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Schwerkettenkrankheiten

Von

James R. Berenson

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Inhalt zuletzt geändert Mai 2018
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Schwerkettenkrankheiten sind neoplastische Plasmazellstörungen, die durch die Überproduktion monoklonaler Immunglobulinschwerketten charakterisiert sind. Symptome, Diagnose und Behandlung variieren in Abhängigkeit von der spezifischen Krankheit.

Bei den Schwerkettenkrankheiten handelt es sich üblicherweise um maligne Plasmazellkrankheiten. Bei den meisten Plasmazellstörungen ähneln die Paraproteine strukturell den normalen Antikörpermolekülen. Im Gegensatz dazu werden bei Schwerkettenkrankheiten inkomplette monoklonale Immunglobuline (echte Paraproteine) gebildet. Diese bestehen lediglich aus Schwerkettenkomponenten (entweder alpha [α], gamma [γ], mu [μ] oder delta [δ] ohne Leichtketten (eine Epsilon[ε]-Ketten-Krankheit wurde bislang nicht beschrieben) Die meisten Schwerkettenproteine sind Fragmente ihrer normalen Gegenstücke mit internen Deletionen variabler Länge, die anscheinend aus strukturellen Mutationen resultieren. Das klinische Bild ähnelt mehr den Lymphomen als dem multiplen Myelom. Schwerkettenkrankheiten werden bei Patienten mit klinischen Zeichen lymphoproliferativer Krankheiten vermutet.

IgA-Schwerkettenkrankheit (Alpha-Ketten-Krankheit)

Die IgA-Schwerkettenkrankheit ist die häufigste Schwerkettenkrankheit. Sie ähnelt mediterranen Lymphomen (immunoproliferative Dünndarmkrankheiten).

Die IgA-Schwerkettenkrankheit tritt üblicherweise zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr auf und findet sich geographisch gehäuft im mittleren Osten. Ursache kann eine aberrante Immunantwort auf Parasiten oder andere Mikroorganismen sein. Üblicherweise finden sich eine villöse Atrophie und Plasmazellinfiltration der jejunalen Mucosa und gelegentlich eine Infiltration mesenterialer Lymphknoten. Periphere Lymphknoten, Knochenmark, Leber und Milz sind in der Regel nicht beteiligt. Eine Beteiligung des Respirationstraktes findet sich nur selten. Osteolytische Läsionen treten nicht auf.

Nahezu alle Patienten stellen sich mit diffusen abdominellen Lymphomen und Malabsorption vor. Das Blutbild kann eine Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und zirkulierende atypische Lymphozyten oder Plasmazellen aufweisen. Die Serum-Proteinelektrophorese ist in der Hälfte der Fälle normal; öfter findet sich eine erhöhte α2 - und β (beta)-Fraktion oder eine erniedrigte γ-Fraktion. Zur Diagnosestellung ist der Nachweis einer monoklonalen Alphakette in der Immunfixationselektrophorese notwendig. Diese Kette wird manchmal in konzentriertem Urin gefunden. Falls sie nicht in Serum oder Urin nachgewiesen werden kann, ist eine Biopsie notwendig. Das abnormale Protein ist manchmal in Darmsekreten nachweisbar. Das intestinale zelluläre Infiltrat kann pleomorph und nicht offensichtlich maligne sein. Eine Bence-Jones-Proteinurie fehlt.

Der Verlauf ist sehr variabel: Manche Patienten versterben innerhalb von 1–2 Jahren, wohingegen andere – besonders nach Behandlung mit Kortikosteroiden, zytotoxischen Medikamenten und Breitspektrumantibiotika – viele Jahre anhaltende Remissionen erleben.

IgG-Schwerkettenkrankheit (Gamma-Ketten-Krankheit)

Die IgG-Schwerkettenkrankheit ähnelt üblicherweise einem aggressiven malignen Lymphom, ist gelegentlich aber asymptomatisch und benigne.

Die IgG-Schwerkettenkrankheit tritt primär bei älteren Männern auf, kann aber auch bei Kindern vorkommen. Begleitende chronische Krankheiten umfassen rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, SLE, Tuberkulose, Myasthenia gravis, hypereosinophiles Syndrom, autoimmunhämolytische Anämie und Thyreoiditis. Es findet sich eine Abnahme normaler Immunglobulinspiegel. Lytische Knochenläsionen sind untypisch. Gelegentlich entwickelt sich eine Amyloidose.

Übliche Manifestationen beinhalten eine Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie, Fieber sowie rezidivierende Infektionen. Ein Gaumenödem tritt bei etwa einem Viertel der Patienten auf.

Das Blutbild kann eine Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und zirkulierende atypische Lymphozyten oder Plasmazellen aufweisen. Die Diagnose erfordert den Nachweis monoklonaler IgG-Schwerkettenfragmente in Serum und Urin mittels Immunfixation. Von den betroffenen Patienten weist die eine Hälfte monoklonale Serumanteile > 1 g/dl (oft breit und heterogen) und die andere Hälfte eine Proteinurie > 1 g/24 h auf. Obwohl die Schwerkettenproteine alle IgG-Subklassen einbeziehen können, findet sich die G3-Subklasse besonders häufig. Knochenmark- oder Lymphknotenbiopsien, die durchgeführt werden, wenn andere Untersuchungen nicht diagnostisch wegweisend sind, zeigen eine unterschiedliche Histopathologie.

Das mediane Überleben bei aggressiver Krankheit beträgt etwa 1 Jahr. Der Tod tritt üblicherweise als Folge von bakteriellen Infektionen oder des progredienten Malignoms ein. Vorübergehende Remissionen lassen sich mit alkylierenden Substanzen, Vincristin oder Kortikosteroiden und Strahlentherapie erzielen.

IgM-Schwerkettenkrankheit (Mu-Ketten-Krankheit)

Die seltene IgM-Schwerkettenkrankheit verursacht ein klinisches Bild, das der chronischen lymphatischen Leukämie oder anderen lymphoproliferativen Krankheiten ähnelt.

Die IgM-Schwerkettenkrankheit betrifft meistens Erwachsene > 50 Jahren. Eine Organbeteiligung (Milz, Leber, abdominelle Lymphknoten) ist typisch, nicht jedoch eine ausgedehnte periphere Lymphadenopathie. Pathologische Frakturen und Amyloidose können auftreten. Die Serum-Proteinelektrophorese ist üblicherweise unauffällig oder zeigt eine Hypogammaglobulinämie. Eine Bence-Jones-Proteinurie (Typ κ) findet sich in 10–15% der Fälle. Das Blutbild kann eine Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und zirkulierende atypische Lymphozyten oder Plasmazellen aufweisen.

Die Diagnose erfordert üblicherweise eine Knochenmarkuntersuchung; vakuolisierte Plasmazellen werden bei zwei Drittel der Patienten beobachtet und sind, falls vorhanden, praktisch pathognomonisch. Der Tod kann nach wenigen Monaten oder vielen Jahren eintreten. Übliche Todesursache ist die unkontrollierbare Proliferation chronischer lymphatischer Leukämiezellen.

Die Behandlung hängt von der Verfassung des Patienten ab und kann alkylierende Substanzen plus Kortikosteroide umfassen oder sich an der Behandlung der proliferativen Störung orientieren, der sie am meisten ähnelt.

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