Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine Gruppe klonaler hämatopoetischer Stammzellerkrankungen, die durch periphere Zytopenie, dysplastische hämatopoetische Vorläuferzellen, ein hyperzelluläres oder hypozelluläres Knochenmark und ein hohes Risiko der Umwandlung in eineakuten myeloischen Leukämie gekennzeichnet sind. Die klinischen Symptome richten sich nach der am meisten betroffenen Zelllinie und können Müdigkeit, Schwäche, Blässe (als Folge der Anämie), erhöhte Infektionsneigung und Fieber (als Folge der Neutropenie) sowie Neigung zu Blutungen und Hämatomen (als Folge der Thrombozytopenie) umfassen. Die Diagnose wird anhand von Blutbild, peripheren Ausstrichen und Knochenmarkaspirat sowie -biopsie gestellt. Eine Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin kann helfen; wenn eine akute myeloische Leukämie auftritt, wird diese nach den üblichen Protokollen behandelt.
Die Zahl der Menschen, bei denen jedes Jahr in den Vereinigten Staaten myelodysplastische Syndrome (MDS) diagnostiziert werden, ist nicht bekannt. Einige Schätzungen beziffern diese Zahl auf etwa 10.000, während andere Schätzungen viel höher lagen. MDS wird am häufigsten bei Menschen im Alter von 70 Jahren diagnostiziert.
Pathophysiology of MDS
Myelodysplastische Syndrome sind eine Gruppe klonaler hämatopoetischer Stammzellstörungen, die durch das Vorhandensein verschiedener Mutationen hämatopoetischer Stammzellen gekennzeichnet sind, am häufigsten in Genen, die am RNA-Splicing beteiligt sind. Myelodysplastische Syndrome zeichnen sich durch eine ineffektive und dysplastische Hämatopoese aus und umfassen Folgendes:
Refraktäre Anämie: Anämie mit Retikulozytopenie; normales oder hyperzelluläres Knochenmark mit erythroider Hyperplasie und Dyserythropoese; Blasten ≤ 5% der kernhaltigen Knochenmarkzellen
Refraktäre Anämie mit beringten Sideroblasten: Wie refraktäre Anämie mit Retikulozytopenie, außer dass die beringten Sideroblasten > 15% der kernhaltigen Knochenmarkzellen ausmachen
Refraktäre Zytopenie mit Multilineage-Dysplasie: Zytopenie nicht auf Erythrozyten beschränkt; prominente Dysplasie der weißen Zellvorläufer und Megakaryozyten
Refraktäre Zytopenie mit Multilineage-Dysplasie und beringten Sideroblasten mit beringten Sideroblasten, die > 15% der kernhaltigen Knochenmarkzellen ausmachen (RCMD-RS)
Refraktäre Anämie mit überschüssigen Blasten (RAEB): Zytopenie von ≥ 2 Zelllinien mit morphologischen Abnormalitäten von hämatopoetischen Zellen; hyperzelluläres Knochenmark mit Dyserythropoese und Dysgranulopoese; Blasten 5 bis 9% (RAEB-I) oder 10 bis 19% (RAEB-II) der kernhaltigen Knochenmarkzellen
Myelodysplastisches Syndrom, nicht klassifiziert: MDS, das keiner definierten Kategorie zugeordnet werden kann
MDS mit isoliertem del(5q): Typischerweise schwere Anämie und Thrombozytose mit Deletion des langen Arms von Chromosom 5
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) und juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML): Gemischte myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasmen; absolute Monozytose (> 1000/mcl) im Blut; signifikante Zunahme von Knochenmark-Monozyten-Vorläuferzellen
Chronische neutrophile Leukämie: Charakterisiert durch Neutrophilie und Fehlen des Philadelphia-Chromosoms und des BCR-ABL1-Fusionsgens
Die Ätiologie des myelodysplastischen Syndroms ist unbekannt. Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter durch den Erwerb von somatischen Mutationen, die die klonale Expansion und Dominanz einer bestimmten hämatopoetischen Stammzelle fördern können, und möglicherweise durch die Exposition gegenüber Umweltgiften wie Benzol, Strahlung und Chemotherapeutika (besonders lange oder intensive Therapien und solche mit Alkylierungsmitteln, Hydroxyharnstoff und/oder Topoisomerase-Inhibitoren). Chromosomenanomalien (z. B. Deletionen, Duplikationen, strukturelle Anomalien) sind oft vorhanden.
Das Knochenmark kann hypozellulär oder hyperzellulär sein. Die ineffektive Hämatopoese verursacht Anämie (am häufigsten), Neutropenie, Thrombozytopenie oder eine Kombination von diesen, sogar bis zu dem Punkt der Markaplasie. Patienten mit einer signifikanten, refraktären oder chronischen Anämie entwickeln schließlich eine Eisenüberladung aufgrund von Transfusionen und/oder einer erhöhten Eisenabsorption aus dem Darm.
Aufgrund der gestörten Zellproduktion zeigen sich im Knochenmark und im peripheren Blut morphologische Veränderungen der Zellen. Im Falle einer extramedullären Blutbildung kann es zu einer Hepato- oder Splenomegalie kommen. Myelofibrose kann sich im Verlauf der MDS entwickeln. Die Klassifikation richtet sich nach den Befunden im Blut und Knochenmark und auch nach Karyotyp und Mutation. Der MDS-Klon neigt zum Übergang in eine akute myeloische Leukämie.
Symptome und Anzeichen von MDS
Die Symptome des myelodysplastischen Syndroms sind Ausdruck der am schwersten betroffenen Zelllinie und können Blässe, Schwäche, Müdigkeit (Anämie), Fieber und Infektionen (Neutropenie) sowie Neigung zu Hämatomen, petechialen Blutungen, Nasenbluten oder Schleimhautblutungen (Thrombozytopenie) umfassen. Splenomegalie und Hepatomegalie sind keine Seltenheit.
Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS)
Komplettes Blutbild
Peripherer Blutausstrich
Knochenmarkuntersuchung
Der Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom ergibt sich bei Patienten (insbesondere bei älteren Menschen) mit refraktärer Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie. Zytopenien als Folge von Autoimmunerkrankungen, Vitamin-B12- Mangel, Folatmangel, idiopathischeraplastischer Anämie, paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, Kupfermangel, Zinktoxizität oder Arzneimittelwirkungen müssen ausgeschlossen werden.
Die Diagnose wird durch das Auffinden von morphologischen Anomalien des peripheren Blutes und des Knochenmarks in 10 bis 20% der Zellen einer bestimmten Linie nahegelegt, wird aber durch das Zeigen spezifischer zytogenetischer Anomalien und somatischer Mutationen festgestellt. Eine Knochenmarkhypoplasie kann auftreten.
Anämie ist das häufigste Merkmal, das meist mit Makrozytose und Anisozytose verbunden ist. Bei automatischen Zellzählern werden diese Veränderungen durch ein erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen und eine erhöhte Verteilungsbreite der Erythrozyten angezeigt.
Häufig tritt eine Thrombozytopenie unterschiedlicher Ausprägung auf. Im peripheren Blutausstrich variieren die Thrombozyten hinsichtlich ihrer Größe; einige erscheinen hypogranulär. Bei Patienten mit refraktärer sideroblastischer Anämie kann es in Kombination mit der JAK2V617F-Mutation zu einer Thrombozytose kommen.
Die Gesamtleukozytenzahl kann normal, erhöht oder vermindert sein. Die zytoplasmatische Granularität der Neutrophilen ist vermindert, mit Anisozytose und einer unterschiedlichen Anzahl von Granula oder manchmal ohne Granula. Ebenso können abnorm granulierte Eosinophile oder Pseudo-Pelger-Huët-Kernanomalien (hyposegmentierte Neutrophile) gefunden werden.
Monozytose ist charakteristisch für die Untergruppen der chronischen und juvenilen myelomonozytären Leukämie, und unreife myeloide Zellen können bei den weniger gut differenzierten Subtypen auftreten. Zytogenetische Untersuchungen zeigen meist pathologische Befunde. Häufig liegen eine oder mehrere klonale zytogenetische Anomalien vor, oft unter Beteiligung der Chromosomen 5 oder 7.
Das 5q-Deletionssyndrom ist eine einzigartige Form des myelodysplastischen Syndroms, die vor allem bei Frauen auftritt, bei denen typischerweise eine makrozytäre Anämie und Thrombozytose vorliegt. Eine Anämie beim 5q-Deletionssyndrom spricht auf Lenalidomid an.
Behandlung des myelodysplastischen Syndroms (MDS)
Milderung der Symptome und unterstützende Pflege
Chemotherapie
Stammzelltransplantation
Im Allgemeinen ist die Behandlung symptomatischen Patienten vorbehalten.
Symptomatische Patienten benötigen normalerweise chronische Blut- und Thrombozytentransfusionen. Diese Patienten entwickeln in der Folge häufig eine sekundäre Eisenüberladung. Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom mit geringerem Risiko und einem Serum-Ferritinspiegel von > 1.000 ng/ml (> 1,000 mcg/l) können von Eisenchelatoren profitieren.
Die erythrozytenstimulierenden Wirkstoffe (ESA) verringern den Schweregrad der Anämie bei 15 bis 20% der Patienten mit MDS, insbesondere bei anämischen Patienten, die nicht auf Transfusionen angewiesen sind und einen Serum-Erythropoetin-Spiegel < 500 mIU/ml (< 500 IU/l) haben. Die Behandlung sowohl mit Erythrozyten-stimulierenden Mitteln als auch mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) kann die Ansprechrate der Erythrozyten bei refraktärer Anämie mit beringten Sideroblasten auf fast 40% erhöhen. Bei allen Formen der MDS verbessert die Behandlung mit Wachstumsfaktoren (ESA + G-CSF) jedoch nicht die Überlebenschancen und/oder reduziert das Risiko einer Transformation zur AML. Luspatercept hat sich als erfolgreich bei der Erhöhung des Hämatokrits bei Patienten mit MDS mit sehr niedrigem bis mittlerem Risiko und beringten Sideroblasten erwiesen, bei denen eine ESA-Therapie versagt hat.
Zu den zur Behandlung von MDS verwendeten Medikamenten gehören:
Azacitidin
Decitabin
Lenalidomid
Azacitidin ist ein Pyrimidin-Nukleosid-Analogon. Azacitidin verlängert das Gesamtüberleben im Vergleich zu unterstützender Behandlung und konventioneller Chemotherapie. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit allen Untergruppen von MDS, die mit Azacitidin behandelt wurden, beträgt 21 Monate. Die Patienten sollten mindestens 4 bis 6 Zyklen lang behandelt werden und so lange weiterbehandelt werden, wie der Patient weiterhin davon profitiert.
Decitabin ist ebenfalls ein Pyrimidin-Nukleosid-Analogon. Bei bis zu 43% der Patienten mit MDS führt es zu einer Remission. Es ist für die Behandlung von Patienten mit MDS aller Subtypen angezeigt.
Azacitidin und Decitabin sind epigenetische Modulatoren, die die DNA hypomethylieren. Die Hypermethylierung bestimmter DNA-Regionen scheint die Tumorsuppressorgene zu beeinträchtigen und bei der Onkogenese von MDS eine Rolle zu spielen.
Lenalidomid ist ein Immunmodulator, der den Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten mit MDS mit Deletions-5q-Syndrom wirksam senkt
Bei Patienten mit hypoplastischem MDS hat sich eine Immunsuppression mit Cyclosporin mit oder ohne Antithymozytenglobulin (ATG) als wirksam erwiesen, was sich in einer Verbesserung der Zellzahl und einem geringeren Transfusionsbedarf zeigt.
Die allogene hämatopoetische Stammzellentransplantation ist die einzige kurative Therapie bei MDS. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bei jüngeren, medizinisch geeigneten Patienten im Allgemeinen in den Risikogruppen Intermediate-2 und Hochrisiko angezeigt.
Prognose bei myelodysplastischem Syndrom (MDS)
Die Prognose des myelodysplastischen Syndroms hängt in hohem Maße von der Klassifikation und den vorliegenden Begleiterkrankungen ab. Patienten mit dem Deletions-5q-Syndrom, refraktärer Anämie oder refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten haben ein geringeres Risiko für eine Progredienz in eine aggressive Form.
The Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) in MDS predicts the outcome of patients with MDS. Der IPSS-R umfasst die folgenden Risikofaktoren:
Zytogenetik: Schlechteste Prognose, die mit einem hohen Risiko oder multiplen Anomalien assoziiert ist
Prozentualer Anteil der Knochenmarkblasten: Schlechteste Prognose bei zunehmender Anzahl von (insbesondere > 10%) Blasten
Grad der Zy topenie: Schlechteste Prognose im Zusammenhang mit Hämoglobin < 8 g/dl (< 80 g/l), Thrombozytenzahl < 50.000/mcl (< 50 × 109/l) und absoluter Neutrophilenzahl (ANC) < 800/mcl (0,8 × 109/l)
Der Verlauf verschlechtert sich mit zunehmender Zahl an Risikofaktoren Patienten in der höchsten Risikogruppe haben ein medianes Gesamtüberleben von 0,8 Jahren. Patienten in der niedrigsten Risikogruppe haben ein medianes Gesamtüberleben von ca. 8 Jahren.
Wichtige Punkte
Das myelodysplastische Syndrom ist eine Störung der hämatopoetischen Zellproduktion mit klonaler Proliferation einer abnormen hämatopoetischen Stammzelle.
Patienten leiden für gewöhnlich an einem Mangel an roten Blutkörperchen (kommt am häufigsten vor), an weißen Blutkörperchen und/oder an Thrombozyten.
Die Transformation in eine akute myeloische Leukämie kommt häufig vor.
Azacitidin und Decitabin können die Symptome verbessern und die Rate der Transformationen in eine akute Leukämie reduzieren.
Die Stammzelltransplantation ist die einzige kurative Behandlung und die Behandlung der Wahl bei jüngeren, medizinisch gesunden Patienten.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
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