Medikamentöse Behandlung von Asthma

Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten und Beta-Agonisten entspannen die glatte Bronchialmuskulatur, verringern die Mastzelldegranulation und die Histaminfreisetzung, hemmen die mikrovaskuläre Leckage in die Atemwege und erhöhen die mukoziliäre Clearance. Beta-2-Agonisten-Präparate können kurzwirkend, langwirkend oder ultralang wirkend sein (siehe Tabellen Medikamentöse Behandlung von chronischem Asthma und Medikamentöse Behandlung von Asthma-Exazerbationen).

Kurzwirksame Beta-2-Agonisten (z. B. Albuterol), 2 Hübe alle 4 Stunden nach Bedarf inhaliert, sind die Medikamente der Wahl zur Behandlung einer akuten Bronchokonstriktion und zur Vermeidung von belastungsinduziertem Asthma. Sie sollten nicht für die Langzeittherapie bei chronischem Asthma verwendet werden. Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein und hält je nach Wirkstoff 6–8 h an. Zu den häufigsten akuten Nebenwirkungen inhalativer Beta-Agonisten gehören dosisabhängige Tachykardie und Tremor. Eine schwache Hypokaliämie tritt selten auf. Verwendung von Levalbuterol (eine Lösung, die enthält R-Isomer von Albuterol) minimiert theoretisch Nebenwirkungen, aber seine langfristige Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht bewiesen. Orale Beta-Agonisten haben deutlich mehr systemische Nebenwirkungen und sollten generell vermieden werden.

Lang wirkende Beta-Agonisten (z. B. Salmeterol) sind bis zu 12 Stunden aktiv. Sie werden bei mittelschwerem und schwerem Asthma eingesetzt, sollten aber nie als Monotherapie eingesetzt werden. Sie wirken darüber hinaus synergistisch mit inhalativen Kortikosteroiden und ermöglichen eine niedrigere Steroiddosierung.

Ultralang wirkende Beta-Agonisten (z. B. Indacaterol) sind bis zu 24 Stunden aktiv und werden wie lang wirksame Beta-Agonisten bei mittelschwerem bis schwerem Asthma eingesetzt und sollten nie als Monotherapie verwendet werden. Sie wirken darüber hinaus synergistisch mit inhalativen Kortikosteroiden und ermöglichen eine niedrigere Steroiddosierung.

Die Sicherheit der regelmäßigen Langzeitanwendung von Beta-Agonisten wurde durch mehrere randomisierte, kontrollierte Studien und Metaanalysen bestätigt, darunter auch eine große internationale Sicherheitsstudie, die zur Aufhebung eines Warnhinweises durch die Food and Drug Administration führte (1). Da die Sicherheit und Wirksamkeit von langwirksamen Beta-Agonisten nur nachgewiesen wurde, wenn sie in Kombination mit einem inhalativen Kortikosteroid verwendet werden, sollten alle langwirksamen und ultralangen Beta-Agonisten nur in Kombination mit einem inhalativen Kortikosteroid für Patienten verwendet werden, bei denen dies nicht der Fall ist adäquat mit anderen Asthmakontrollern kontrolliert werden (z. B. niedrig- bis mittel dosierte inhalative Kortikosteroide) oder deren Schwere der Krankheit eindeutig zusätzliche Erhaltungstherapien rechtfertigt. Die tägliche Anwendung oder abgeschwächte Wirksamkeit von kurzwirksamen Beta-Agonisten, oder der Verbrauch von ≥ 1 Packungen pro Monat sind Hinweise auf eine mangelnde Kontrolle und auf die Notwendigkeit der Inanspruchnahme oder Intensivierung therapeutischer Alternativen.

Anticholinergika führen zur Relaxation der Bronchialmuskulatur durch kompetitive Hemmung der muskarinen (M3 -) cholinergen Rezeptoren. Ipratropiumbromid kann in Kombination mit kurzwirksamen Beta-2-Agonisten additiv wirken. Unerwünschte Nebenwirkungen umfassen Pupillendilatation, Verschwommensehen und Mundtrockenheit. Tiotropium-Soft-Dunstinhalator (1,25 mcg/Hub) ist ein 24 Stunden inhalatives Anticholinergikum, das bei Patienten mit Asthma eingesetzt werden kann. Bei Patienten mit Asthma haben die klinischen Studien über Tiotropium entweder in Verbindung mit inhalativen Kortikosteroiden oder mit einer Kombination eines inhalativen langwirksamen Beta-2-Agonisten zusammen mit einem Kortikosteroid eine verbesserte Lungenfunktion und verringert Asthma-Exazerbationen gezeigt.

Kortikosteroide verringern die Entzündungsreaktion der Atemwege, kehren die Down-Regulation der Beta-Rezeptoren um und verhindern die Zytokinproduktion und Aktivierung von Adhäsionsproteinen. Sie verhindern die allergische Spätreaktion (jedoch nicht die Reaktion vom Soforttyp) auf inhalative Allergene. Sie können oral, IV und inhalativ verabreicht werden. Die frühzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei akuten Exazerbationen bringt häufig Besserung, hilft stationäre Behandlungen zu vermeiden, verhindert Rezidive und beschleunigt die Erholung. Orale und IV Gaben sind gleichermaßen effektiv.

Inhalative Kortikosteroide spielen bei akuten Exazerbationen keine Rolle, sind jedoch zur langfristigen Unterdrückung, Kontrolle und Umkehrung von Entzündungsreaktion und Symptomatik indiziert. Sie reduzieren erheblich die Notwendigkeit für die Aufrechterhaltung der oralen Kortikosteroid-Therapie. Unerwünschte lokale Nebenwirkungen inhalativer Kortikosteroide sind Heiserkeit und orale Kandidose, die durch die Anwendung eines Spacers und/oder Gurgeln mit Wasser nach jeder Inhalation verhindert oder reduziert werden können. Alle systemischen Wirkungen sind dosisabhängig, können bei oralen oder inhalativen Formen auftreten, und wenn sie auf inhalative Formen zurückzuführen sind, treten sie hauptsächlich bei Dosen > 800 mcg/Tag) auftreten. Sie umfassen die Supprimierung der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse, Osteoporose, Katarakt, Hautatrophie, Hyperphagie und die Hämatomneigung. Ob inhalative Kortikosteroide das Längenwachstum bei Kindern negativ beeinflussen, ist unklar. Die meisten Kinder, die mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden, erreichen ihre vorhergesagte Körpergröße. Eine ruhende Tuberkulose kann durch die Anwendung systemischer Kortikosteroide reaktiviert werden.

Mastzellstabilisatoren verhindern die Histaminfreisetzung aus Mastzellen, senken die bronchiale Hyperreagibilität und blockieren allergische Früh- und Spätreaktionen. Sie werden prophylaktisch als Inhalativa bei Patienten mit belastungsinduziertem oder allergeninduziertem Asthma verordnet. Sie sind unwirksam, sobald Symptome aufgetreten sind. Sie sind die antiallergischen Medikamente mit den geringsten Nebenwirkungen und der geringsten Wirksamkeit.

Leukotrienrezeptor-Antagonisten werden oral eingenommen und können bei Patienten mit leichtem bis schwerem persistierendem Asthma langfristig zur Symptomkontrolle und Vermeidung von Symptomen eingesetzt werden. Die wichtigste unerwünschte Wirkung ist die Erhöhung der Leberenzymwerte (dies geschieht mit Zileuton). Selten haben Patienten ein klinisches Syndrom ähnlich einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis entwickelt.

Methylxanthine führen zur Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur (vermutlich durch Inhibition der Phosphodiesterasen) und können die Kontraktilität von Myokard und Zwerchfell durch ungeklärte Mechanismen verbessern. Methylxanthine scheinen die intrazelluläre Freisetzung von Kalzium zu verhindern, verringern den Flüssigkeitsverlust kleiner Gefäße in die Atemwegsmukosa und mildern die allergische Spätreaktion. Sie reduzieren die Infiltration von Eosinophilen in die bronchiale Mukosa und von T-Zellen ins Epithel.

Das Methylxanthin Theophyllin wird für die langfristige Kontrolle als Ergänzung zu Beta-2-Agonisten verwendet. Retardiertes Theophyllin hilft bei der Behandlung von nächtlichem Asthma. Theophyllin wurde aufgrund seiner im Vergleich zu anderen Medikamenten zahlreichen Nebenwirkungen und Interaktionen zunehmend seltener verwendet. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Erbrechen, Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle und eine Verschlimmerung des gastroösophagealen Refluxes (durch Senkung des Drucks des unteren Ösophagussphinkters).

Methylxanthine besitzen eine geringe therapeutische Breite. Zahlreiche Medikamente (alle, die über den Cytochrom-P450-Stoffwechselweg abgebaut werden, z. B. Makrolid-Antibiotika) und Erkrankungen (z. B. Fieber, Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz) verändern den Metabolismus und die Elimination von Methylxanthine. Die Theophyllin-Serumspiegel sollten regelmäßig überwacht und zwischen 5 und 15 mcg/ml (28 und 83 Mikromol/l) gehalten werden.

Zu den Immunmodulatoren gehören Omalizumab, ein Anti-IgE-Antikörper, 3 Antikörper gegen IL-5 (Benralizumab, Mepolizumab, Reslizumab) und ein monoklonaler Antikörper, der den IL-4-Rezeptor-alpha blockiert, um die IL-4- und IL-13-Signalgebung zu hemmen (Dupilumab). Immunmodulatoren werden zur Behandlung von schwerem Asthma eingesetzt, das auf eine Kombination von Step-up-Asthmatherapien – in der Regel hochdosierte inhalative Kortikosteroide mit einem lang wirksamen Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten – nicht anspricht und in erster Linie durch erhöhte allergische Entzündungsbiomarker (IgE im Serum, Eosinophilenzahl im Blut) gekennzeichnet ist. Die Auswahl des Medikaments sollte individuell auf die klinische Situation des jeweiligen Patienten abgestimmt werden, und zwar auf der Grundlage der Art der Verabreichung, der Häufigkeit, der Kosten und der atopischen Begleiterkrankung. So könnte beispielsweise ein Patient mit atopischer Dermatitis und Asthma Dupilumab in Betracht ziehen, da es auch bei Patienten mit atopischer Dermatitis eingesetzt wird.

Omalizumab ist indiziert bei Patienten mit schwerem, allergischem Asthma, die einen erhöhten IgE-Spiegel aufweisen. Omalizumab kann Asthma-Exazerbationen, Kortikosteroid-Anforderungen und Symptome vermindern. Die Dosis wird anhand einer Dosierungstabelle auf der Grundlage von Körpergewicht und IgE-Spiegel ermittelt. Das Medikament wird subkutan alle 2–4 Wochen verabreicht.

Mepolizumab, Reslizumab und Benralizumab wurden für die Behandlung von Patienten mit eosinophilem Asthma entwickelt und sind monoklonale Antikörper, die IL-5 oder seinen Rezeptor, IL-5R, blockieren. Interleukin5 ist ein Zytokin, das eine eosinophile Entzündung in den Atemwegen fördert.

Mepolizumab reduziert die Exazerbationsfrequenz, verringert die Asthmasymptome und reduziert die Notwendigkeit einer systemischen Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit Asthma, die auf eine chronische systemische Kortikosteroidtherapie angewiesen sind. Basierend auf Daten aus klinischen Studien tritt die Wirksamkeit bei absoluten Eosinophilenzahlen > 150/μl (0,15 × 10⁹/l). Bei Patienten, die eine chronische systemische Kortikosteroidtherapie benötigen, ist der Schwellenwert für die Wirksamkeit aufgrund der suppressiven Wirkung von Kortikosteroiden auf die Eosinphilzahl im Blut unklar, doch hat sich gezeigt, dass Mepolizumab die Notwendigkeit einer systemischen Kortikosteroidtherapie verringert oder überflüssig macht. Mepolizumab wird subkutan 100 mg alle 4 Wochen verabreicht.

Reslizumab scheint auch die Häufigkeit von Exazerbationen zu reduzieren sowie Asthmasymptome zu verringern. In klinischen Studien hatten Patienten absolute Eosinophilenzahlen im Blut von etwa 400/MikroL (0,4 × 10⁹/l). Bei Patienten, die mit chronischen systemischen Kortikosteroiden behandelt werden, ist die Eosinophilenzählschwelle für die Wirksamkeit unklar. Reslizumab wird 3 mg/kg IV über 20 bis 50 Minuten alle 4 Wochen verabreicht.

Benralizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an Interleukin-5-Rezeptoren bindet. Er ist indiziert zur zusätzlichen Erhaltungstherapie von schwerem Asthma bei Patienten ab 12 Jahren mit einem eosinophilen Phänotyp. Es hat sich gezeigt, dass er die Häufigkeit von Exazerbationen verringert und die orale Kortikosteroideinnahme reduziert und/oder eliminiert. Die empfohlene Dosis beträgt 30 mg subkutan alle 4 Wochen für 3 Dosen, gefolgt von 30 mg einmal alle 8 Wochen.

Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die IL-4R-alpha-Untereinheit blockiert und dadurch gleichzeitig die Interleukin-4- und Interleukin-13-Signalübertragung hemmt. Es ist zur indiziert zusätzlichen Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma ab 12 Jahren mit einem eosinophilen Phänotyp oder mit oralem kortikosteroidabhängigem Asthma. Die empfohlene Dosis ist eine Anfangsdosis von 400 mg subkutan, gefolgt von 200 mg jede zweite Woche, oder eine Anfangsdosis von 600 mg subkutan, gefolgt von 300 mg jede zweite Woche. Die höhere Dosierung wird für Patienten empfohlen, die gleichzeitig orale Kortikosteroide benötigen, für die eine Dosisreduktion und die Beendigung der systemischen Kortikosteroide ein Ziel ist.

Ärzte, die einen dieser Immunmodulatoren verabreichen, sollten darauf vorbereitet sein, anaphylaktische oder allergische Überempfindlichkeitsreaktionen zu identifizieren und zu behandeln. Eine Anaphylaxie kann nach jeder Dosis von Dupilumab, Benralizumab, Omalizumab oder Reslizumab auftreten, auch wenn vorherige Dosen gut vertragen wurden. Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde unter Mepolizumab berichtet. Die Verwendung von Mepolizumab wurde mit einer Herpes-Zoster-Infektion in Verbindung gebracht; daher wird eine Zoster-Impfung vor Beginn der Therapie empfohlen, sofern sie nicht kontraindiziert ist.

Andere Medikamente werden in der Asthmabehandlung selten und unter bestimmten Umständen eingesetzt. Magnesium wird häufig in der Notaufnahme verwendet, wird aber nicht zur Behandlung von chronischem Asthma empfohlen.

Sind die Symptome durch Allergene ausgelöst, was in der Anamnese vermutet und durch einen Allergietest bestätigt werden sollte, kann eine Immuntherapie indiziert sein. Hyposensibilisierungsbehandlungen sind bei Kindern normalerweise effektiver als bei Erwachsenen. Haben sich die Symptome nach 24 Monaten nicht signifikant gebessert, wird die Therapie abgebrochen. Ist die Symptomatik rückläufig, sollte die Behandlung für ≥ 3 Jahre fortgeführt werden, obwohl die optimale Behandlungsdauer ungeklärt ist.

Andere Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, werden gelegentlich gegeben, um die Abhängigkeit von hochdosierten oralen Kortikosteroiden zu reduzieren, aber diese Medikamente haben ein erhebliches Risiko für Toxizität. Niedrig dosiertes Methotrexat (5–15 mg oral oder i.m. 1-mal in der Woche) kann zu leichten Verbesserungen bei der FEV1 führen und zu moderaten Senkungen im täglichen Gebrauch von oralen Kortikosteroiden. Gold- und Ciclosporin sind ebenfalls mäßig wirksam, ihr Einsatz wird jedoch durch ihre Toxizität und die Notwendigkeit einer engmaschigen Therapieüberwachung begrenzt.

Andere Therapeutika bei chronischem Asthma umfassen Vernebelung von Lidocain oder Heparin, Colchicin und hochdosierte IV verabreichte Immunglobuline. Die Anwendung dieser Therapien sind nur bedingt belegt und ihr Nutzen ist nicht belegt, so dass derzeit keine dieser Therapien für den klinischen Routineeinsatz empfohlen werden.

1. 1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Aktualisiert am 20. Dezember 2017. Aufgerufen am 21. Januar 2022.