Pharmakologische Behandlung von Asthma

Beta-Agonisten

Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten und nichtselektive Beta-Agonisten (z. B. Adrenalin, Noradrenalin) relaxieren die glatte Bronchialmuskulatur, reduzieren die Mastzelldegranulation und Histaminfreisetzung, hemmen die mikrovaskuläre Leckage in die Atemwege und steigern die mukoziliäre Clearance. Beta-2-Agonisten-Präparate können kurzwirksam, langwirksam oder ultralang wirksam sein (siehe Tabellen Pharmakologische Behandlung von Asthma und Pharmakologische Behandlung von Asthma-Exazerbationen).

Kurzwirksame Beta-2-Agonisten (z.B. Albuterol) 2 Hübe alle 4 Stunden inhaliert können zur Linderung akuter Bronchospasmen eingesetzt werden, und 2 Hübe 15 bis 30 Minuten vor körperlicher Betätigung werden zur Vorbeugung von belastungsinduzierter Bronchokonstriktion verwendet. Es wird dringend davon abgeraten, bei allen Asthmapatienten eine Monotherapie mit kurzwirksamen Beta-2-Agonisten anzuwenden (1), da eine Monotherapie ohne zusätzliche inhalative Glukokortikoide zu deutlich mehr Exazerbationen, asthmabedingten Notaufnahmen und schlechteren Lungenfunktionsergebnissen geführt hat. Kurzwirksame Beta-2-Agonisten wirken innerhalb von Minuten und sind je nach Medikament bis zu 6 bis 8 Stunden lang aktiv. Zu den häufigsten akuten Nebenwirkungen inhalativer Beta-Agonisten gehören dosisabhängige Tachykardie und Tremor. Eine schwache Hypokaliämie tritt selten auf. Verwendung von Levalbuterol (eine Lösung, die enthält R-Isomer von Albuterol) minimiert theoretisch Nebenwirkungen, aber seine langfristige Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht bewiesen. Orale Beta-Agonisten haben deutlich mehr systemische Nebenwirkungen und sollten generell vermieden werden.

Lang wirkende Beta-Agonisten (z. B. Salmeterol) sind bis zu 12 Stunden aktiv. Sie werden zusätzlich zu inhalativen Glukokortikoiden bei mittelschwerem und schwerem Asthma eingesetzt und sollten niemals als Monotherapie verwendet werden. Außerdem sollten sie nicht zur akuten Symptomlinderung bei einer Exazerbation eingesetzt werden. Die Dosis beträgt 1 bis 2 Sprühstöße alle 12 Stunden (mit Ausnahme von Formoterol, das in Kombination mit einem inhalativen Glukokortikoid gemäß einigen Protokollen alle 3 bis 4 Stunden verabreicht werden kann). Zur Prävention (nicht zur Behandlung) einer belastungsbedingten Bronchokonstriktion können sie zusammen mit Glukokortikoiden verabreicht und 30 bis 60 Minuten vor der körperlichen Belastung eingenommen werden. Langwirksame Beta-Agonisten wirken synergistisch mit inhalativen Glukokortikoiden und ermöglichen eine niedrigere Dosierung der Glukokortikoide.

Ultralangwirksame Beta-Agonisten (z. B. Olodaterol, Indacaterol) sind bis zu 24 Stunden wirksam und werden, wie die langwirksamen Beta-Agonisten, bei mittelschwerem bis schwerem Asthma eingesetzt. Ultralangwirksame Beta-Agonisten sollten niemals als Monotherapie eingesetzt werden. Sie wirken synergistisch mit inhalativen Glukokortikoiden und ermöglichen eine niedrigere Glukokortikoid-Dosierung.

Die Sicherheit einer regelmäßigen Langzeitanwendung von Beta-Agonisten wurde durch mehrere randomisierte Studien und Metaanalysen bestätigt (3). Da die Sicherheit und Wirksamkeit von langwirksamen Beta-Agonisten nur nachgewiesen wurde, wenn sie in Kombination mit einem inhalativen Glukokortikoid verwendet werden, sollten alle langwirksamen und ultralangwirksamen Beta-Agonisten nur in Kombination mit einem inhalativen Glukokortikoid für Patienten verwendet werden, deren Zustand nicht adäquat mit anderen Asthmakontrollern kontrolliert wird (z. B. niedrig- bis mitteldosierte inhalative Glukokortikoide) oder deren Schwere der Krankheit eindeutig zusätzliche Erhaltungstherapien rechtfertigt. Die tägliche Anwendung oder abnehmende Wirkung von kurzwirksamen Beta-Agonisten oder der Verbrauch von ≥ 1 Dose pro Monat deutet auf eine unzureichende Kontrolle hin und macht den Beginn oder die Intensivierung anderer Therapien erforderlich.

Anticholinergika (Antimuskarinika)

Anticholinergika führen zur Relaxation der Bronchialmuskulatur durch kompetitive Hemmung der muskarinen (M3 -) cholinergen Rezeptoren. Ipratropium und Tiotropium sind Beispiele für Anticholinergika. Sie können in Kombination mit kurzwirksamen Beta-2-Agonisten additiv wirken. Die Dosis von Ipratropium beträgt 2 Hübe alle 6 Stunden nach Bedarf (maximal 12 Hübe/Tag). Unerwünschte Nebenwirkungen umfassen Pupillendilatation, Verschwommensehen und Mundtrockenheit. Tiotropium Soft Mist Inhaler ist ein 24-Stunden-inhalatives Anticholinergikum, das bei Patienten mit Asthma eingesetzt werden kann. Die Dosis beträgt 2 Hübe einmal täglich (maximal 2 Hübe/Tag). Bei Patienten mit Asthma zeigten klinische Studien mit Tiotropium entweder zusätzlich zu inhalativen Glukokortikoiden oder zu einer Kombination aus einem inhalativen langwirksamen Beta-2-Agonisten plus einem inhalativen Glukokortikoid eine verbesserte Lungenfunktion und verringerte Asthma-Exazerbationen im Vergleich zu Placebo (4).

Zur Erhaltungstherapie bei schwerem persistierendem Asthma (Stufe 5) bei Erwachsenen wird eine inhalative Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden, langwirksamen Beta-2-Agonisten und langwirksamen Muskarinrezeptorantagonisten empfohlen (1). Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch, muskarinische Antagonisten führen durch Blockade muskarinischer Rezeptoren zur Bronchodilatation, und Beta-2-Agonisten bewirken eine Relaxation der glatten Muskulatur durch Beta-2-Agonismus. Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wird in den Vereinigten Staaten eingesetzt. Ähnliche Wirkstoffe werden auch anderswo eingesetzt; in der Europäischen Union sind zwei Kombinationsinhalatoren erhältlich, von denen der eine Mometasonfuroat, Indacaterolacetat und Glycopyrroniumbromid enthält und der andere Beclomethasondipropionat, Formoterolfumarat und Glycopyrroniumbromid. Mit Ausnahme des beclometasonhaltigen Präparats, das zweimal täglich verabreicht wird, werden diese Wirkstoffe als einmalige Inhalation pro Tag verabreicht.

Glukokortikoide

Glukokortikoide hemmen die Entzündung der Atemwege, kehren die Down-Regulation der Beta-Rezeptoren um und unterdrücken die Zytokinproduktion und die Aktivierung von Adhäsionsproteinen. Sie verhindern die allergische Spätreaktion (jedoch nicht die Reaktion vom Soforttyp) auf inhalative Allergene. Sie können oral, IV und inhalativ verabreicht werden. Bei akuten Asthma-Exazerbationen beendet die frühzeitige Anwendung von systemischen Glukokortikoiden häufig die Exazerbation, verringert den Bedarf an Hospitalisierung, verhindert Rückfälle und beschleunigt die Erholung. Orale und IV Gaben sind gleichermaßen effektiv.

Inhalative Glukokortikoide, auch als inhalative Kortikosteroide (ICS) bezeichnet, sind in der Regel zur langfristigen Suppression, Kontrolle und Rückbildung von Entzündung und Symptomatik indiziert. Es gibt umfangreiche Evidenz, dass die bevorzugte Bedarfsmedikation in allen Behandlungsphasen eine Kombination aus niedrig dosierten ICS und Beta-Agonisten ist, die bei leichtem Asthma nach Bedarf und bei mittelschwerem bis schwerem persistierendem Asthma sowohl als Erhaltungstherapie als auch als Bedarfsmedikation eingesetzt wird (5, 6). Insbesondere zeigten klinische Studien, in denen inhalative Glukokortikoid-Beta-Agonisten mit einer Beta-Agonisten-Monotherapie verglichen wurden, eine deutliche Verringerung schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Therapien, die ausschließlich auf Beta-Agonisten basierten, bei gleicher oder verbesserter Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Die Einleitung einer bedarfsorientierten Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden und Beta-Agonisten bei Patienten mit leichtem Asthma sorgt für eine wirksame Linderung der Symptome und senkt das Risiko schwerer Asthmaexazerbationen, wodurch eine tägliche Erhaltungstherapie überflüssig wird (7). Patienten, die inhalative Glukokortikoid-Behandlungsschemata konsequent einhalten, reduzieren ihren Bedarf an oraler Erhaltungstherapie mit Glukokortikoiden erheblich.

Unerwünschte lokale Nebenwirkungen inhalativer Glukokortikoide sind Heiserkeit und orale Kandidose, die durch die Anwendung eines Spacers und/oder Gurgeln mit Wasser nach jeder Glukokortikoid-Inhalation verhindert oder reduziert werden können. Alle systemischen Wirkungen sind dosisabhängig, können bei oralen oder inhalativen Formen auftreten, und wenn sie auf inhalative Formen zurückzuführen sind, treten sie hauptsächlich bei Dosen > 800 mcg/Tag auftreten. Sie umfassen die Supprimierung der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse, Osteoporose, Katarakt, Hautatrophie, Hyperphagie und die Hämatomneigung. Ob inhalative Glukokortikoide das Längenwachstum bei Kindern negativ beeinflussen, ist unklar. Die meisten Kinder, die mit inhalativen Glukokortikoiden behandelt werden, erreichen ihre vorhergesagte Körpergröße. Eine ruhende Tuberkulose kann durch die Anwendung systemischer Glukokortikoide reaktiviert werden.

Mastzellstabilisatoren

Mastzellstabilisatoren verhindern die Histaminfreisetzung aus Mastzellen, senken die bronchiale Hyperreagibilität und blockieren allergische Früh- und Spätreaktionen. Sie werden prophylaktisch als Inhalativa bei Patienten mit belastungsinduzierter Bronchokonstriktion oder allergeninduziertem Asthma verordnet. Sie sind unwirksam, sobald Symptome aufgetreten sind. Sie sind die sichersten aller Asthmamedikamente, aber die am wenigsten wirksamen. Sie werden in den Vereinigten Staaten nicht zur Erhaltungstherapie des Asthmas empfohlen.

Leukotrien-Modifikatoren

Leukotrienrezeptor-Antagonisten werden oral eingenommen und können bei Patienten mit leichtem bis schwerem persistierendem Asthma langfristig zur Symptomkontrolle und Vermeidung von Symptomen eingesetzt werden. Die wichtigste unerwünschte Wirkung ist die Erhöhung der Leberenzymwerte (dies geschieht hauptsächlich mit Zileuton). Selten haben Patienten ein klinisches Syndrom ähnlich einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis entwickelt.

Das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Reaktionen unter der Einnahme von Montelukast hat im Jahr 2020 in den Vereinigten Staaten zu Einschränkungen bei der Anwendung und zu einem Warnhinweis auf dem Beipackzettel geführt (8). Diese Berichte haben zu Bedenken geführt, dass der Nutzen von Montelukast bei manchen Patienten möglicherweise nicht die Risiken überwiegt, insbesondere wenn die Symptome mild sind und mit anderen herkömmlichen Therapien angemessen behandelt werden können. Groß angelegte Beobachtungsstudien, die nach 2020 veröffentlicht wurden, haben gemischte Ergebnisse hinsichtlich dieser möglichen Assoziation gezeigt. So konnte beispielsweise in einer landesweiten Kohortenstudie aus Schweden, die Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren untersuchte, die zwischen 2007 und 2021 Montelukast einnahmen, kein Zusammenhang zwischen neuropsychiatrischen Nebenwirkungen und der Einnahme von Montelukast festgestellt werden (9). In einer groß angelegten systematischen Übersichtsarbeit zu Kindern und Erwachsenen mit Asthma wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und depressiven oder suizidalen Symptomen festgestellt; allerdings zeigte sich, dass ältere Erwachsene besonders anfällig für die Entwicklung von Angst- und Schlafstörungen sind (10). Zusätzliche longitudinale Post‑Marketing‑Überwachungsstudien sind erforderlich, um belastbarere Schlussfolgerungen zu ziehen. Daher sollte Montelukast im Rahmen der Asthma-Erhaltungstherapie nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Risikos neuropsychiatrischer unerwünschter Arzneimittelwirkungen und nach eingehender Rücksprache mit dem Patienten verschrieben werden.

Methylxanthine

Methylxanthine (z. B. Theophyllin) relaxieren die glatte Bronchialmuskulatur (vermutlich durch Hemmung der Phosphodiesterase) und können die myokardiale und diaphragmale Kontraktilität verbessern; es wird angenommen, dass diese Effekte mit ihrer Wirkung auf Adenosin-Rezeptoren und der Hemmung der Freisetzung von intrazellulärem Kalzium zusammenhängen. Sie verringern auch die mikrovaskuläre Leckage in die Atemwegsmukosa und hemmen die Spätreaktion auf Allergene. Sie vermindern die Infiltration von Eosinophilen in die bronchiale Mukosa sowie von T-Zellen in das respiratorische Epithel.

Theophyllin wird für die langfristige Kontrolle als Ergänzung zu Beta-2-Agonisten verwendet. Retardiertes orales Theophyllin hilft bei der Behandlung von nächtlichem Asthma. Theophyllin ist wegen seiner im Vergleich zu anderen Medikamenten zahlreichen Nebenwirkungen und Interaktionen in Ungnade gefallen. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Erbrechen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle und eine Verschlimmerung des gastroösophagealen Refluxes (durch Senkung des Drucks des unteren Ösophagussphinkters).

Methylxanthine haben eine geringe therapeutische Breite. Zahlreiche Medikamente (alle, die über den Cytochrom-P450-Stoffwechselweg abgebaut werden, z. B. Makrolid-Antibiotika) und Erkrankungen (z. B. Fieber, Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz) verändern den Metabolismus und die Elimination von Methylxanthinen. Die Theophyllin-Serumspiegel sollten regelmäßig überwacht und zwischen 5 und 15 mcg/ml (28 und 83 Mikromol/l) gehalten werden.

Biologische Medikamente

Biologische Medikamente zur Behandlung von Asthma umfassen Anti-IgE-Antikörper (z. B. Omalizumab), Antikörper gegen Interleukin (IL)-5 (z. B. Benralizumab, Mepolizumab, Reslizumab), einen monoklonalen Antikörper, der den IL-4-Rezeptor-alpha blockiert und dadurch die IL-4- und IL-13-Signaltransduktion hemmt (Dupilumab), sowie einen Wirkstoff, der thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP) blockiert (Tezepelumab). Biologika werden zur Behandlung von schwerem Asthma eingesetzt, das auf eine Kombination von Step-up-Asthmatherapien – in der Regel hochdosierte inhalative Glukokortikoide mit einem lang wirksamen Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten – nicht anspricht und in erster Linie durch erhöhte allergische Entzündungsbiomarker (IgE im Serum, Eosinophilenzahl im Blut) gekennzeichnet ist. Die Auswahl des Medikaments sollte individuell auf die klinische Situation des jeweiligen Patienten abgestimmt werden, und zwar auf der Grundlage der Art der Verabreichung, der Häufigkeit, der Kosten und der komorbiden atopischen Erkrankung. So könnte beispielsweise bei einem Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma Dupilumab in Betracht gezogen werden, da es auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis eingesetzt wird.

Omalizumab oder Omalizumab-igec ist indiziert bei Patienten mit schwerem, allergischem Asthma, die einen erhöhten IgE-Spiegel aufweisen. Diese Medikamente können Asthma-Exazerbationen, den Bedarf an Glukokortikoiden und Symptome vermindern. Die Dosis wird anhand einer Dosierungstabelle auf der Grundlage von Körpergewicht und IgE-Spiegel ermittelt. Das Medikament wird subkutan alle 2–4 Wochen verabreicht.

Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab wurden für die Behandlung von Patienten mit eosinophilem (T2-high) Asthma entwickelt und sind monoklonale Antikörper, die IL-5 oder seinen Rezeptor, IL-5R, blockieren. Interleukin5 ist ein Zytokin, das eine eosinophile Entzündung in den Atemwegen fördert. Depemokimab, ein ultra-langwirksames monoklonales Anti-IL-5-Depotpräparat, das zur subkutanen Verabreichung alle sechs Monate als Erhaltungstherapie bei schwerem eosinophilem Asthma vorgesehen ist, hat in klinischen Studien die Zahl der Asthmaexazerbationen und die Hospitalisierungsraten gesenkt (11).

Mepolizumab reduziert die Exazerbationsfrequenz, verringert die Asthmasymptome und reduziert die Notwendigkeit einer systemischen Glukokortikoidtherapie bei Patienten mit Asthma, die auf eine chronische systemische Glukokortikoidtherapie angewiesen sind. Basierend auf Daten aus klinischen Studien tritt die Wirksamkeit bei absoluten Eosinophilenzahlen im Blut > 150/MikroL (0,15 × 10⁹/L) auf (12). Bei Patienten, die eine chronische systemische Glukokortikoidtherapie benötigen, ist der Schwellenwert für die Wirksamkeit aufgrund der suppressiven Wirkung von Glukokortikoiden auf die Eosinophilzahl im Blut unklar, doch hat sich gezeigt, dass Mepolizumab die Notwendigkeit einer systemischen Glukokortikoidtherapie verringert oder überflüssig macht. Mepolizumab wird subkutan alle 4 Wochen verabreicht.

Reslizumab, ein monoklonaler Antikörper, der an IL-5-Rezeptoren bindet, scheint ebenfalls die Häufigkeit von Exazerbationen zu verringern und Asthmasymptome zu lindern; da es jedoch alle vier Wochen intravenös verabreicht wird, kommt es seltener zum Einsatz.

Benralizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an Interleukin-5-Rezeptoren bindet. Er ist indiziert zur zusätzlichen Erhaltungstherapie von schwerem Asthma bei Patienten ab 6 Jahren mit einem eosinophilen Phänotyp. Es hat sich gezeigt, dass er die Häufigkeit von Exazerbationen verringert und die orale Glukokortikoideinnahme reduziert und/oder eliminiert. Es wird initial als subkutane Aufsättigungsdosis, gefolgt von Erhaltungsdosen alle 8 Wochen, verabreicht.

Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die IL-4R-alpha-Untereinheit blockiert und dadurch gleichzeitig die Interleukin-4- und Interleukin-13-Signalübertragung hemmt. Es ist zur zusätzlichen Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma ab 6 Jahren mit einem eosinophilen Phänotyp oder mit oralem Glukokortikoid-abhängigem Asthma indiziert. Es wird als subkutane Ladedosis verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosierung. Die höhere Dosierung wird für Patienten empfohlen, die gleichzeitig orale Glukokortikoide benötigen, für die eine Dosisreduktion und die Beendigung der systemischen Glukokortikoide ein Ziel ist.

Tezepelumab ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an TSLP bindet und dessen Wechselwirkung mit dem TSLP-Rezeptor verhindert. Es wird als Zusatz-Erhaltungsbehandlung für Patienten ab 12 Jahren mit schwerem Asthma verordnet. Es wurde gezeigt, dass Tezepelumab Asthma-Exazerbationen im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (13). Es wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.

Ärzte, die eines dieser biologischen Medikamente verabreichen, sollten darauf vorbereitet sein, Anaphylaxie oder allergische Überempfindlichkeitsreaktionen zu identifizieren und zu behandeln. Eine Anaphylaxie kann nach jeder Dosis von Dupilumab, Benralizumab, Omalizumab, Tezepelumab oder Reslizumab auftreten, auch wenn vorherige Dosen gut vertragen wurden. Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde unter Mepolizumab berichtet. Die Verwendung von Mepolizumab wurde mit einer Herpes-Zoster-Infektion in Verbindung gebracht; daher wird eine Zoster-Impfung vor Beginn der Therapie empfohlen, sofern sie nicht kontraindiziert ist. Pharyngitis und Arthralgien wurden unter Tezepelumab berichtet.

Andere therapeutische Ansätze

Andere Medikamente werden in der Asthmabehandlung selten und unter bestimmten Umständen eingesetzt. Magnesium wird häufig in der Notaufnahme zur Behandlung akuter Exazerbationen eingesetzt, wird jedoch nicht zur Behandlung von chronischem Asthma empfohlen.

Sind die Symptome durch Allergene ausgelöst, was in der Anamnese vermutet und durch einen Allergietest bestätigt werden sollte, kann eine Allergen-Immuntherapie indiziert sein. Die Immuntherapie bezeichnet die kontrollierte, wiederholte Verabreichung spezifischer Allergene zur Induktion einer immunologischen Toleranz, vor allem durch Modulation der IgE-vermittelten Immunantworten. Es besteht aus einer Aufbauphase (in der die Dosis gemäß festgelegten Protokollen systematisch und entsprechend der Verträglichkeit erhöht wird) und einer Erhaltungsphase (in der die höchstverträgliche Dosis verabreicht wird). Wenn sich die Symptome nach 3 bis 5 Jahren Erhaltungstherapie nicht signifikant gebessert haben, wird die Therapie abgebrochen. Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie ist unbekannt.