Se han obtenido y están obteniéndose sustancias terapéuticas que usan o modifican los mecanismos inmunitarios. La utilización de estas sustancias evoluciona ahora rápidamente; es seguro que aparecerán nuevas clases, nuevos fármacos y nuevos usos de la sustancias actuales. Se han desarrollado diferentes tipos de agentes inmunoterapéuticos (véase también tabla Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico):
Anticuerpos monoclonales
Proteínas de fusión
Receptores solubles de citocinas
Citocinas recombinantes
Simuladores de moléculas pequeñas
Terapias celulares
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales (mAc) se fabrican en el laboratorio para que reconozcan antígenos diana (Ag) específicos; se usan para tratar tumores sólidos y hematopoyéticos, trastornos inflamatorios e infecciones. La mayoría de los Acm en uso clínico se dirigen a un solo Ag, pero algunos están diseñados para ser biespecíficos. Los anticuerpos monoclonales de uso clínico en la actualidad incluyen
Murinos
Quiméricos
Humanizados
Totalmente humano
Los anticuerpos monoclonales murinos se producen mediante inyección de un antígeno a un ratón, recolección de su bazo para obtener células B que produzcan anticuerpos específicos para ese antígeno, fusión de esas células con células de mieloma murino inmortales, crecimiento de esas células hibridomas (p. ej., en cultivos de células) y recolección de los antígenos. Aunque los anticuerpos de los ratones son similares los de los ratones, el uso clínico de los Ac murinos es limitado porque inducen la producción de anticuerpos monoclonales humanos contra los de ratón, pueden causar una enfermedad del suero por inmunocomplejos (una reacción de hipersensibilidad del tipo III) y son rápidamente eliminados.
Para minimizar los problemas debido al uso de anticuerpos murinos puros, los investigadores usan técnicas de DNA recombinante para crear anticuerpos monoclonales que son en parte humanos y en parte murinos. Dependiendo de la porción de la molécula de anticuerpos que es humana, el producto resultante se denomina de la siguiente manera:
Quiméricos
Humanizados
En ambos casos, el proceso suele comenzar como antes con la producción de células de un hibridoma murino que sintetizan el anticuerpo contra el antígeno deseado. Luego, el DNA para algunas partes o para toda la porción variable del anticuerpo murino se fusiona con el DNA para la inmunoglobulina humana. El DNA resultante se coloca en un cultivo de células de mamífero, que luego expresan el gen resultante y producen el anticuerpo deseado. Si el gen murino para toda la región variable es empalmado con la región constante humana, el producto se denomina "quimérico"; si se utiliza el gen murino solo para la porción de las regiones hipervariables de unión al antígeno de la región variable, el producto se denomina "humanizado".
Los anticuerpos monoclonales quiméricos activan las células presentadoras del antígeno (APC) y los linfocitos T en forma más eficiente que los anticuerpos monoclonales murinos, pero aún pueden inducir la producción de anticuerpos monoclonales humanos contra los quiméricos.
Se dispone de anticuerpos monoclonales humanizadoscontra diversos antígenos para el tratamiento del cáncer colorrectal, el cáncer de mama, la leucemia, alergias, algunas enfermedades autoinmunitarias, el rechazo de trasplante y la infección por virus sincitial respiratorio.
Los anticuerpos monoclonales completamente humanos se producen usando ratones transgénicos que contienen genes de inmunoglobulina humana o usando presentación de fagos (es decir, un método de clonación basado en bacteriófagos) de genes de inmunoglobulina aislados de células B humanas. Los anticuerpos monoclonales completamente humanos tienen menor inmunogenicidad y, por lo tanto, pueden tener menos efectos adversos en los pacientes.
Anticuerpos monoclonales que se dirigen contra moléculas del punto de control en células T o células tumorales (denominados inhibidores del punto de control inmunitario [checkpoint inhibitors], véase tabla Algunos agentes inmunoterapéuticos en uso clínico) se utilizan para prevenir la regulación negativa de las respuestas antitumorales y tratar eficazmente algunos cánceres resistentes hasta ahora. Sin embargo, debido a que las moléculas del punto de control también están involucradas en otros tipos de respuesta inmunitaria, los inhibidores del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitors) pueden causar reacciones inflamatorias y autoinmunitarias graves relacionadas con el sistema inmunitario (tanto sistémicas como específicas de órganos).
Proteínas de fusión
Estas proteínas híbridas se crean para unir las secuencias génicas que codifican toda o parte de 2 proteínas diferentes para generar un polipéptido quimérico que incorpora los atributos deseables a partir de las moléculas progenitoras (p. ej., componentes de un blanco celular combinado con una toxina celular). A menudo, la vida media circulante de las proteínas terapéuticas también pueden mejorarse mediante la fusión de esta proteína con otra que naturalmente tenga una vida media sérica más larga (p. ej., la región Fc de la IgG).
Receptores solubles de citocinas
Las versiones solubles de los receptores de citocinas se usan como reactivos terapéuticos. Pueden bloquear la acción de las citocinas mediante su unión a estas últimas antes de que se adhieran a sus receptores de superficie normales.
El etanercept, una proteína de fusión, consiste en 2 cadenas idénticas del receptor CD120b para el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa. Esta sustancia bloquea así el TNF-alfa y es usada para tratar la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil poliarticular, la espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica y el psoriásis en placa.
Están desarrollándose receptores de interleucina soluble (p. ej., los de IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 y IL-6) para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos y el cáncer.
Citocinas recombinantes
Los factores estimulantes de colonias (CSF), como la eritropoyetina, el CSF del granulocito (G-CSF) y el CSF del granulocito-macrófago (GM-CSF), se usan en pacientes sometidos a quimioterapia o trasplante por trastornos sanguíneos y cánceres y en pacientes con neutropenia crónica grave (véase tabla Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico). El interferón-alfa (IFN-alfa) y el IFN-gamma son utilizados para tratar el cáncer, los trastornos de inmunodeficiencias y las infecciones víricas; el IFN-beta se usa para tratar la esclerosis múltiple recidivante. Muchas otras citocinas están en estudio.
La anakinra usada para tratar la artritis reumatoide, es una forma recombinante levemente modificada del antagonista IL-1R que se produce de forma natural; este fármaco se adhiere al receptor de la IL-1 y así evita la unión de la IL-1, pero a diferencia de la IL-1, no activa al receptor.
Las células que expresan receptores para citocinas pueden ser un blanco de versiones modificadas de citocinas relevantes (p. ej., denileucina diftitox, una proteína de fusión que contiene secuencias de IL-2 y toxina diftérica). La denileucina se usa el linfoma cutáneo T para dirigirse contra los linfocitos T que expresen el componente CD25 del receptor de la IL-2.
Simuladores de moléculas pequeñas
Se están desarrollando pequeños péptidos lineales, péptidos cíclicos y pequeñas moléculas orgánicas como agonistas o antagonistas para varias aplicaciones. La detección de bibliotecas de péptido y compuestos orgánicos puede identificar posibles simuladores (p. ej., agonistas de los receptores para la eritropoyetina, la trombopoyetina, la trombopoyetina y el G-CSF).
Terapias celulares
Se obtienen células del sistema inmunitario (p. ej., por leucoféresis) y se activan in vitro antes de que se devuelvan al paciente. El objetivo es amplificar la respuesta inmunitaria natural normalmente inadecuada para el cáncer. Los métodos de activación de las células inmunitarias incluyen el uso de citocinas para estimular y aumentar el número de células T citotóxicas antitumorales y la exposición pulsada a células presentadoras del antígeno tales como las células dendríticas con antígenos tumorales. Antes de regresar al paciente, las células T pueden modificarse genéticamente para expresar receptores de antígeno quimérico (CAR) o receptores de células T (TCR) capaces de reconocer antígenos tumorales, un enfoque que ha demostrado eficacia en pacientes con leucemia y linfoma.
