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Hereditäre Hämochromatose

(Primäre Hämochromatose)

Von

James Peter Adam Hamilton

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Die hereditäre Hämochromatose ist eine genetische Krankheit; sie ist durch die exzessive Akkumulation von Eisen (Fe) im Gewebe charakterisiert, die zu Gewebeschäden führt. Das klinische Bild umfasst systemische Symptome, Lebererkrankungen, Kardiomyopathie, Diabetes, Erektionsstörungen und Gelenkerkrankungen. Die Diagnose erfolgt durch erhöhte Serumferritin-, Eisen- und Transferrinsättigung und wird durch einen Gentest bestätigt. Die Behandlung besteht für gewöhnlich in wiederholten Aderlässen.

Ätiologie

In Abhängigkeit des mutierten Gens werden die hereditären Hämochromatosen Typ 1 –4 unterschieden.

  • Typ 1: Mutationen im HFE-Gen

  • Typ 2 (juvenile Hämochromatose): Mutationen in den HJV- und HAMP-Genen

  • Typ 3: Mutationen im TFR2-Gen

  • Typ 4 (Ferroportinkrankheit): Mutationen im SLC40A1-Gen

Andere viel seltenere genetische Störungen können eine Überlastung der Leber verursachen, aber das Krankheitsbild wird in der Regel von Symptomen und Anzeichen eines Versagens anderer Organe dominiert (z.B. Anämie bei Hypotransferrinämie oder Atransferrinämie oder neurologische Defekte bei Aceruloplasminämie).

Auch wenn diese Typen stark vom Alter bei Erkrankungsbeginn variieren, sind die klinischen Folgen der Eisenüberladung immer dieselben (1).

Hereditäre Hämochromatose Typ 1

Typ 1 ist die klassische hereditäre Hämochromatose und wird auch HFE-abhängige Hämochromatose bezeichnet. Über 80% der Fälle werden durch die homozygote Mutation C282Y oder die kombinierte heterozygote Mutation C282Y/H63D hervorgerufen. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Bei Personen mit nordeuropäischen Vorfahren beträgt die Homozygotenfrequenz 1:200 und die Heterozygotenfrequenz 1:8. Bei dunkelhäutigen Personen ist die Krankheit ungewöhnlich, und auch Personen asiatischen Ursprungs tritt sie nur selten auf. Von den Patienten mit klinischer Hämochromatose sind 83% homozygot. Doch aus unbekannten Gründen kommt es sehr viel seltener zur phänotypischen Krankheitsmanifestationen, als dies die Häufigkeit des Gens vermuten lässt (d. h., bei zahlreichen homozygoten Personen manifestiert sich die Krankheit nicht).

Hereditäre Hämochromatose Typ 2

Die hereditäre Hämochromatose Typ 2 (juvenile Hämochromatose) ist eine seltene autosomal rezessive Erkrankung, die auf Mutationen im HJV-Gen (beeinflusst die Transkription des Proteins Hemojuvelin) oder im HAMP-Gen (kodiert direkt Hepcidin) basiert. Sie manifestiert sich vor allem während der Adoleszenz.

Hereditäre Hämochromatose Typ 3

Mutationen im Transferrin-Rezeptor 2 (TFR2), ein Protein, das die Transferrinsättigung kontrollieren dürfte, können eine seltene autosomal-rezessiv Form der Hämochromatose hervorrufen.

Hereditäre Hämochromatose Typ 4

Die hereditäre Hämochromatose Typ 4 (Ferroportinkrankheit) tritt vorwiegend bei Personen mit südeuropäischer Abstammung auf. Sie ist auf eine autosomal-dominante Mutation im SLC40A1Gen zurückzuführen und beeinflusst die Bindungsfähigkeit von Ferroportin an Hepcidin.

Transferrin- und Ceruloplasminmangel

Beim Transferrinmangel (Hypotransferrinämie oder Atransferrinämie) wird resorbiertes Eisen, das in das Portalvenensystem gelangt und nicht an Transferrin gebunden ist, in der Leber abgelagert. Durch diesen Transferrinmangel ist der anschließende Eisentransport zu den Orten der Erythrozytenproduktion eingeschränkt.

Durch das Fehlen der Ferroxidase beim Ceruloplasminmangel (Aceruloplasminämie) wird Fe2+ nicht in Fe3+ umgewandelt, das für die Bindung des Eisens an Transferrin jedoch notwendig ist. Durch die defekte Transferrinbindung ist der Eisentransport von intrazellulären Speichern in das Plasma eingeschränkt, was zu einer Eisenakkumulation im Gewebe führt.

Hinweis zur Ätiologie

  • 1. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010.

Pathophysiologie

Der Normalwert des Gesamtkörpereisengehalts beträgt bei Frauen etwa 2,5 g und bei Männern 3,5 g. Die Symptome treten verspätet, d. h. erst bei einer deutlich überhöhten Eisenakkumulation auf (z. B. > 10–20 g), sodass Hämochromatose erst im mittleren Alter erkannt wird, obwohl es sich um eine hereditäre Anomalie handelt. Bei Frauen sind Symptome vor der Menopause ungewöhnlich, da über den Eisenverlust bei der Regelblutung (und gelegentlich Schwangerschaften und Geburten) die Eisenakkumulation bis zu einem gewissen Grade ausgeglichen wird.

Bei der Eisenüberladung findet sowohl bei HFE- als auch bei Nicht-HFE-abhängigen Hämosiderosen eine verstärkte Eisenresorption aus dem Gastrointestinaltrakt statt, die zu einer chronischen Ablagerung von Eisen im Gewebe führt. Das in der Leber produzierte Peptid Hepcidin spielt bei der Regulation der Eisenresorption eine entscheidende Rolle. Hepcidin wird in der Regel heraufreguliert, wenn die Eisenspeicher erhöht sind, und durch die hemmende Wirkung auf Ferroportin (das an der Eisenresorption mitwirkt) verhindert es die übermäßige Eisenresorption und -speicherung bei gesunden Menschen. Die Hämochromatosen Typ 1 bis Typ 4 besitzen dieselben pathogenen Grundlagen (z. B. Mangel an Hepcidinsynthese oder -aktivität) und wichtigen klinischen Merkmale.

Die Eisenablagerung in Organen katalysiert die Bildung von reaktiven freien Hydroxylradikalen; generell scheint es dadurch zu Gewebeschädigungen zu kommen. Andere Mechanismen können bestimmte Organe beeinflussen (z. B. kann Hyperpigmentierung der Haut auf erhöhte Melanin- und Eisenakkumulation zurückzuführen sein). In der Leber induziert die Eisen-assoziierte Lipidperoxidation eine Hepatozyten-Apoptose, die die Kupffer-Zellaktivierung und die Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine stimuliert. Diese Zytokine aktivieren hepatische Sternzellen, um Kollagen zu produzieren, was zu einer pathologischen Anhäufung von Leberfibrose führt.

Symptome und Beschwerden

Die klinischen Folgen einer Eisenüberladung sind dieselben, unabhängig von der Ätiologie und Pathophysiologie der Überladung.

Ursprünglich wurde angenommen, dass sich Symptome solange nicht entwickeln, bis es einer signifikanten Organschädigung gekommen ist. Allerdings wird ein Organ nur schleichend geschädigt, Fatigue und unspezifische systemische Symptome und Zeichen treten oft früh auf. Zum Beispiel kann sich eine Leberdysfunktion unter Müdigkeit, Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten und Hepatomegalie manifestieren. Laboranomalien von Eisenüberladung und Hepatitis gehen den Symptomen meist voraus.

Bei der hereditären Hämochromatose Typ 1 (HFE) treten andere Symptome abhängig von den Organen mit den größten Eisenablagerungen auf (siehe Tabelle: Gemeinsame Merkmale der hereditären Hämochromatosen). Bei Männern können Hypogonadismus und erektile Dysfunktion durch Eisenablagerungen in den Gonaden die initiale Manifestation darstellen. Als weiteres gemeinsames Merkmal können sich Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus zeigen. Einige Patienten zeigen sich erstmals mit Hypothyreoidismus.

Als häufigste Komplikationen treten Leberkrankheiten auf, die in eine Zirrhose übergehen können. Bei 20–30% der Patienten mit Zirrhose findet eine weitere Entwicklung zu einem hepatozellulären Karzinom statt. Die häufigste Todesursache sind Lebererkrankungen.

Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz ist die zweithäufigste tödliche Komplikation. Hyperpigmentierung ("Bronzediabetes") und Porphyrie cutanea tarda sind häufig, ebenso wie die symptomatische Arthropathie.

Zu den Symptomen der Typ 2-Erkrankung gehören eine progressive Hepatomegalie und ein hypogonadotroper Hypogonadismus.

Die Symptome und Beschwerden der Typ 3-Erkrankung sind mit denen bei hereditärer (HFE) Hämochromatose Typ 1 vergleichbar.

Während der ersten Lebensdekade manifestiert sich die Typ 4-Erkrankung durch erhöhte Serumferritinspiegel mit niedriger oder normaler Transferrinsättigung; eine steigende Transferrinsättigung tritt im Alter von 20 bis 30 Jahren auf. Die klinischen Manifestationen sind schwächer ausgeprägt als bei der Typ-1-Krankheit. Die Leber ist meist nur mäßig betroffen, und eine leichte Anämie kann auftreten.

Tabelle
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Gemeinsame Merkmale der hereditären Hämochromatosen

Merkmal

Prävalenz (ca.)

Systemische Symptome (z. B. Schwäche, Lethargie)

75%

Pathologische Leberwerte

75%

Hyperpigmentierung

70%

Diabetes mellitus

50%

Arthropathie

45%

Erektile Dysfunktion

45% (der Männer)

Kardiomyopathie

15%

Hämochromatose (Hyperpigmentierung der Haut)
Hämochromatose (Hyperpigmentierung der Haut)
Klinische Fotografie/WISSENSCHAFTSBIBLIOTHEK

Diagnose

  • Serumferritin, Fastenserum-Eisen und Transferrinsättigung

  • Gentests

  • Ggfs. Leberbiopsie

Die Symptome und Beschwerden können unspezifisch sein sowie schleichend beginnen, sodass die Verdachtsdiagnose großzügig gestellt werden sollte. Eine primäre Hämochromatose sollte vermutet werden, wenn typische Manifestationen, insbesondere gleichzeitiges Auftreten mehrerer Merkmale, durch eine Routineuntersuchung nicht erklärt werden können. Eine Familienanamnese von Hämochromatose, Leberzirrhose oder hepatozellulären Karzinom ist ein spezifischerer Hinweis. Alle Patienten mit chronischer Lebererkrankung sollten auf Eisenüberladung untersucht werden.

Die Bestimmung des Serumferritins ist der einfachste und direkteste Basistest. Erhöhte Werte (> 200 ng/ml bei Frauen oder > 250 ng/ml bei Männern) liegen üblicherweise bei vererbter Hämochromatose vor, können aber auch von anderen Störungen stammen, wie von entzündlichen Lebererkrankungen (z. B. chronische virale Hepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis, alkoholische Leberkrankheit), malignen Tumoren, bestimmten systemischen entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, hämophagozytische Lymphohistiozytose) oder Adipositas. Bei erhöhtem Ferritinspiegel folgen weitere Tests, einschließlich Bestimmung des Fastenserume-Eisens (in der Regel > 300 mg/dl) und Eisenbindungskapazität (Transferrinsättigung; Werte meist > 50%). Eine Transferrinsättigung von < 45% hat einen negativen prädiktiven Wert von 97% für Eisenüberladung.

Die Ferritinspiegel bei der Typ 2-Erkrankung liegen > 1000 ng/ml und die Transferrinsättigung > 90%.

Bei Transferrin- oder Ceruloplasmin-Mangel sind Serumtransferrin (d.h. Eisenbindungkapazität) und der Ceruloplasminspiegel sind sehr niedrig oder nicht nachweisbar.

Die Diagnose der erblichen Hämochromatose durch HFE-Genmutationen erfolgt auf Basis von Gentests. Etwa 70% der Patienten mit C282Y homozygoten Mutationen des HFE-Gens haben einen erhöhten Ferritinspiegel, aber bei nur etwa 10% dieser Patienten liegen Hinweise auf Organfunktionsstörungen vor. Eine klinisch signifikante Eisenüberladung ist bei Patienten mit heterozygoten Mutationen des HFE- Gens (d. h. C282Y/H63D) sogar weniger häufig. Eine Hämochromatose vom Typ 2 bis Typ 4 wird in den seltenen Fällen (inbesondere bei jüngeren Patienten) angenommen, in denen Ferritin und Eisenparameter auf eine Eisenüberladung hindeuten und der Gentest auf HFE-Genmutation negativ ist. Die Bestätigungstests für diese Diagnosen entwickeln sich weiter.

Bis zu 80% der Patienten mit Zirrhose und einer homozygoten C282Y-Mutation weisen ein Ferritin von > 1000 ng/ml, eine erhöhte AST und ALT sowie eine Thrombozytenzahl von < 200 x 10 auf3/μl). Da das Vorhandensein von Zirrhose die Prognose beeinflusst, wenn das Ferritin > 1000 ng/ml ist, wird in der Regel eine Leberbiopsie durchgeführt und der Eisengehalt des Gewebes gemessen (falls vorhanden). Die Leberbiopsie wird auch bei Patienten mit serologischen Anzeichen einer Eisenüberladung, aber negativer genetischer Bewertung empfohlen. Die MRT mit kontrastfreier MR-Elastographie (MRE), einer nicht-invasiven Alternative zur Bestimmung des Eisengehalts und der Leberfibrose, wird immer genauer.

Screening ist für Verwandte ersten Grades von Menschen mit erblicher Hämochromatose durch Messung des Serumferritinspiegels und Tests auf die C282Y- und H63D-Mutationen im HFE-Gen erforderlich.

Therapie

  • Aderlässe

Eine Behandlung ist bei Patienten mit klinischer Symptomatik, erhöhten Serumferritinspiegeln (insbesondere Werte > 1000 ng/ml) oder erhöhter Transferrinsättigung indiziert. Asymptomatische Patienten müssen lediglich regelmäßig (z. B. jährlich) klinisch untersucht und Ferritin, Serumeisen und Transferrinsättigung und Leberenzyme bestimmt werden.

Der Aderlass ist die einfachste und effektivste Methode, überschüssiges Eisen zu entfernen. Er verzögert die Progression einer Fibrose zur Zirrhose, kann gelegentlich sogar die zirrhotischen Veränderungen umkehren und verlängert das Überleben, schützt aber nicht vor der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Etwa 500 mL Blut (etwa 250 mg Eisen) werden wöchentlich oder zweiwöchentlich (alle zwei Wochen) entfernt, bis der Serumferritinspiegel 50 bis 100 ng/ml erreicht. Wöchentliche oder zweiwöchentliche Phlebotomie kann für viele Monate erforderlich sein (z. B. wenn 250 mg Eisen pro Woche entfernt werden, werden 40 Wochen benötigt, um 10 g Eisen zu entfernen). Wenn der Eisengehalt normal ist, können Phlebotomien intermittierend sein, um Ferritin zwischen 50 und 100 ng/ml zu erhalten.

Falls indiziert, werden Diabetes mellitus, Kardiomyopathie, erektile Dysfunktion und andere sekundäre Manifestationen behandelt. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose wegen Eisenüberladung sollten alle 6 Monate auf ein hepatozelluläres Karzinom mit einem Leber-Ultraschall gescreent werden.

Die Patienten sollten sich ausgewogen ernähren; es ist nicht notwendig, den Verzehr von eisenhaltigen Lebensmitteln (z. B. rotes Fleisch, Leber) einzuschränken. Alkohol sollte nur in Maßen konsumiert werden, da es die Eisenresorption und in hohen Mengen das Risiko einer Leberzirrhose erhöhen kann. Vitamin C-Ergänzungen sollten vermieden werden.

Die Toleranz gegenüber wiederholten Aderlässen ist bei Patienten mit Typ 4-Erkrankung gering; der Hämoglobinspiegel sowie die Transferrinsättigung sollten regelmäßig überwacht werden.

Die Behandlung von Transferrin und Ceruloplasmin-Mangel ist experimentell; z. B. kann diie Therapie mit Eisenchelatoren besser als Aderlass vertragen werden, weil die Patienten meist eine Anämie haben.

Wichtige Punkte

  • Es gibt 4 Typen von hereditärer Hämochromatose, bei denen aufgrund von Mutationen die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt ist, die Eisenresorption bei vermehrter Füllung der Eisenspeicher zu hemmen.

  • Die Folgen der Eisenüberladung sind bei allen Typen ähnlich und umfassen Lebererkrankungen (die zu einer Zirrhose führen), Hautpigmentierung, Diabetes, Gelenkerkrankungen, erektile Dysfunktion und gelegentlich Herzinsuffizienz.

  • Diagnose durch Messung des Serumferritinspiegels; falls erhöht, durch Nachweis von erhöhtem Serumeisen, Transferrinsättigung und Gentests bestätigen.

  • Nach Diagnosestellung wird eine Leberbiopsie durchgeführt, um eine Zirrhose zu erkennen und die Prognose zu bestimmen; Gentests und Screening von Verwandten ersten Grades sollten in Betracht gezogen werden.

  • Behandlung mit Aderlass und Einschränkung des Alkoholkonsums.

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