Ein Eisenmangel ist der häufigste Grund für eine Anämie und gewöhnlich durch Blutverlust bedingt; Malabsorption, wie sie bei Zöliakie auftritt, ist eine viel seltenere Ursache. Die Symptome sind üblicherweise unspezifisch. Die Erythrozyten sind meist mikrozytär und hypochrom und die Eisenspeicherwerte niedrig, was durch niedrige Serumferritin- und Serumeisenwerte bei hoher totaler Eisenbindungskapazität angezeigt wird. Sobald die Diagnose gestellt wird, sollte ein okkulter Blutverlust vermutet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Die Therapie umfasst eine Eisensubstitution und die Behandlung der Ursache des Blutverlustes.
(Siehe auch Übersicht über verminderte Erythropoeisis.)
Pathophysiologie der Eisenmangelanämie
Eisen liegt im menschlichen Körper als Funktionseisen und als Speichereisen vor. Das Gesamteisen des Körpers beträgt etwa 3,5 g bei gesunden Männern und 2,5 g bei Frauen; der Unterschied bezieht sich auf die kleinere Körpergröße der Frauen und den Mangel an gespeichertem Eisen aufgrund des Eisenverlustes durch die Menstruation. Die Verteilung von Körpereisen ist
Hämoglobin: 2 g (Männer), 1,5 g (Frauen)
Ferritin: 1 g (Männer), 0,6 g (Frauen)
Hemosiderin: 300 mg
Myoglobin: 200 mg
Gewebsenzyme (Häm und Nonhäm): 150 mg
"Transport-Eisen-Ablagerung": 3 mg
Eisenresorption
Die Eisenresorption erfolgt im Duodenum und oberen Jejunum. Die Eisenresorption wird durch seine Quelle und durch die Aufnahme anderer Substanzen bestimmt. Die Eisenresorption ist am effektivsten, wenn die Nahrung an Häm gebundenes Eisen enthält (Fleisch). Nichthäm-Eisen ist in der Regel im eisenhaltigen Zustand (+3) und wird vom Magensekret zu zweiwertigem Eisen (+2) reduziert und aus den Nahrungsbestandteilen freigesetzt. Die Resorption von Nichthäm-Eisen wird durch andere Nahrungsbestandteile beeinträchtigt (z. B. Milchprodukte, Phytate und Polyphenole aus Gemüse, Tannine aus Tee, Phosphoproteinen, Kleie), und auch verschiedene Antibiotika (z. B. Tetracycline) können die Resorption vermindern. Ascorbinsäure ist der einzige allgemein vorkommende Nahrungsbestandteil, der die Resorption von Nichthäm-Eisen steigert.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Durchschnittlich enthalten (amerikanische) Nahrungsmittel 6 mg elementares Eisen pro 1000 kcal. Dies ist für die Eisenhomöostase ausreichend. Von etwa 15 mg Eisen, die pro Tag mit der Nahrung aufgenommen werden, resorbiert ein Erwachsener nur 1 mg. Dies entspricht ungefähr der Menge, die durch Zelldesquamation der Haut und des Darms täglich verloren geht. Bei Eisenmangel steigt die Absorption durch die Unterdrückung von Hepcidin, einem wichtigen Regulator des Eisenstoffwechsels; die Absorption steigt jedoch nur selten auf > 6 mg/Tag, wenn kein zusätzliches Eisen hinzugefügt wird (1). Kinder haben einen höheren Eisenbedarf und resorbieren daher größere Mengen.
Transport und Verwertung von Eisen
Das Eisen der intestinalen Mucosazellen wird an das Eisentransportprotein Transferrin, das in der Leber synthetisiert wird, gebunden. Dieses transportiert das Eisen von den intestinalen Zellen und Makrophagen zu spezifischen Eisenrezeptoren auf Erythroblasten, Plazentazellen oder Leberzellen. Für die Hämsynthese gibt Transferrin das Eisen an erythroblastäre Mitochondrien ab, die es in Protoporphyrin IX einbauen und somit Häm bilden. Transferrin hat eine Plasmahalbwertszeit von 8 Tagen und wird zur Wiederverwertung aus den Zellen ausgeschleust. Die Synthese von Transferrin steigt bei einem Eisenmangel an, vermindert sich jedoch bei den meisten chronischen Krankheiten.
Speicherung und Wiederverwertung von Eisen
Eisen, das nicht für die Erythropoese verwendet wird, wird durch Transferrin in den Speicherpool übertragen; Eisen wird in zwei Formen gespeichert:
Ferritin
Hämosiderin
Die wichtigste Form der Speicherung ist das Ferritin (eine heterogene Gruppe von Proteinen, die einen Eisenkern umschließen). Ferritin ist löslich und stellt den aktiven Anteil des Speichereisens dar. Es findet sich in Leber (in Hepatozyten), Knochenmark, Milz (in Makrophagen), Erythrozyten und Serum. Das im Ferritin gespeicherte Eisen ist bei Bedarf rasch verfügbar. Die Serumferritinspiegel korrelieren mit dem Gesamtkörpereisen (1 ng/ml = 8 mg Eisen im Speicherpool).
Der zweite Eisenspeicherpool ist das Hämosiderin, ein verhältnismäßig schlecht lösliches Molekül. Es wird primär in der Leber (in Kupffer-Sternzellen) und im Knochenmark (in Makrophagen) gelagert.
Da die Eisenresorption begrenzt ist, wird Eisen im Körper wiederverwendet und gespeichert. Transferrin bindet und verwertet verfügbares Eisen aus gealterten Erythrozyten, die von mononukleären Phagozyten abgebaut werden. Dieser Mechanismus deckt etwa 90 bis 95% des täglichen Eisenbedarfs.
Eisenmangel
Der Eisenmangel entwickelt sich in verschiedenen Stadien. Im ersten Stadium übersteigt der Eisenbedarf die Eisenaufnahme, und es erfolgt eine zunehmende Depletion der Eisenspeicher im Knochenmark. Da die Speicher abnehmen, kommt es kompensatorisch zu einer gesteigerten Eisenresorption aus der Nahrung. In späteren Stadien beeinträchtigt der Mangel die Erythrozytenbildung, wodurch es letztlich zu einer Anämie kommt.
Bei schwerem und lang andauerndem Eisenmangel kann daraus ebenfalls eine Dysfunktion der eisenhaltigen zellulären Enzyme resultieren.
Hinweis zur Pathophysiologie
1. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al: Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 306(5704):2090–2093, 2004.
Ätiologie der Eisenmangelanämie
Da nur geringe Nichthäm-Eisenmengen aus der Nahrung resorbiert werden, nehmen die meisten Menschen kaum die für den täglichen Bedarf notwendige Eisenmenge auf. Trotzdem haben Männer bei typisch westlicher Ernährung eher selten einen Eisenmangel als Folge dieser Mangelernährung. Doch selbst geringe Verluste, ein erhöhter Bedarf, iatrogene Phlebotomie oder eine verminderte Kalorienzufuhr können zu Eisenmangel führen.
]Blutverlust ist die Hauptursache für Eisenmangel. Bei Männern und postmenopausalen Frauen ist die häufigste Ursache für den Blutverlust eine chronische okkulte Blutung, meist aus dem Gastrointestinaltrakt (z. B. wegen Magengeschwürkrankheit, Malignität, Hämorrhoiden oder Gefäßektasien). Darmblutung aufgrund von Hakenwurm-Infektion ist eine häufige Ursache in ressourcenarmen Ländern. Bei prämenopausalen Frauen ist der Verlust über die Regelblutung eine häufige Ursache (durchschnittlich 0,5 mg Eisen pro Tag). Weniger häufige Ursachen sind Blutverlust im Urin, rezidivierende Lungenblutungen (siehe Diffuse Alveolarblutung) und chronische intravaskuläre oder traumatische (belastungsinduzierte) Hämolyse, wenn die bei der Hämolyse freigesetzte Eisenmenge die Plasmahaptoglobin-Bindungskapazität übersteigt.
Auch ein gesteigerter Eisenbedarf kann zu einem Eisenmangel beitragen. Besonders während der ersten beiden Lebensjahre und der Adoleszenz ist die Versorgung über die Nahrung oftmals unzureichend, da durch das schnelle Wachstum ein erhöhter Eisenbedarf besteht. Während einer Schwangerschaft steigert der Eisenbedarf des Feten den mütterlichen Eisenbedarf (siehe Anämie während der Schwangerschaft – siehe Anämie in der Schwangerschaft), obwohl kein Blutverlust über die Regelblutung besteht. Auch während der Stillzeit ist der Eisenbedarf erhöht.
Eine verminderte Eisenresorption kann durch eine Gastrektomie oder Malabsorptionssyndrome wie Zöloakie, atrophische Gastritis, Helicobacter-pylori-Infektion, Achlorhydrie, Kurzdarmsyndrom und selten IRIDA (eisenrefraktäre Eisenmangelanämie) entstehen. Selten ist eine verminderte Resorption durch Unterernährung bedingt.
Symptome und Zeichen der Eisenmangelanämie
Die meisten Symptome des Eisenmangels sind auf die Anämie zurückzuführen. Derartige Symptome umfassen Müdigkeit, Leistungsverlust, Kurzatmigkeit, Schwächegefühl, Schwindel und Blässe. Ein weiteres häufiges Symptom ist Restless-Legs-Syndrom (RLS), ein unangenehmer Drang, die Beine in Phasen der Inaktivität zu bewegen.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Zusätzlich zu den üblichen klinischen Erscheinungsformen der Anämie treten bei schwerem Eisenmangel auch seltene Symptome auf. Patienten können Pica haben, ein abnormales Verlangen, Substanzen zu essen, die keine Nahrungsmittel sind (z. B. Eis, Schmutz, Farbe, Stärke, Asche). Andere Symptome eines schweren Mangels sind Glossitis, Cheilosis und konkave Nägel (Koilonychie).
Diagnose von Eisenmangelanämie
Blutbild, Serumeisen, Eisenbindungskapazität, Serumferritin, Transferrinsättigung, Retikulozytenzahl, Erythrozytenverteilungsbreite (RDW) und peripheren Blutausstrich
Bei Patienten mit chronischem Blutverlust oder mikrozytärer Anämie muss eine Eisenmangelanämie in Erwägung gezogen werden, insbesonde wenn ein Picasyndrom vorliegt. Bei diesen Patienten werden Blutbild, Serum-Eisen und Eisen-Bindungskapazität sowie Serum-Ferritin und Retikulozytenzahl erhalten (siehe Tabelle Typische normale Serumwerte für Eisen, Eisenbindungskapazität, Ferritin und Transferrinsättigung).
Eisen und Eisenbindungskapazität (und Transferrinsättigung) werden bestimmt, da der Bezug beider Werte zueinander von Bedeutung ist. Hierzu gibt es verschiedene Testmethoden. Die Normwerte hängen vom jeweils verwendeten Test ab und variieren von Labor zu Labor. Der Serumeisenspiegel ist bei Eisenmangel und vielen chronischen Krankheiten vermindert. Hämolytische Krankheiten und eine Eisenüberladung führen zu einer Erhöhung des Wertes. Die Eisenbindungskapazität steigt bei Eisenmangel, während die Transferrinsättigung abnimmt.
Der Serumferritinspiegel steht in enger Korrelation zum Gesamtkörperspeichereisen. Der Normalbereich liegt bei den meisten Laboratorien zwischen 30 und 300 ng/ml (67,4-674,1 pmol/l). Der Mittelwert bei Männern beträgt 88 ng/ml (197,7 pmol/l) und bei Frauen 49 ng/ml (110,1 pmol/l). Niedrige Werte (< 30 ng/ml [67,4 pmol/l]) sind spezifisch für einen Eisenmangel. Jedoch ist Ferritin ein akuter Phasenreaktant, und Niveaus erhöhen sich in den entzündlichen und ansteckenden Störungen (z. B. Hepatitis) und in den neoplastischen Störungen (besonders akute Leukämie, Hodgkin Lymphom und gastrointestinalen Kanal-Tumoren). Bei diesen Erkrankungen ist ein Serumferritinspiegel von bis zu 100 ng/ml weiterhin mit Eisenmangel kompatibel.
Die Retikulozytenzahl ist bei Eisenmangel niedrig. Der periphere Abstrich zeigt im Allgemeinen hypochrome rote Zellen mit signifikanter Anisopoikilozytose, die sich in einer hohen Erythrozytenverteilungsbreite (RDW) widerspiegelt.
Das Fehlen von Speichereisen im Knochenmark ist das sensitivste und spezifischste Kriterium für eine durch Eisenmangel gestörte Erythropoese. Dennoch wird eine Knochenmarkuntersuchung nur selten benötigt.
Stadien des Eisenmangels
Mit Hilfe der Laborergebnisse kann das Stadium der Eisenmangelanämie bestimmt werden.
Das Stadium 1 ist durch vermindertes Speichereisen im Knochenmark charakterisiert. Die Hämoglobin- und Serumeisenwerte liegen noch im Normalbereich, jedoch kommt es bereits zu einem Abfall des Serumferritins auf Werte unter 30 ng/ml (67,4 pmol/l). Der kompensatorische Anstieg der Eisenresorption führt zu einem Anstieg der Eisenbindungskapazität (Transferrinspiegel).
Im Stadium 2 kommt es zu einer Störung der Erythropoese. Obwohl erhöhte Transferrinspiegel vorliegen, fällt das Serumeisen ab und die Transferrinsättigung sinkt. Zu Störungen der Erythropoese kommt es bei Serumeisenwerten < 50 mcg/dl (< 9 Mikromol/l) und einer Transferrinsättigung < 16%. Der Serumtransferrinrezeptorspiegel steigt an (> 8,5 mg/l).
Im Stadium 3 entwickelt sich eine Anämie bei normal erscheinenden Erythrozyten und Indizes.
Im Stadium 4 entwickelt sich zunächst eine Mikrozytose und später dann eine Hypochromasie.
Während des Stadiums 5 sind auch Gewebe vom Eisenmangel betroffen, wodurch klinische Symptome auftreten.
Die Diagnose einer Eisenmangelanämie erfordert Untersuchungen zur Ursache. Meist liegt eine Blutung zugrunde. Bei Patienten mit offensichtlichem Blutverlust (z. B. Frauen mit Menorrhagie) kann unter Umständen auf weitere Untersuchungen verzichtet werden. Bei Männern und postmenopausalen Frauen ohne offensichtliche Anzeichen für einen Blutverlust sollte eine Untersuchung des Gastrointestinaltrakts erfolgen, da eine Anämie häufig der einzige Hinweis auf einen bislang unentdeckten gastrointestinalen Tumor sein kann. Selten liegen eine chronische Epistaxis oder Blutungen im Urogenitalsystem vor, die vom Patienten nicht als bedeutsam angesehen werden, denen im Falle normaler Untersuchungsergebnisse des Gastrointestinaltrakts aber nachgegangen werden sollte.
Unterscheidung von anderen mikrozytäre Anämien
Die Eisenmangelanämie muss von anderen Formen mikrozytärer Anämien unterschieden werden (siehe Tabelle Differenzialdiagnose mikrozytärer Anämien durch verminderte Erythropoese). Wenn durch Untersuchungen ein Eisenmangel bei Patienten mit mikrozytärer Anämie ausgeschlossen werden kann, müssen eine Anämie infolge einer chronischen Krankheit und strukturelle Hämoglobinveränderungen (z. B. Hämoglobinopathien) in Erwägung gezogen werden. Die klinischen Zeichen sowie die Untersuchungen des Hämoglobins (z. B. Hämoglobinelektrophorese und Hämoglobin A2) und genetische Untersuchungen (z. B. auf Alpha-Thalassämie) können bei der Unterscheidung zwischen den verschiedenen Krankheiten hilfreich sein.
Behandlung der Eisenmangelanämie
Orale Eisensubstitution
Parenterales Eisen
Es empfiehlt sich nicht, eine Eisentherapie ohne vorherige diagnostische Abklärung des Grundes für den Eisenmangel zu beginnen. Auch bei einer nur gering ausgeprägten Anämie sollte die Blutungsquelle gesucht werden.
Orales Eisen kann in Form von verschiedenen Eisensalzen (z. B. Eisensulfat, Eisengluconat, Eisenfumarat) oder Eisensaccharat substituiert werden. Die Einnahme erfolgt 30 Minuten vor den Mahlzeiten (Nahrungsmittel oder Antazida können die Resorption vermindern). Meist wird mit einer Dosierung von 65 mg elementarem Eisen (z. B. als 325 mg Eisensulfat) 1-mal pro Tag begonnen oder jeden zweiten Tag (1). Größere Dosen werden aufgrund der erhöhten Hepcidinproduktion größtenteils nicht absorbiert, verstärken aber die Nebenwirkungen, insbesondere Verstopfung oder andere gastrointestinale Störungen. Durch die gleichzeitige Einnahme von Ascorbinsäure, entweder als Tablette (500 mg) oder in Form von Orangensaft, wird die Eisenresorption erhöht, ohne den Magen zusätzlich zu belasten.
Die parenterale Verabreichung von Eisen verursacht eine schnellere therapeutische Reaktion als orales Eisen, kann aber Nebenwirkungen verursachen, meist allergische Reaktionen oder Infusionsreaktionen (z. B. Fieber, Arthralgien, Myalgien). Schwere anaphylaktoide Reaktionen wurden meist durch hochmolekulares Eisendextran verursacht, das nicht mehr erhältlich ist. Parenterales Eisen ist vorbehalten für
Patienten, die kein orales Eisen vertragen
Patienten, bei denen oral verabreichtes Eisen unwirksam ist
Patienten, die aufgrund von Kapillar- oder Gefäßerkrankungen ständig große Mengen Blut verlieren (z. B. hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie)
Patienten, die aufgrund einer schweren Anämie, eines geplanten chirurgischen Eingriffs oder des dritten Trimenons der Schwangerschaft eine rasche Eisensupplementierung benötigen
Die Dosis des parenteralen Eisens wird auf der Grundlage des Gewichts und des aktuellen Hämoglobinwerts berechnet, aber im Allgemeinen ist eine kumulative Anfangsdosis von 1000 mg ausreichend.
Die orale Eisentherapie sollte ≥ 6 Monate nach der Korrektur der Hämoglobinwerte fortgesetzt werden, um die Gewebespeicher wieder aufzufüllen, und die Eisenwerte sollten mindestens 4 Wochen nach der parenteralen Eisengabe erneut überprüft werden, um eine ausreichende Auffüllung sicherzustellen. Das Therapieansprechen wird durch regelmäßige Hämoglobinmessungen bis zum Erreichen von normalen Erythrozytenwerten kontrolliert. Innerhalb der ersten 2 Therapiewochen steigt der Hämoglobinwert nur wenig an, danach jedoch um 0,7–1 g/dl pro/Woche, bis zu annähernd normalen Werten. Daraufhin kommt es zu einer allmählichen Verlangsamung des Anstiegs. Die Anämie sollte innerhalb von 2 Monaten ausgeglichen sein. Eine subnormale Reaktion deutet auf anhaltende Blutungen, zugrundeliegende Infektionen oder Krebs, unzureichende Eisenaufnahme oder Malabsorption von oralem Eisen hin. Wenn sich die Symptome einer Anämie, wie Ermüdung, Schwäche und Atemnot, nach Auflösung der Anämie nicht abnehmen, sollte nach einer alternativen Ursache gesucht werden.
Literatur zur Therapie
1. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al: Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 126(17):1981-1989, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-05-642223
Wichtige Punkte
Eisenmangelanämie ist normalerweise Folge eines Blutverlusts (z. B. durch gastrointestinale oder Menstruationsblutungen), kann aber auch Folge von Hämolyse, Malabsorption oder eines erhöhten Eisenbedarfs (z. B. in der Schwangerschaft, Stillzeit, Zeiten des schnellen Wachstums bei Kindern) sein.
Eisenmangelanämie muss von anderen Formen mikrozytärer Anämie (z. B. Anämie infolge einer chronischen Krankheit, Hämoglobinopathien) abgegrenzt werden.
Bestimme den Serumeisenspiegel, die Eisenbindungskapazität und den Serumferritinspiegels.
Eisenmangel führt typischerweise zu niedrigen Serumeisenwerten, hoher Eisenbindungskapazität und niedrigen Serumferritinspiegeln.
Auch wenn es sich um eine leichte Anämie handelt, sollte die Ursache des Eisenmangels gesucht werden.
Orale Eisenpräparate sind in der Regel ausreichend; die Verwendung von parenteralem Eisen ist ausgewählten Patienten vorbehalten.