De nombreux facteurs sont impliqués dans la prolifération non régulée des cellules cancéreuses qui permettent la prolifération de ces cellules.
(Voir aussi Revue générale des cancers Revue générale des cancers Le cancer est une prolifération incontrôlée des cellules. Ses principales caractéristiques sont Une absence de différenciation cellulaire Une invasion locale des tissus adjacents Des métastases... en apprendre davantage .)
Cinétique cellulaire
Le temps de division est le temps nécessaire aux cellules pour un cycle cellulaire complet (voir figure Le cycle cellulaire Cycle cellulaire ) et donner naissance à 2 cellules filles. Le temps de régénération des cellules cancéreuses, en particulier celles provenant de la moelle épinière ou du système lymphatique, peut être court, et généralement le pourcentage de cellules en phase G0 (phase de repos) est moins important. Dans une première phase, la croissance tumorale est exponentielle puis survient une phase de plateau, pendant laquelle les cellules en apoptose sont en équilibre avec la formation des nouvelles cellules. Le ralentissement du taux de croissance peut être lié à l'épuisement nutritif et de l'oxygène de la tumeur en prolifération rapide. Les petites tumeurs ont un pourcentage plus élevé de cellules en division active que les grosses tumeurs.
Une sous-population de cellules dans un cancer a des propriétés de cellules souches. Ainsi, ces cellules peuvent entrer dans un état prolifératif. Elles sont aussi moins sensibles aux lésions par irradiation ou par les médicaments. Elles sont supposées pouvoir repeupler les cancers après chimiothérapie et/ou radiothérapie.
Les cinétiques cellulaires de certains cancers sont prises en compte pour élaborer des protocoles de chimiothérapie qui peuvent aussi avoir une influence sur les doses et l'intervalle de temps entre deux cycles de traitement. De nombreux médicaments anticancéreux, tels que les antimétabolites, sont plus efficaces lorsque les cellules se divisent activement. Certains médicaments ne sont actifs que pendant une phase spécifique du cycle cellulaire et nécessitent une administration prolongée afin d'atteindre les cellules en division pendant la phase de sensibilité maximale.
Cycle cellulaire
G0 = phase de repos (absence de prolifération des cellules); G1 = phase précédant la synthèse de l'ADN (12 heures à quelques jours); S = synthèse de l'ADN (habituellement 2 à 4 heures); G2 = synthèse post-ADN (2 à 4 heures), une quantité tétraploïde d'ADN est présente dans les cellules; M1 = mitose (1 à 2 heures). |
Croissance et métastases tumorales
Au cours de la croissance cancéreuse, les éléments nutritifs sont apportés par diffusion directe à partir de la circulation. La croissance locale est facilitée par des enzymes (p. ex., collagénases) et les cytokines qui modifient ou détruisent les tissus adjacents. À mesure que le volume du cancer augmente, le cancer peut libérer des facteurs d'angiogenèse, tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor), qui favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à sa croissance.
Un cancer peut libérer des cellules dans la circulation dès un stade très précoce du développement. D'après des modèles PET, on estime qu'une tumeur de 1 cm diffuse > 1 million de cellules/24 heures dans la circulation veineuse. Des cellules cancéreuses circulantes sont présentes chez de nombreux patients qui ont des cancers avancés et même dans certains cancers localisés. Bien que la plupart des cellules cancéreuses circulantes meurent, une cellule peut pénétrer dans les tissus, et y générer une métastase à distance. Les métastases se développent à peu près de la même manière que le cancer primitif et peuvent ensuite donner naissance à d'autres métastases. La plupart des patients atteints de cancer meurent de métastases plutôt que du cancer primitif.
Des expériences suggèrent que les capacités d'envahir, de migrer et d'implanter avec succès et de stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sont toutes des propriétés importantes des cellules causes des métastases, qui appartiennent probablement à une sous-population du cancer primitif.
Le système immunitaire et le cancer
Les cellules cancéreuses présentent souvent à leur surface des néo-antigènes qui peuvent être détectés comme "non-soi" par le système immunitaire, ce qui entraîne une attaque par le système immunitaire. Quand et si cette attaque est efficace, un cancer peut ne jamais se développer. La destruction des cellules cancéreuses peut être complète, auquel cas le cancer n'apparaît jamais. Cependant, certains cancers ont ou acquièrent la capacité d'éviter la détection et/ou la destruction par le système immunitaire, ce qui leur permet de proliférer.
On ne comprend pas bien les raisons pour lesquelles les déficits immunitaires congénitaux ou acquis Déficits immunitaires primitifs Les troubles d'immunodéficience sont associés à ou prédisposent les patients à diverses complications, dont les infections, les maladies auto-immunes et les lymphomes et autres cancers. Les... en apprendre davantage n'induisent un risque accru que de certains cancers peu fréquents tels que le mélanome, le carcinome à cellules rénales, les lymphomes et non d'autres plus fréquents du poumon, du sein, de la prostate ou du côlon. La plupart des cancers dans lesquels le système immunitaire est inefficace sont causés par des virus.
Sous une pression sélective (p. ex., évolutive), les cellules cancéreuses peuvent exprimer des protéines points de contrôle (check-point). Les protéines checkpoint (point de contrôle) sont des molécules présentes à la surface des cellules qui signalent aux cellules T que la cellule qui les porte est normale et ne doit pas être attaquée. Un exemple est la protéine programmed death ligand 1 (PD-L1), qui est reconnue par la molécule PD-1 présente sur les lymphocytes T; lorsque PD-L1 se lie à PD-1 sur un lymphocyte T, une attaque immunitaire est inhibée. Le traitement du cancer par des anticorps monoclonaux appelés inhibiteurs de point de contrôle (check-points), qui bloquent PD-L1 ou PD-1, permettent au système immunitaire d'attaquer les cellules cancéreuses protégées. CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) est une autre protéine de contrôle qui empêche l'attaque du système immunitaire et peut être bloquée de la même manière par un anticorps. Les protéines de point de contrôle (checkpoint proteins) pouvant être présentes sur les cellules normales, le traitement par inhibiteur de point de contrôle (checkpoint inhibitor) peut également induire une réponse auto-immune.
Les lymphocytes T génétiquement modifiés (dénommés thérapie par chimeric antigen receptor T-cell [CAR-T]) peuvent également être utilisés en immunothérapie. Dans ce processus, les cellules T sont prélevées d'un patient et génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs contenant un domaine de reconnaissance d'un antigène spécifique couplé à des domaines de signalisation intracellulaires qui activent la cellule T. Lorsque les lymphocytes T modifiés sont infusés, ils peuvent attaquer les cellules portant l'antigène cible. Habituellement, l'antigène cible est spécifique de la lignée, pas spécifique du cancer. La thérapie CAR-T-cell est plus efficace contre les cancers à cellules B tels que la leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes B Leucémie aiguë lymphoblastique La leucémie aiguë lymphoblastique est le cancer pédiatrique le plus fréquent; il frappe également des adultes de tous âges. La transformation maligne et la prolifération incontrôlée d'une cellule... en apprendre davantage , les lymphomes B Lymphomes non hodgkiniens Les lymphomes non hodgkiniens regroupent un ensemble hétérogène de pathologies impliquant une prolifération monoclonale maligne de cellules lymphoïdes du système lymphoréticulaire, incluant... en apprendre davantage et le myélome plasmocytaire Myélome multiple Le myélome multiple est caractérisé par une prolifération médullaire plasmocytaire qui synthétise une Ig monoclonale et qui infiltre et détruit le tissu osseux adjacent. Les manifestations fréquentes... en apprendre davantage (myélome multiple). L'efficacité de la thérapie CAR-T-cell contre les cancers solides fréquents n'est pas encore établie.
Anomalies moléculaires
Les mutations génétiques sont responsables de la génération de cellules cancéreuses et sont ainsi présentes dans tous les cancers. Ces mutations modifiant la quantité ou la fonction des protéines sont impliquées dans la croissance, la division cellulaire et la réparation de l'ADN. Les deux catégories principales de gènes mutés sont
Oncogènes
Gènes suppresseurs de tumeur
Oncogènes
Les oncogènes sont des formes anormales de gènes normaux normalement présents (proto-oncogènes) et impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire et de la différenciation cellulaires. La mutation de ces gènes peut entraîner une stimulation directe et continue des voies (p. ex., récepteurs de surface de facteurs de croissance cellulaires, voies de signalisation intracellulaire, facteurs de transcription, facteurs de croissance sécrétés) qui contrôlent la croissance et la division cellulaire, le métabolisme cellulaire, la réparation de l'ADN, l'angiogenèse et d'autres processus physiologiques.
Il existe > 100 oncogènes connus qui peuvent contribuer à la transformation néoplasique chez l'homme. Par exemple, le gène RAS code pour la protéine ras, qui transporte des signaux provenant des récepteurs liés à la membrane vers le bas de la voie RAS-MAPKinase au noyau de la cellule, et régule ainsi la division cellulaire. Les mutations peuvent activer de façon inappropriée la protéine ras et conduire à la perte du contrôle de la croissance cellulaire. La protéine ras est altérée dans environ 25% des cancers chez l'homme.
D'autres oncogènes sont impliqués dans des cancers particuliers. Ceux-ci comprennent les suivants
HER2 (amplifié dans le cancer du sein et gastrique et moins souvent dans le cancer du poumon)
BCR-ABL1 (un gène chimérique présent dans la leucémie myéloïde chronique et certaines leucémies aiguës lymphoblastiques)
CMYC (lymphome de Burkitt)
NMYC (cancer du poumon à petites cellules, neuroblastome)
EGFR (adénocarcinome du poumon)
EML4ALK (un gène chimérique présent dans l'adénocarcinome du poumon)
KRAS (cancer du pancréas, cancer du poumon)
Des oncogènes spécifiques peuvent avoir des implications pour le diagnostic, le traitement et le pronostic (voir chapitres consacrés à chaque type de cancer).
Les oncogènes résultent généralement de
Mutations ponctuelles acquises des cellules somatiques (dues, p. ex., à des substances cancérogènes)
Amplification génique (p. ex., augmentation du nombre de copies d'un gène normal)
Translocations (dans lesquelles des fragments de gènes différents fusionnent pour former une séquence unique)
Ces modifications peuvent augmenter l'activité du produit du gène (protéine) ou modifier son fonctionnement. Parfois, une mutation des gènes des cellules germinales entraîne la transmission d'une prédisposition au cancer.
Gènes suppresseurs de tumeur
Les gènes tels que TP53, BRCA1 et BRCA2 jouent un rôle dans la division cellulaire normale et dans la réparation de l'ADN et sont essentiels pour la détection de signaux de croissance inappropriés ou des lésions de l'ADN dans les cellules. Si ces gènes, par suite de mutations héréditaires ou acquises, ne fonctionnent plus, le système de contrôle de l'intégration de l'ADN devient inefficace, les cellules qui ont des mutations génétiques spontanées persistent et prolifèrent et des tumeurs se forment.
Comme avec la plupart des gènes, 2 allèles sont présents qui codent pour chaque gène suppresseur de tumeur. La présence d'une copie défectueuse d'un gène peut être héréditaire, laissant un seul allèle fonctionnel du gène suppresseur de tumeur. Si une mutation est acquise dans l'allèle fonctionnel, les mécanismes normaux de protection contre la tumeur (gène suppresseur de tumeur) du 2e gène suppresseur de tumeur sont alors perdus.
La protéine régulatrice importante, la p53, prévient la réplication de l'ADN lésé dans les cellules normales et favorise la mort cellulaire (apoptose) dans les cellules contenant cet ADN anormal. La p53 inactive ou altérée permet aux cellules ayant un ADN anormal de survivre et de se multiplier. Les mutations de TP53 sont transmises aux cellules filles, entraînant une forte probabilité d'erreurs de réplication de l'ADN et de transformation néoplasique. TP53 est défectueux dans de nombreux cancers chez l'homme.
Les mutations de BRCA1 et BRCA2 qui diminuent la fonction augmentent le risque de cancer du sein et de l'ovaire.
Un autre exemple, le gène rétinoblastome (RB), code pour la protéine RB qui régule le cycle cellulaire en bloquant la réplication de l'ADN. Les mutations de la famille de gènes RB sont présentes dans de nombreux cancers humains, ce qui permet que les cellules affectées se divisent en permanence.
Comme pour les oncogènes, la mutation de gènes suppresseurs de tumeurs tels que TP53 ou RB dans les lignées cellulaires germinales peuvent se transmettre verticalement et entraîner une incidence élevée de cancer chez les descendants.
Anomalies chromosomiques
Les anomalies chromosomiques Overview of Chromosomal Abnormalities Les anomalies chromosomiques sont responsables de plusieurs pathologies. Celles qui concernent les autosomes (les 22 paires chromosomes appariés qui sont semblables chez l'homme et chez la femme)... en apprendre davantage peuvent être dues à des délétions, à des translocations, à des duplications ou à d'autres mécanismes. Si ces modifications, qui activent ou inactivent certains gènes, entraînent un avantage prolifératif par rapport aux cellules normales, un cancer peut alors se développer. Les anomalies chromosomiques sont observées dans de nombreux cancers. Dans certaines maladies congénitales (syndrome de Bloom, anémie de Fanconi, syndrome de Down), les processus de réparation de l'ADN sont défectueux et les fractures de chromosomes sont fréquentes, ce qui induit chez ces enfants de hauts risques de développer une leucémie et des lymphomes aigus.
Autres
La plupart des cancers épithéliaux résultent probablement d'une séquence de mutations qui aboutissent à la transformation néoplasique. Par exemple, le développement d'un cancer du colon dans la polypose familiale est lié à la survenue de plusieurs événements génétiques et nécessite plusieurs étapes: prolifération de l'épithélium (perte d'un gène suppresseur de tumeurs sur le chromosome 5), puis phase précoce de l'adénome (modification de la méthylation de l'ADN), puis adénome intermédiaire (activité augmentée de l'oncogène RAS), puis adénome à un stade avancé (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 18) puis cancer (perte d'un gène suppresseur de tumeur sur le chromosome 17). Des modifications génétiques supplémentaires sont nécessaires à la survenue de métastases.
Les télomères sont des complexes nucléoprotéiques qui allongent les extrémités des chromosomes et maintiennent leur intégrité. Dans les tissus normaux, le raccourcissement des télomères (augmente avec l'âge) fait que le nombre de divisions cellulaires est limité. L'enzyme télomérase, si elle est activée dans les cellules tumorales, permet une nouvelle synthèse des télomères et la prolifération continue des cellules cancéreuses. Les anomalies héréditaires des gènes responsables de la régénération des télomères entraînent un raccourcissement des télomères et un risque accru de cancers de la peau, du tube digestif et de la moelle osseuse.
Facteurs environnementaux
Infections
Les virus contribuent à la physiopathologie de certains cancers humains (voir tableau Certaines causes de stridor Certaines causes de stridor ). La pathogénie peut passer par l'intégration d'éléments génétiques viraux dans l'ADN de l'hôte. Ces nouveaux gènes intégrés sont alors exprimés par l'hôte; ils peuvent altérer la croissance ou la division des cellules ou perturber les gènes normaux de l'hôte impliqués dans le contrôle de la croissance et de la division cellulaire. Les infections virales peuvent induire des troubles immunitaires, entraînant une diminution de la surveillance immunitaire dans les phases précoces de la maladie. L'infection par le VIH augmente le risque de plusieurs cancers (voir Cancers fréquents chez les patients infectés par le VIH Cancers fréquents chez les patients infectés par le VIH Les cancers définissant le SIDA en cas d'infection par le VIH sont Sarcome de Kaposi Lymphome de Burkitt (ou terme équivalent) Lymphome, immunoblastique (ou terme équivalent) Lymphome, primitif... en apprendre davantage .)
Des bactéries peuvent aussi provoquer des cancers. L'infection par Helicobacter pylori augmente le risque de certains cancers (adénocarcinomes gastriques, lymphomes gastriques, lymphomes associés aux muqueuses [Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT]).
Certains parasites peuvent provoquer des cancers. Schistosoma haematobium provoque une inflammation chronique et une fibrose de la vessie, à l'origine de tumeurs malignes. Opisthorchis sinensis a été relié au cancer des voies biliaires et du pancréas.
Irradiation
Les rayons ultraviolets peuvent favoriser des cancers cutanés (p. ex., basocellulaire et carcinome malpighien, mélanome) par lésions de l'ADN. Ces lésions de l'ADN consistent en la formation de dimères de thymidine, qui peuvent échapper à l'excision et à la resynthèse d'un brin d'ADN normal. Les patients présentant des défauts de la réparation de l'ADN (p. ex., xeroderma pigmentosum) ou à une immunité supprimée par des médicaments ou par une maladie sous-jacente sont particulièrement prédisposés aux cancers de la peau dus aux ultraviolets.
L'exposition à des radiations ionisantes est cancérigène. Par exemple, les survivants des explosions atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki ont une incidence plus importante que prévue de leucémies et de cancers solides. De même, l'exposition à une irradiation thérapeutique peut induire une leucémie, un cancer du sein, des sarcomes et d'autres cancers solides des années après l'exposition. L'exposition aux rayons X de l'imagerie augmente le risque de cancer (voir Risques des irradiations médicales Risques des irradiations médicales Rayonnements ionisants (voir aussi Exposition aux rayonnements et contamination radioactive) comprend Les ondes électromagnétiques à haute énergie (rx, rayons gamma) Les particules (particules... en apprendre davantage ). L'exposition professionnelle (p. ex., à l'uranium pour les mineurs) est liée au développement d'un cancer du poumon, en particulier chez les fumeurs. L'exposition professionnelle à long terme à une irradiation ou au dioxyde de thorium déposé dans l'organisme prédispose aux angiosarcomes et aux leucémies aiguës myéloïdes.
Le radon, un gaz radioactif libéré des sols, augmente le risque de cancer du poumon, surtout chez les fumeurs. Normalement, le radon se disperse rapidement dans l'atmosphère et ne cause aucun effet nocif. Cependant, quand un bâtiment est situé sur un sol dont le contenu en radon est élevé, celui-ci peut s'accumuler avec un taux suffisamment élevé dans l'air pour provoquer des effets néfastes.
Médicaments et produits chimiques
Les œstro-progestatifs (contraceptifs oraux) sont susceptibles d'augmenter modérément le risque de cancer du sein, mais ce risque diminue avec le temps. Le traitement œstrogénique seul, sans progestérone, augmente le risque de cancer de l'utérus. Cette augmentation des risques est modeste.
Le diéthylstilbœstrol augmente le risque de cancer du sein chez les femmes qui ont pris ce médicament et celui de cancer vaginal chez les filles de ces femmes qui ont été exposées avant la naissance.
L'utilisation prolongée des stéroïdes anabolisants peut augmenter le risque de cancer du foie et accélérer un cancer de la prostate.
Le traitement du cancer par chimiothérapie seule ou radiothérapie augmente le risque de développer un second cancer, tout comme les médicaments immunosuppresseurs administrés pour une greffe d'organe. Les cancers dont la fréquence est le plus fréquemment augmenté par les médicaments immunosuppresseurs sont les cancers de la peau (dont le mélanome), le cancer du rein et le neuroblastome. L'hydroxyurée augmente le risque de cancer de la peau dû à l'exposition au soleil, en plus d'augmenter le risque de leucémie aiguë en cas de troubles myéloprolifératifs (p. ex., polyglobulie essentielle, thrombocytémie) traités à long terme par l'hydroxyurée. L'hydroxyurée provoque non seulement une délétion de 17p, entraînant la perte d'un allèle de TP53, elle altère également l'activation de TP53 en cas de troubles myéloprolifératifs.
Les cancérigènes chimiques peuvent induire des mutations qui engendrent une croissance tumorale incontrôlée (voir tableau Cancérigènes chimiques communs Cancérigènes chimiques communs ). D'autres substances, appelées cocancérigènes, possèdent peu ou pas de pouvoir cancérigène intrinsèque, mais augmentent l'effet cancérigène d'un autre agent quand ils sont associés.
Substances alimentaires
Certaines substances alimentaires peuvent augmenter le risque de cancer. Par exemple, une alimentation riche en graisses a été reliée au risque de cancer du colon, du sein et peut-être de cancer de la prostate. Les sujets qui boivent de grandes quantités d'alcool sont davantage exposés au risque de divers cancers, notamment de cancer de la tête et du coude, du foie et de l'œsophage. Une alimentation riche en aliments fumés et marinés ou en viandes cuites à haute température augmente le risque de cancer de l'estomac. Les sujets en surpoids ou obèses ont un risque plus élevé de nombreux types de cancers, en particulier de cancers du sein, de l'endomètre, du côlon, du rein et de l'œsophage.
Facteurs physiques
Une inflammation chronique de la peau, des poumons, au niveau gastro-intestinal ou de la thyroïde peut prédisposer au développement d'un cancer. Par exemple, les patients qui ont une maladie intestinale inflammatoire de longue date (rectocolite ulcéro-hémorragique) ont un risque accru de cancer colorectal. La lumière du soleil et l'exposition à la lumière de bronzage augmente le risque de cancers de la peau et de mélanome.
Troubles immunologiques
Le dysfonctionnement du système immunitaire en raison d'une maladie génétique, d'une maladie acquise, du vieillissement ou d'un traitement par immunosuppresseurs perturbe les systèmes normaux de surveillance immunitaire et augmente le risque de cancer. Les troubles immunitaires liés au cancer sont listés ci-dessous
Ataxie-télangiectasie Ataxie-télangiectasie L'ataxie-télangiectasie résulte d'une anomalie de la réparation de l'ADN qui entraîne souvent un déficit immunitaire cellulaire et humoral; elle provoque une ataxie cérébelleuse progressive... en apprendre davantage (leucémie aiguë lymphoblastique, tumeurs cérébrales, cancer gastrique)
Syndrome de Wiskott-Aldrich Syndrome de Wiskott-Aldrich Le syndrome de Wiskott-Aldrich est un déficit immunitaire associé à un déficit combiné des lymphocytes B et T caractérisé par des infections récidivantes, un eczéma et une thrombopénie. (Voir... en apprendre davantage (lymphome, leucémie aiguë lymphoblastique)
Agammaglobulinémie liée à l'X Agammaglobulinémie liée à l'X L'agammaglobulinémie liée à l'X se caractérise par un faible niveau ou une absence des Ig et des lymphocytes B, ce qui induit des infections récidivantes par des bactéries encapsulées. (Voir... en apprendre davantage (lymphome, leucémie aiguë lymphoblastique)
Déficit immunitaire résultant de médicaments immunosuppresseurs ou d'une infection par le VIH (lymphome, cancer du rein, mélanome, cancer du col de l'utérus, cancer de la tête et du cou, sarcome de Kaposi)
Des maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé Lupus érythémateux disséminé Le lupus érythémateux disséminé est une maladie chronique, multisystémique, inflammatoire, d'étiologie auto-immune, survenant surtout chez la femme jeune. Les manifestations les plus fréquentes... en apprendre davantage , la polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde (PR) La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique auto-immune systémique qui touche principalement les articulations. La polyarthrite rhumatoïde induit des lésions causées par des cytokines... en apprendre davantage et le Syndrome de Sjögren Syndrome de Sjögren Le syndrome de Sjögren est une maladie chronique assez fréquente, auto-immune, systémique, de cause inconnue. Il est caractérisé par la sécheresse de la bouche, des yeux et d'autres muqueuses... en apprendre davantage (lymphome à cellules B)