Die Immunglobulin A-Nephropathie (IgAN) stellt eine Ablagerung von IgA-Immunkomplexen in den Glomeruli dar, die sich als langsam progrediente Hämaturie, Proteinurie und häufig auch chronische Nierenerkrankung manifestiert. Die Diagnose beruht auf dem Urinbefund und der Nierenbiopsie. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), Kortikosteroide und manchmal andere Immunsuppressiva. Die Prognose ist im Allgemeinen gut.
(Siehe auch Übersicht des Nephritischen Syndroms.)
Die IgA-Nephropathie (IgAN) ist ein nephritisches Syndrom, eine Form der chronischen Glomerulonephritis, die durch die Ablagerung von IgA-Immunkomplexen in den Glomeruli charakterisiert ist. Sie ist die weltweit häufigste Form der Glomerulonephritis und kommt in asiatischen und bestimmten europäischen Ländern häufiger vor als in afrikanischen und südamerikanischen Ländern (1). Sie tritt in allen Altersgruppen auf, mit einem Höhepunkt in den 20er und 30er Jahren, und betrifft im Allgemeinen mehr Männer als Frauen, wobei die Prävalenz weltweit variiert (2, 3). Eine beträchtliche Anzahl gesunder Menschen hat IgA-Nierenablagerungen, aber nicht alle Menschen mit IgA-Ablagerungen entwickeln eine klinische Erkrankung.
Ursache ist unbekannt, aber Erkenntnisse legen nahe, dass es mehrere Mechanismen sind, einschließlich:
Erhöhte IgA1 Produktion
Defekte IgA1 Glykosylierung, was zu erhöhter Bindung an die mesangialen Zellen führt
Verminderte IgA1-Clearance
Ein defektes mukosale Immunsystem
Die Überproduktion von Zytokinen-stimulierender Mesangialzellproliferation
Eine familiäre Häufung ist ebenfalls beobachtet worden, was zumindest in manchen Fällen auf genetische Faktoren schließen lässt.
Die Nierenfunktion ist anfangs normal, es kann sich jedoch eine symptomatische Nierenkrankheit entwickeln. Manche Patienten entwickeln eine akute Nierenschädigung oder eine chronische Nierenerkrankung, eine schwere Hypertonie oder ein nephrotisches Syndrom.
Allgemeine Literatur
1. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018;38(5):435-442. doi:10.1016/j.semnephrol.2018.05.013
2. Goto K, Imaizumi T, Hamada R, et al. Renal pathology in adult and paediatric population of Japan: review of the Japan renal biopsy registry database from 2007 to 2017. J Nephrol 2023;36(8):2257-2267. doi:10.1007/s40620-023-01687-9
3. Lee M, Suzuki H, Nihei Y, Matsuzaki K, Suzuki Y. Ethnicity and IgA nephropathy: worldwide differences in epidemiology, timing of diagnosis, clinical manifestations, management and prognosis. Clin Kidney J 2023;16(Suppl 2):ii1-ii8. doi:10.1093/ckj/sfad199
Symptome und Anzeichen der IgA-Nephropathie
Die häufigsten Manifestationen sind eine persistierende oder rezidivierende makroskopische Hämaturie oder eine asymptomatische mikroskopische Hämaturie mit geringer Proteinurie. Flankenschmerzen und leichtes Fieber können akute Episoden begleiten. Weitere Symptome stehen gewöhnlich nicht im Vordergrund.
Eine Makrohämaturie beginnt gewöhnlich 1–2 Tage nach einer febrilen Schleimhautkrankheit (oberer Respirationstrakt, Nebenhöhlen, Darm), welche die akute postinfektiöse Glomerulonephritis masluxiert, außer wenn die Hämaturie früher beginnt und zusammen mit oder kurz nach der febrilen Attacke auftritt. Wenn dies bei einer Erkrankung der oberen Atemwege auftritt, wird dies manchmal als synpharyngetische Hämaturie bezeichnet.
Eine rasch progressive Glomerulonephritis ist die anfängliche Manifestation bei etwa 5% der Patienten (1).
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Shimizu A, Takei T, Moriyama T, Itabashi M, Uchida K, Nitta K. Clinical and pathological studies of IgA nephropathy presenting as a rapidly progressive form of glomerulonephritis. Intern Med 2013;52(22):2489-2494. doi:10.2169/internalmedicine.52.0420
Diagnose der IgA-Nephropathie
Urinanalyse
Nierenbiopsie
Die Diagnose wird aufgrund einer der folgenden Punkte vermutet:
Makrohämaturie, insbesondere innerhalb von 2 Tagen nach einer febrilen Schleimhauterkrankung oder mit Flankenschmerzen
Zufällig festgestellte Befunde bei der Urinanalyse
Gelegentlich rasch progressive Glomerulonephritis
Wenn die Manifestationen mittelschwer oder schwerer sind, wird die Diagnose durch eine Biopsie bestätigt.
Die Urinanalyse zeigt eine Mikrohämaturie, gewöhnlich mit dysmorphen Erythrozyten und gelegentlich Erythrozytenzylindern. Eine leichte Proteinurie (< 1 g/Tag) ist typisch und kann ohne Hämaturie auftreten; ein nephrotisches Syndrom entwickelt sich in etwa 10 % (1) der Fälle. Die Serumkreatininspiegel sind in der Regel normal.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Im Nierenbiopsat zeigen sich bei der Immunfluoreszenzfärbung in einem erweiterten Mesangium mit Stellen einer segmentalen Proliferation und Nekrotisierung granuläre IgA- und C3-Ablagerungen. Es ist wichtig zu wissen, dass mesangiale IgA-Ablagerungen nicht spezifisch sind und ebenso bei anderen Störungen vorkommen können, etwa bei einer Immunglobulin-A-Vaskulitis, Leberzirrhose, entzündlichen Darmkrankheiten, Zölliakie, Psoriasis, HIV-Infektion, Bronchialkarzinom, und verschiedenen systemischen rheumatischen Erkrankungen.
Die glomeruläre IgA-Ablagerung ist ein Hauptmerkmal der Immunglobulin-A-Vaskulitis und kann anhand von Biopsieproben nicht von einer IgA-Nephropathie unterschieden werden, was zu der Vermutung führt, dass die Immunglobulin-A-Vaskulitis eine systemische Form der IgA-Nephropathie sein könnte. Die Immunglobulin-A-Vaskulitis unterscheidet sich allerdings klinisch von der IgAN, indem sie sich üblicherweise mit Hämaturie, einem purpuralförmigem Ausschlag, Gelenk- und Bauchschmerzen manifestiert.
Andere serumimmunologische Tests sind in der Regel überflüssig. Die Komplementbindungsreaktionen sind gewöhnlich normal. Allerdings sind diese Befunde von zweifelhaftem Wert. Die Plasma-IgA-Konzentration kann erhöht sein und es können zirkulierende IgA-Fibronektin-Komplexe nachweisbar sein. Jedoch sind diese Befunde diagnostisch nicht hilfreich.
Diagnosehinweis
1. Kim JK, Kim JH, Lee SC, et al. Clinical features and outcomes of IgA nephropathy with nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(3):427-436. doi:10.2215/CJN.04820511
Behandlung der IgA-Nephropathie
Oft Angiotensin-konvertierendes Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker zur Behandlung von Hypertonie, Serumkreatinin > 1,2 mg/dl (106,08 mikromol/l) oder Makroalbuminurie (Urinprotein > 300 mg/Tag) und mit einem gewünschten Proteinwert im Urin von < 500 mg/Tag
Ein dualer Endothelin-Angiotensin-Rezeptorantagonist (z. B. Sparsentan) ist für Patienten mit dem Risiko eines raschen Krankheitsfortschritts indiziert.
Bei persistierender Proteinurie trotz Angiotensinhemmung kann ein Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2) eingesetzt werden.
Kortikosteroide bei progressiver Krankheit, einschließlich bei zunehmender Proteinurie, vor allem in den nephrotischen Bereich (≥ 3 g/Tag) und bei zunehmendem Serumkreatininspiegel
Kortikosteroide und Cyclophosphamid für proliferative Verletzungen oder rasch progredienter Glomerulonephritis
Transplantation bei fortgeschrittener Krankheit
Normotensive Patienten mit intakter Nierenfunktion (Serumkreatinin < 1,2 mg/dl [106,08 mikromol/l]) und leichter Proteinurie (< 0,5 g/Tag) werden in der Regel nicht über eine Angiotensinhemmung (mit ACE-Inhibitor oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker) und einem SGLT2-Hemmer hinaus behandelt. Patienten mit schwerer Nierenerkrankung oder schwerer Proteinurie und Hämaturie werden in der Regel Kortikosteroide angeboten, die idealerweise begonnen werden sollten, bevor sich eine signifikante Nierenerkrankung entwickelt.
Angiotensinhemmung bei IgA Nephropathie
ACE-Hemmer oder ARB werden unter der Prämisse eingesetzt, dass sie den Blutdruck, die Proteinurie und die glomeruläre Fibrose reduzieren. Patienten mit dem DD-Genotyp für das ACE-Gen haben möglicherweise ein höheres Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit, sprechen aber auch eher auf ACE-Hemmer oder ARB an. Für Patienten mit Hypertonie sind ACE-Hemmer oder ARB die Blutdrucksenker der Wahl, selbst bei relativ leichten chronischen Nierenerkrankungen.
Duale Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Sparsentan, ein dualer Endothelin-Rezeptorantagonist, wird zur Behandlung der Proteinurie bei Patienten mit IgA-Nephropathie eingesetzt, die ein Risiko für ein rasches Fortschreiten der Erkrankung haben (definiert als ein Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis von ≥ 1,5). Es sollte nicht als Erstbehandlung eingesetzt werden, sondern ist das Medikament der Wahl, wenn ein ACE-Hemmer oder ARB versagt. Der ACE-Hemmer oder ARB sollte abgesetzt werden, bevor ein dualer Endothelin-Rezeptorantagonist eingesetzt wird (1).
Natrium-Glukose-Co-Transporter 2-Hemmer
Ein SGLT2-Inhibitor kann auch bei Patienten mit Proteinurie aufgrund einer IgA-Nephropathie eingesetzt werden, die sich mit ACE-Hemmern oder ARB nicht bebessert hat. In einer vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von Patienten mit IgA-Nephropathie verringerten SGLT2-Hemmer (die die Ergebnisse bei Patienten mit Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung verbessern) das Risiko eines Fortschreitens der chronischen Nierenerkrankung (2).
Kortikosteroide und Immunsuppressiva bei IgA Nephropathie
Bei Patienten mit einem hohen Risiko für das Fortschreiten der Krankheit (d. h. Proteinurie ≥ 1 g/Tag, eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 20 bis 120 ml/min pro 1,73 m2 nach mindestens 3 Monaten unterstützender Therapie) verlangsamen Kortikosteroide nachweislich das Fortschreiten des Nierenversagens (3). Höher dosierte Kortikosteroidregime sind mit schwerwiegenderen unerwünschten Ereignissen verbunden (z. B. Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern).
Unter Experten besteht kein Konsens über das optimale Kortikosteroid-Behandlungsschema, außer dass es mindestens 6 Monate dauern sollte (4).
Wegen der Gefahr von Nebenwirkungen sollten Kortikosteroide wahrscheinlich für Patienten mit einem der folgenden Befunde vorbehalten sein:
Verschlechterung oder persistierende Proteinurie (> 1 g/Tag), vor allem wenn im nephrotischen Bereich, trotz maximaler Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker
Steigender Serumkreatininspiegel
Kombinationen aus IV verabreichten Kortikosteroiden und Cyclophosphamid zzgl. oral verabreichtes Prednison werden bei schweren Erkrankungen wie proliferative oder halbmondförmige (schnell progressiv) Nephropathie eingesetzt. Die Nachweise für Mycophenolatmofetil sind widersprüchliche. Ss sollte nicht als First-Line-Behandlung eingesetzt werden. Keines dieser Medikamente verhindert allerdings das Wiederauftreten bei Transplantatempfängern. Eine immunsuppressive Therapie sollte auch bei Patienten mit fortgeschrittener fibrotischer Nierenerkrankungen, die nicht reversibel ist, vermieden werden.
Weitere therapeutische Maßnahmen
Obwohl auch andere Maßnahmen zur Verringerung der IgA-Überproduktion und zur Hemmung der mesangialen Proliferation erprobt wurden, gibt es nur wenige oder gar keine Daten, die diese Maßnahmen unterstützen, und keine davon kann für eine Routinebehandlung empfohlen werden. Zu diesen Maßnahmen gehören der Verzicht auf Gluten, Milchprodukte, Eier und Fleisch in der Ernährung; eine Tonsillektomie sowie die Verabreichung von Immunglobulinen intravenös über drei Monate, gefolgt von einer intramuskulären Immunglobulintherapie über sechs Monate. Alle reduzieren theoretisch die IgA-Produktion. Heparin, Dipyridamol und Statine sind einige Beispiele für In-vitro-Inhibitoren der mesangialen Zellproliferation.
Bei Patienten, die zu Nierenversagen fortschreiten, wird eine Nierentransplantation aufgrund der verbesserten langfristigen krankheitsfreien Überlebensrate gegenüber der Dialyse bevorzugt. Diese Erkrankung rezidiviert bei etwa 30% der Transplantatempfänger (5).
Literatur zur Behandlung
1. Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL, et al: Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial. Lancet 402(10417):2077-2090, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)02302-4
2. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, et al: A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 100(1):215-224, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.033
3. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al: Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: The TESTING randomized clinical trial. JAMA 327(19):1888-1898, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.5368
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 100(4S):S1-S276, 2021. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
5. Jäger C, Stampf S, Molyneux K, et al: Recurrence of IgA nephropathy after kidney transplantation: Experience from the Swiss transplant cohort study. BMC Nephrol 23(1):178, 2022. doi: 10.1186/s12882-022-02802-x
Prognose bei IgA-Nephropathie
Die IgA-Nephropathie hat einen heterogenen Krankheitsverlauf, schreitet aber in der Regel langsam voran; es kann sich eine chronische Nierenerkrankung entwickeln. Patienten, die bei der Vorstellung nicht hypertensiv sind, können eine Hypertonie entwickeln. Die Progression zu Nierenversagen ist variabel und tritt bei 5 bis 60% der Patienten innerhalb von 10 Jahren auf (1). Wird die IgAN im Kindesalter diagnostiziert, ist die Prognose im Allgemeinen gut. Eine persistierende Hämaturie führt allerdings ausnahmslos zu Hypertonie, Proteinurie und chronischer Nierenerkrankung. Zu den Risikofaktoren für eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion gehören folgende:
Proteinurie > 1 g/Tag
Erhöhte Serumkreatininspiegel
Unkontrollierte Hypertonie
Persistierende Mikrohämaturie
Umfangreiche fibrotische Veränderungen im Glomerulus oder Interstitium
Halbmondbildung in der Biopsie
Hinweis zur Prognose
1. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H, et al. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy [published correction appears in JAMA Intern Med. 2019 Jul 1;179(7):1007. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.2030]. JAMA Intern Med 2019;179(7):942-952. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0600
Wichtige Punkte
Immunglobulin-A (IgA)-Nephropathie ist weltweit die häufigste Ursache von Glomerulonephritis und ist bei jungen Erwachsenen in asiatischen und europäischen Ländern verbreitet.
Die Diagnose sollte bei Patienten mit ungeklärten Anzeichen einer Glomerulonephritis in Betracht gezogen werden, insbesondere dann, wenn diese innerhalb von 2 Tagen nach einer febrilen Schleinhauterkrankung oder mit Flankenschmerz auftritt.
Behandeln Sie Patienten mit einem Kreatininwert > 1,2 mg/dl (106,08 µmol/l) oder einer Proteinurie > 300 mg/Tag mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) und anschließend mit einem Natrium-Glukose-Co-Transporter-2 (SGLT2)-Inhibitor oder einem dualen Endothelin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (für Patienten mit dem Risiko einer raschen Krankheitsprogression), wenn die Proteinurie persistiert.
Reservieren Sie Kortikosteroide für Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder Proteinurie (> 1 g/Tag) trotz Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder ARB plus einem SGLT2-Hemmer oder einem dualen Endothelin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten.
Behandlung von Patienten mit proliferativer Verletzung oder schnell progressiver Glomerulonephritis mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid.
