranza e dall'espressività del gene (vedi Fattori che influenzano l'espressione genica), da fattori ambientali, se l'espressione è limitata al sesso o soggetta ad inattivazione cromosomica o ad imprinting genomico e da altri fattori sconosciuti.
Struttura del DNA
Gli esseri umani hanno circa 20 000-25 000 geni a seconda di come viene definito un gene (1). I geni sono localizzati sui cromosomi, che sono contenuti nel nucleo cellulare e nei mitocondri. (Il DNA mitocondriale e i disturbi associati sono discussi separatamente.)
Ogni cromosoma è costituito da diversi componenti strutturali principali: centromero (area dove una coppia di cromosomi si unisce e poi si separa durante la divisione cellulare); telomeri (regioni alle estremità di ogni cromosoma, che aiutano a mantenere l'integrità strutturale durante la replicazione del DNA); e cromatidi (bracci del cromosoma: ogni cromosoma ha un braccio corto, designato come "p", e un braccio lungo, designato come "q"). (Vedi figura Struttura di un Cromosoma.)
Struttura di un cromosoma
Il centromero è un punto ristretto dove i 2 cromatidi sono collegati insieme. I cromatidi sono i bracci del cromosoma; ogni cromosoma ha un braccio corto, designato come "p", e un braccio lungo, designato come "q". I telomeri sono regioni alle estremità di ogni braccio di un cromosoma. La molecola di DNA è costituita da filamenti di DNA che sono formati in strutture compatte all'interno del cromosoma da proteine chiamate istoni. Credit: GWEN SHOCKEY/SCIENCE PHOTO LIBRARY |
Il cariotipo è l'intero assetto di cromosomi presente nelle cellule di un singolo individuo. Nei risultati dei test genetici, il cariotipo è rappresentato come un'immagine di tutte le coppie cromosomiche in ordine numerico. Durante questo processo (chiamato cariotipizzazione), le cellule vengono tipicamente raccolte da un campione (come sangue, liquido amniotico o tessuto); coltivate per promuovere la divisione cellulare; e poi trattate per fermare la divisione cellulare nella fase di metafase, in cui i cromosomi sono più visibili. I cromosomi vengono poi colorati e fotografati per produrre un cariotipo che mostra le dimensioni, la forma e il numero di cromosomi in quel campione di cellule.
Negli esseri umani, la maggior parte delle cellule sono cellule somatiche (non germinali) con nuclei che contengono 23 coppie di cromosomi, risultando in un numero totale di 46 cromosomi (diploide). Nelle cellule somatiche, ogni coppia è costituita da 1 cromosoma ereditato dalla madre e 1 dal padre. Delle 23 coppie cromosomiche, i numeri da 1 a 22 sono chiamati autosomi e queste coppie sono normalmente omologhe (dimensioni, forma, posizione e numero di geni sono identici con l'altro cromosoma della coppia). La ventitreesima coppia sono i cromosomi sessuali X e Y, che determinano il sesso di una persona. Le femmine hanno due cromosomi X nei nuclei delle cellule somatiche; i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y.
Il cromosoma X porta geni responsabili di molti tratti ereditari. Nelle femmine i due cromosomi X sono omologhi e quindi ogni gene ha una copia sull'altro cromosoma X. Nei maschi, il cromosoma X e il più piccolo cromosoma Y sono eterologhi. Il cromosoma Y contiene i geni che danno inizio alla differenziazione sessuale in senso maschile, così come un piccolo numero di altri geni. Poiché il cromosoma X ha molti più geni del cromosoma Y, molti geni del cromosoma X nei maschi non sono appaiati. Tuttavia, 1 dei cromosomi X in ogni cellula nelle femmine viene inattivato precocemente nella vita fetale (lionizzazione), e così viene mantenuto un equilibrio del materiale genetico tra maschi e femmine. In alcune cellule, il cromosoma X materno è inattivato e in altre è il cromosoma X paterno. Una volta che l'inattivazione ha avuto luogo in una cellula, tutti i discendenti di quella cellula avranno l'inattivazione della stessa X.
Le cellule germinali (cellule uovo e spermatozoi) contengono 46 cromosomi in certe fasi; tuttavia, durante la meiosi, le coppie cromosomiche si separano in modo che ogni gamete (spermatocita o ovocita) contenga solo 1 copia di ogni cromosoma, risultando in un numero totale di 23 cromosomi (aploide). I cromosomi non appaiati possono subire ricombinazione, un processo in cui i cromosomi materni e paterni possono incrociarsi (scambio tra cromosomi omologhi). Quando un ovocita viene fecondato da uno spermatozoo al momento del concepimento, il numero di 46 cromosomi viene ricostituito nell'ovulo fecondato.
I cromosomi contengono sia geni (segmenti trascrizionalmente attivi del cromosoma, chiamati eucromatina) sia materiale aggiuntivo che non codifica per proteine (segmenti trascrizionalmente inattivi, chiamati eterocromatina). I geni sono disposti linearmente all'interno del DNA dei cromosomi. Ogni gene ha una specifica posizione (locus), che è tipicamente uguale su ciascuno dei 2 cromosomi omologhi. I geni che occupano lo stesso locus su ciascun cromosoma della coppia (uno ereditato dalla madre e uno dal padre) sono chiamati alleli. Ogni gene consta di una specifica sequenza di DNA; 2 alleli possono avere sequenze di DNA leggermente differenti o uguali. Avere una coppia di alleli identici per un particolare gene è definita una condizione di omozigosità; avere una coppia di alleli non identici è definita una condizione di eterozigosità. Alcuni geni sono presenti in più copie, che possono essere localizzate adiacenti l'una all'altra o sparse in varie posizioni sullo stesso cromosoma o su differenti cromosomi.
Struttura del DNA
Il DNA è il materiale genetico cellulare, contenuto nei cromosomi dentro il nucleo cellulare e i mitocondri. Fatta eccezione per alcune cellule (per esempio, spermatozoi e cellule uovo), il nucleo cellulare contiene 23 paia di cromosomi. Un cromosoma contiene molti geni. Un gene è un segmento di DNA che fornisce il codice per costruire una molecola di RNA o di una proteina. La molecola del DNA è una lunga spirale a doppia elica che ricorda una scala a chiocciola. In esso, 2 filamenti, composti da zucchero (desossiribosio) e molecole di fosfato, sono collegati da coppie di 4 molecole chiamate basi, che formano i gradini della scala. Nei passi, l'adenina è associata alla timina e la guanina è associata alla citosina. Ogni coppia di basi è tenuta insieme da un legame idrogeno. Un gene è costituito da una sequenza di basi. Sequenze di 3 basi codificano per un amminoacido (gli amminoacidi sono le molecole che sono i blocchi costitutivi delle proteine) o altre informazioni. |
Riferimento per la struttura
1. National Human Genome Research Institute. What Is a Genome? Accessed March 5, 2025.
Funzione genica
I geni sono fatti di DNA. La struttura del DNA è una doppia elica in cui i nucleotidi (basi) sono appaiati:
L'adenina (A) è accoppiata con la timina (T)
La guanina (G) è associata alla citosina (C)
La lunghezza del gene determina la lunghezza dell'RNA e della proteina sintetizzata dal codice del gene. Per la sintesi proteica, si verifica la trascrizione del DNA, in cui 1 filamento di DNA viene utilizzato come modello da cui viene sintetizzato l'RNA messaggero (mRNA). L'RNA ha le stesse coppie di basi del DNA, tranne per l'uracile (U) che sostituisce la timina (T). Le molecole di mRNA viaggiano dal nucleo cellulare al citoplasma e poi a un ribosoma, una struttura cellulare. Nel ribosoma, la traduzione avviene dalla sequenza di mRNA alla sequenza di amminoacidi necessaria per sintetizzare la particolare proteina. L'RNA di trasferimento (tRNA) trasporta ogni aminoacido al ribosoma dove esso viene aggiunto alla catena crescente di polipeptidi in una sequenza determinata dall'mRNA. Non appena una catena di aminoacidi viene assemblata, essa si ripiega su se stessa per creare una complessa struttura tridimensionale aiutata dalla presenza di molecole chaperone vicine.
La sequenza e le 4 basi nucleotidiche nel DNA forniscono il codice per la sintesi proteica. Specifici aminoacidi sono codificati da combinazioni specifiche di 3 basi (triplette), chiamate codoni. Dato che ci sono 4 nucleotidi, il numero di triplette possibili è 43 (il che equivale a 64 possibili codoni). Tuttavia, ci sono solo 20 amminoacidi standard, il che risulta in una ridondanza del codice genetico, quindi più codoni possono codificare per lo stesso amminoacido. Oltre a queste triplette codificanti, alcuni codoni svolgono funzioni speciali. Per esempio, certe triplette sono designate come codoni di inizio (tipicamente AUG, che codifica anche per la metionina) che segnalano l'inizio della sintesi proteica, mentre altre funzionano come codoni di stop (p. es., UAA, UAG e UGA) che indicano la terminazione della sintesi proteica. Questa organizzazione consente sia la codifica delle proteine che la regolazione della loro sintesi (1, 2).
I geni sono costituiti da esoni e introni. Per i geni codificanti per le proteine, gli esoni codificano per le componenti aminoacidiche della proteina finale. Gli introni sono sequenze di basi nucleotidiche che non codificano per aminoacidi ma contengono altre informazioni che regolano la velocità di produzione delle proteine e il tipo di proteina prodotta. Insieme, esoni e introni vengono trascritti in mRNA precursore, ma i segmenti trascritti da introni vengono successivamente eliminati, il che produce un mRNA maturo. Inoltre, alcuni segmenti di DNA codificano per RNA antisenso che si legano alle sequenze di mRNA e possono inibire la traduzione in proteine. Il filamento di DNA che non viene trascritto per formare mRNA può anche essere usato come stampo per la sintesi di RNA che controlla la trascrizione del filamento opposto.
Lo splicing degli introni (chiamato anche splicing alternativo) è un meccanismo di variazione dell'espressione genica. Durante lo splicing alternativo, gli introni vengono eliminati e gli esoni rimanenti possono essere assemblati in svariate combinazioni, producendo molti mRNA diversi che possono essere trascritti in molte diverse isoforme proteiche. Quindi, il numero di proteine che può essere sintetizzato dagli esseri umani è > 100 000 anche se il genoma umano ha solo circa 20 000+ geni.
Riferimenti relativi alla funzione genica
1. Liu CC, Simonsen CC, Levinson AD. Initiation of translation at internal AUG codons in mammalian cells. Nature. 1984 May 3-9;309(5963):82-5. doi: 10.1038/309082a0
2. Brown A, Shao S, Murray J, Hegde RS, Ramakrishnan V. Structural basis for stop codon recognition in eukaryotes. Nature. 2015 Aug 27;524(7566):493-496. doi: 10.1038/nature14896
Fattori epigenetici
I cambiamenti ereditabili che non comportano alterazioni nella sequenza del DNA sono definiti epigenetici. I meccanismi chiave che influenzano l'espressione genica senza modificare la sequenza genetica comprendono la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni, come la metilazione e l'acetilazione.
La metilazione del DNA è solitamente associata al silenziamento dell'espressione genica. Le proteine dell'istone, che assomigliano a bobine attorno alle quali si avvolge il DNA, influenzano il ripiegamento e il dispiegamento del DNA. Le modificazioni istoniche come l'acetilazione o la metilazione possono aumentare o diminuire l'espressione di un particolare gene.
Un altro meccanismo importante riguarda il microRNA. I miRNA sono corti RNA, a forma di forcina, che reprimono l'espressione del gene bersaglio dopo la trascrizione (a forma di forcina si riferisce alla forma che le sequenze di RNA assumono quando si legano insieme). Gli MiRNA possono essere coinvolti nella regolazione di ben il 60% delle proteine trascritte.
Caratteri e modelli di ereditarietà
Un carattere può essere semplice come il colore degli occhi o complesso come la predisposizione al diabete. L'espressione di un carattere può interessare un gene o molti geni. Alcuni difetti di un singolo gene causano anomalie in più tessuti, un effetto chiamato pleiotropia. Per esempio, l'osteogenesi imperfetta (una patologia del tessuto connettivo che spesso deriva da anomalie in un singolo gene del collagene) può causare fragilità ossea, sordità, sclere blu, denti displasici, articolazioni ipermobili e anomalie delle valvole cardiache. Alcuni tratti, come la suscettibilità a sviluppare la schizofrenia, sembrano essere causati da geni multipli e sono quindi chiamati tratti poligenici.
Costruzione dell'albero genealogico di una famiglia
Il pedigree della famiglia (albero genealogico) è utilizzato per rappresentare modelli di ereditarietà. Gli alberi genealogici sono comunemente utilizzati nella consulenza genetica. Il pedigree usa simboli convenzionali per rappresentare i membri della famiglia e le informazioni attinenti la loro salute (vedi figura Simboli per costruire l'albero genealogico). Alcune malattie familiari con fenotipi identici presentano molteplici modelli di ereditarietà.
Simboli per costruire l'albero genealogico
Nell'albero genealogico, i simboli per ogni generazione della famiglia vengono posizionati in sequenza e numerati con numeri romani, che iniziano con la generazione più anziana in alto e terminano con quella più recente in basso. Nell'ambito di ciascuna generazione, gli individui sono numerati da sinistra a destra con numeri arabi. I fratelli sono elencati secondo l'età con il maggiore a sinistra. Così, ogni membro dell'albero genealogico può essere identificato da 2 numeri (p. es., II, 4). Anche al coniuge viene attribuito un numero di identificazione. |
Punti chiave
Il fenotipo è determinato da una complessa interazione di molteplici fattori tra cui genotipo, espressione genica e fattori ambientali.
I meccanismi che regolano l'espressione genica sono in corso di chiarimenti e comprendono lo splicing degli introni, la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni, i microRNA e l'organizzazione 3D del genoma.
