Der häufigste Grund für megaloblastäre Anämien ist ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure. Die ineffektive Hämatopoese betrifft alle Zelllinien, insbesondere jedoch die erythrozytäre. Die Diagnose basiert in der Regel auf einem Blutbild und einem peripheren Abstrich, der in der Regel eine makrozytische Anämie mit Anisozytose und Poikilozytose, große ovale Blutkörperchen (Makroovalozyten), Howell-Jolly-Körper (Restfragmente des Zellkerns), hypersegmentierte Neutrophile und Retikulozytopenie zeigt. Die Behandlung richtet sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung.
(Siehe auch Übersicht über verminderte Erythropoeisis)
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Megaloblasten sind große kernhaltige Erythrozytenvorläufer mit nicht kondensiertem Chromatin aufgrund einer gestörten DNA-Synthese. Makrozyten sind vergrößerte Erythrozyten (d.h. mittleres korpuskuläres Volumen > 100 fL. Makrozytäre Erythrozyten treten unter verschiedenen klinischen Umständen auf, von denen viele nicht mit einer megaloblastischen Reifung zusammenhängen.
Nichtmegaloblastäre makrozytäre Anämie
Makrozytäre (d. H. MCV > 100 fL) Anämien aufgrund von Vitamin-B12-Mangel oder Folatmangel sind megaloblastisch. Nichtmegaloblastäre makrozytäre Anämien treten unter verschiedenen klinischen Bedingungen auf, von denen noch nicht alle vollständig verstanden sind. Anämie kann bei Patienten mit Makrozytose aufgrund von Mechanismen auftreten, die unabhängig von der Makrozytose sind.
Eine Makrozytose mit Störungen in der Erythrozytenmembran tritt bei Patienten mit chronischen Leberkrankheiten auf, bei denen ein Defekt in der Cholesterinveresterung vorliegt. Makrozytose mit einem mittleren korpuskulären Volumen von etwa 100 bis 105 fL kann bei chronischem Alkoholkonsum auftreten, wenn kein Folsäuremangel vorliegt. Eine geringgradige Makrozytose kann bei Patienten mit aplastischer Anämie auftreten, insbesondere während der Erholungsphase. Darüber hinaus findet man eine Makrozytose häufig bei myelodysplastischen Syndromen. Da es zu Verformungen der Erythrozytenmembran in der Milz kommt, kann nach einer Splenektomie eine leichte Makrozytose auftreten, obwohl diese Veränderungen nicht mit einer Anämie assoziiert sind. Eine Retikulozytose (z. B. bei einer hämolytischen Anämie) kann eine Makrozytose verursachen.
Nichtmegaloblastäre makrozytäre Anämien müssen bei Patienten vermutet werden, bei denen eine makrozytäre Anämie vorliegt, jedoch kein Vitamin-B12- oder Folsäuremangel nachgewiesen werden kann. Die großen ovalen Erythrozyten (makroovalozyten) im peripheren Blutausstrich und eine erhöhte Erythrozytenverteilungsbreite, die die typischen Zeichen der megaloblastären Anämie darstellen, können fehlen. Wenn eine nichtmegaloblastäre makrozytäre Anämie klinisch nicht erklärt werden kann (z. B. durch das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung oder durch Alkoholkonsum) oder wenn eine Myelodysplasie vermutet wird, kann eine Knochenmarkuntersuchung und zytogenetische Analyse durchgeführt werden. Bei nichtmegaloblastären makrozytären Anämien findet man keine megaloblastären Veränderungen im Knochenmark. Hingegen können bei Myelodysplasie oder fortgeschrittenen Leberkrankheiten megaloblastäre Erythrozytenvorläuferzellen mit verdichtetem Kernchromatin, das sich von den üblichen feinen fibrillären Strukturen der megaloblastären Anämie unterscheidet, nachgewiesen werden.
Ätiologie der megaloblastischen makrozytären Anämien
Die häufigsten Ursachen für megaloblastische Zustände sind
Fehlerhafte Anwendung von Vitamin B12
Die häufigste Ursache eines B12-Mangels ist eine perniziöse Anämie aufgrund einer gestörten Intrinsic-Faktor-Sekretion (in der Regel sekundär aufgrund der Anwesenheit von Autoantikörpern - vgl. Autoimmune metaplastische atrophische Gastritis). Eine perniziöse Anämie kann sich auch ohne hohes Alter entwickeln. Andere häufige Ursachen sind Malabsorption aufgrund von Gastritis, Magenbypass, Crohn-Krankheit oder Bandwurminfektion. Mangelernährung ist selten, kann aber bei Patienten auftreten, die sich vegan ernähren.
In Ländern, in denen Getreide und Körner mit Folsäure angereichert sind, ist ein Folsäuremangel äußerst selten. Ein Folsäuremangel kann jedoch bei Patienten mit restriktiver Diät, chronischem Alkoholkonsum oder Anorexie auftreten. Malabsorptive Erkrankungen wie Zöliakie, tropische Sprue und Kurzdarmsyndrom sind weitere mögliche Ursachen. Bei erhöhtem Folsäurebedarf, einschließlich während der Schwangerschaft und bei Patienten mit chronischer Hämolyse (d. h. Hämoglobinopathien), kann ein Folsäuremangel auftreten.
Andere Ursachen der Megaloblastose sind Medikamente (in der Regel Antineoplastika wie Hydroxyharnstoffe oder Immunsuppressiva), die die DNA-Synthese und seltene Stoffwechselstörungen (z. B. erbliche orotische Azidurie) stören. Kupfermangel kann in einigen Fällen megaloblastische Veränderungen verursachen und sich als makrozytäre, normozytäre oder sogar mikrozytäre Anämie manifestieren.
Pathophysiologie der megaloblastischen makrozytären Anämien
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Megaloblastäre Anämien entstehen durch eine gestörte DNA-Synthese. Die RNA-Synthese erfolgt weiterhin, wodurch große Zellen mit großem Zellkern entstehen. Alle Zelllinien zeigen Reifungsstörungen (Dyspoese), bei denen die Reifung des Zytoplasmas weiter entwickelt ist als die Kernreifung. Diese Dyspoese führt zu einer Bildung von Megaloblasten im Knochenmark, bevor sie im peripheren Blut nachweisbar sind. Die Dyspoese führt zum intramedullären Zelltod und macht die Erythropoese unwirksam. Da die Dyspoese alle Zelllinien betrifft, tritt eine Retikulozytopenie und in späteren Stadien eine Neutropenie und Thrombozytopenie auf. Makroovalozyten gelangen in den Blutkreislauf. Häufig findet man übersegmentierte polymorphkerniger neutrophiler Granulozyten. Howell-Jolly-Körperchen (verbliebene Kernfragmente) sind meinst vorhanden. Liegt gleichzeitig ein Eisenmangel oder eine gestörte Eisenverwertung vor, kann sich keine Makrozytose entwickeln.
Symptome und Anzeichen von megaloblastischen makrozytären Anämien
Die megaloblastische Anämie entwickelt sich schleichend, und klinische Symptome können erst bei weit fortgeschrittenem Stadium auftreten. Gastrointestinale Manifestationen sind häufig, einschließlich Durchfall, Glossitis und Anorexie. Neurologische Manifestationen, einschließlich der peripheren Neuropathie und Ganginstabilität, sind einzigartig für einen Vitamin B12-Mangel und können dauerhaft sein, wenn sie langwierig sind. Parästhesien können die vorherrschende Manifestation eines B12-Mangels sein, auch vor (oder in Abwesenheit von) Anämie.
Diagnose von megaloblastischen makrozytären Anämien
Blutbild, Erythrozytenindizes, Retikulozytenzahl und peripherer Blutausstrich
B12- und Folatspiegel
Der Verdacht auf eine megaloblastäre Anämie besteht bei anämischen Patienten mit makrozytären Indizes. Sie sollten auch bei Patienten mit Risikofaktoren in Betracht gezogen werden, die unerklärliche Parästhesien und/oder eine hohe Erythrozytenverteilungsbreite (RDW) aufweisen. Die Diagnose basiert üblicherweise auf peripheren Blutausstrichen und Knochenmarkbefund. Wenn die Anämie voll entwickelt ist, ist sie makrozytär mit einem mittleren korpuskulären Volumen von > 100 fL, wenn kein Eisenmangel, Thalassämie oder eine Nierenerkrankung vorliegt. Der Ausstrich zeigt Makroovalozytose, Anisozytose (Variation der Erythrozytengröße) und Poikilozytose (Variation der Erythrozytenform).
Die Erythrozytenverteilungsbreite (RDW) ist hoch. Howell-Jolly-Körper sind häufig. Es liegt eine Retikulozytopenie vor. Schon früh entwickelt sich die Hypersegmentation der Granulozyten und im weiteren Verlauf eine Neutropenie. In schweren Fällen liegt oft begleitend eine Thrombozytopenie vor. Hierbei können die Thrombozyten in Größe und Form deutlich verändert sein. Obwohl Eisenmangel eine Makrozytose maskieren kann, sollten Howell-Jolly-Körper und Granulozyten-Hypersegmentierung dennoch vorhanden sein.
Vitamin-B12-Spiegel im Serum sollten gemessen werden. Ein B12-Spiegel < 200 pg/mL (< 147,6 pmol/l), ein Folatspiegel < 2 ng/mL (< 4,53 nmol/l) oder ein RBC-Folatspiegel < 150 ng/mL (< 340 nmol/l) ist im Allgemeinen diagnostisch für einen Mangel. Vitamin-B12-Spiegel zwischen 200 und 300 pg/ml (147,6 bis 221,3 pmol/l) sind nicht diagnostisch.
Wenn der Vitamin-B12-Spiegel nicht diagnostisch ist, sollten sowohl der Methylmalonsäure- (MMA) als auch der Homocysteinspiegel (HCY) überprüft werden. Die Serumspiegel von Methylmalonsäure und Homocystein sind bei Vitamin-B12-Mangel erhöht, während bei Folsäuremangel nur Homocystein erhöht ist. Eine Niereninsuffizienz erhöht den Methylmalonsäurespiegel.
Wenn ein Vitamin B12- Mangel bestätigt wurde, sollte der Test auf das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen den intrinsischen Faktor durchgeführt werden.
Eine Abklärung, um die Ursache des Vitaminmangels zu bestimmen, sollte ebenfalls durchgeführt werden.
Behandlung von megaloblastischen makrozytären Anämien
Angemessene Vitaminergänzung
Eine Ergänzung mit dem richtigen Vitamin ist erforderlich. Schließen Sie immer einen Vitamin-B12-Mangel aus, bevor Sie Folsäure ergänzen. Andernfalls kann ein begleitender B12-Mangel durch Verbesserung der Anämie maskiert werden und zu einem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen führen.
Die Behandlung von Folsäuremangel und Vitamin-B12-Mangel wird an anderer Stelle besprochen. Wird die megaloblastäre Anämie durch Medikamente verursacht, müssen diese abgesetzt oder in ihrer Dosis reduziert werden.
Auch die Ursache eines Vitaminmangels sollte behandelt werden.
Wichtige Punkte
Megaloblasten sind große kernhaltige Vorstufen der Erythrozyten mit lockerem Chromatin.
Die häufigste Ursache für megaloblastäre makrozytäre Anämien ist ein Mangel oder eine Verwertungsstörung von Vitamin B12 oder Folsäure.
Erstellung von Blutbild, Erythrozytenindizes und peripherem Blutausstrich
Messen Sie Vitamin B12 -und Folatspiegel und berücksichtigen Methylmalonsäure und Homocystein-Tests.
Behandeln sie die Ursache von B12- oder Folatmangel.