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自体免疫性溶血性贫血

作者:

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2017| 内容末次修改日期 1月 2017
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自身免疫性溶血性贫血是抗体与红细胞在温度37°C(温抗体型溶血性贫血)或<37°C时(冷抗体型溶血性贫血)发生反应而产生的。大多数溶血属于血管外溶血。直接抗人球蛋白(直接Coombs)试验可建立诊断并可提示病因。治疗应根据病因进行选择,包括使用糖皮质激素、脾切除、静注免疫球蛋白、使用免疫抑制剂、避免输血及避免应用可引起溶血的药物。

病因

自身免疫性溶血性贫血是由红细胞外在异常所致.

温抗体型溶血性贫血

温抗体型溶血性贫血是最常见的自身免疫性溶血性贫血(AIHA),其在女性中较常见。在温抗体型溶血性贫血中,自身抗体一般在温度37°C时发生反应。AIHA可分为

  • 原发性(特发性)

  • 继发性(与潜在疾病如系统性红斑狼疮、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或使用特定药物相关)。

一些药物(如α-甲基多巴、左旋多巴— 可引起温抗体型自身免疫性溶血性贫血的药物)可刺激产生针对Rh抗原的自身抗体(α-甲基多巴型AIHA)。一些药物可通过暂时性半抗原机制产生针对红细胞膜表面复合物的自身抗体,这种半抗原可以是稳定的(如大剂量青霉素,头孢菌素)也可以是不稳定的(如奎尼丁、磺胺药物)。

在温抗体型自体免疫性溶血性贫血中,溶血首先发生在脾脏,且其并非红细胞直接发生裂解所致。其常较严重,甚至可能是致命的。在温抗体型溶血性贫血中,自身抗体主要是IgG。大多数属于全凝集素,特异性不高。

冷凝集素病

冷凝集素病(冷抗体病)是由自身抗体在 < 37°C时与红细胞发生反应所引起。病因包括:

  • 感染(特别是支原体肺炎或传染性单核细胞增多症)

  • 淋巴组织增生性疾病(抗体常直接针对I抗原)

  • 特发性(通常与克隆性B细胞相关)

感染常引起急性疾病,而特发性疾病(老年患者常见)一般是慢性的。溶血多发生在血管外肝脏及脾脏的单核-巨噬细胞系统中。贫血常较轻微(血红蛋白>7.5g/dL)。在冷凝集素病中,自身抗体通常为IgM。这些抗体与红细胞发生反应时温度越高(即越接近正常体温),溶血越严重。

阵发性冷性血红蛋白尿

阵发性冷性血红蛋白尿(PCH,Donath-Landsteiner综合征)为一种罕见的冷凝集素病。其在儿童中更常见。当机体暴露于寒冷中,甚至是局部暴露(如,喝冷水,用冷水洗手),均可能导致溶血。在低温时,IgG抗体可与红细胞上的P抗原结合,当温度升高后,则会引起血管内溶血。尽管在先天性或获得性梅毒患者中可出现该病,但其更经常发生于非特异性病毒感染后或健康人中。贫血的严重程度和进展速度因人而异,且有时可能呈暴发性发展。在儿童中,这种疾病往往呈自限性。

表格
icon

可引起温抗体型自身免疫性溶血性贫血的药物

机制

药物

针对Rh抗原的抗体

头孢菌素

双氯酚酸钠

布洛芬

α-干扰素

左旋多巴

加芬酸钠

α-甲基多巴

普鲁卡因胺

替尼泊甙

硫利达嗪

托美汀

稳定的半抗原

头孢菌素

荧光素钠

青霉素

四环素

甲苯磺丁脲

不稳定的半抗原或机制不明

p-氨基水杨酸

两性霉素B

安他唑啉

头孢菌素

氯磺丙脲

双氯芬酸钠

己烯雌酚

多塞平

氢氯噻嗪

异烟肼

丙磺舒

奎尼丁

奎宁

利福平

磺胺类药物

硫喷妥钠

托美汀

症状和体征

温抗体型溶血性贫血的症状往往与贫血有关若病情较重,可出现发热,胸痛,昏厥或心力衰竭。轻度脾大是典型的体征。

冷凝集素病表现为急性或慢性的溶血性贫血。其他与低温有关的症状或体征也可出现(如,手足发绀、雷诺现象、寒冷相关的闭塞性改变)。

阵发性冷性血红蛋白尿的症状有严重的背痛及下肢痛,头痛,呕吐,腹泻,茶色尿,也可出现肝脾肿大。

诊断

  • 外周血涂片,网织红细胞计数,乳酸脱氢酶

  • 直接抗人球蛋白试验

任何出现溶血性贫血(贫血及网织红细胞增多可提示)的患者均应考虑AIHA的可能。外周血涂片通常可见小球形红细胞(且网织红细胞计数将升高)。如果溶血性贫血不是突发的,也不严重,或因PCH所致,实验室检查常提示血管外溶血(如,无含铁血黄素尿,结合珠蛋白水平基本正常,外周血涂片未见裂细胞)。球形红细胞增多及平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)升高为典型表现。

应用直接抗人球蛋白(Coombs)试验可检测到自体抗体,从而明确AIHA的诊断。将抗人球蛋白血清加入到洗涤过的患者红细胞中,若出现凝集反应则表明红细胞上存在已结合的免疫球蛋白或补体C3。温抗体型溶血性贫血中常见的是IgG,冷抗体型疾病中则为C3(C3b和C3d)。该试验诊断AIHA的敏感度为98%,如果抗体浓度很低或抗体为IgA或IgM时,可以出现假阴性。在多数的温抗体型AIHA中,抗体IgG仅被鉴定为全凝聚素,这意味着抗体的抗原特异性不能确定。在冷抗体型AIHA中,抗体通常是直接针对RBC表面上的I / i碳水化合物的IgM。抗体效价通常可明确,但其并不总与疾病活动性相关。

间接抗人球蛋白(间接Coombs)试验是一种补充试验,包括将患者血浆与正常RBC混合,以确定这种抗体是否游离于血浆中。间接抗人球蛋白试验阳性且直接试验阴性通常提示存在的同种异体抗体是由妊娠、前期输血或外源性凝集素交叉反应所产生而不是免疫性溶血所致。即使证实存在温抗体,也不能确定发生溶血,因为1/10,000的健康献血者该试验可阳性。

直接抗球蛋白试验(直接Coombs)

直接抗人球蛋白试验(直接Coombs)是用来明确红细胞膜表面是否有结合抗体(IgG)或补体(C3)。将患者红细胞与抗体IgG和补体C3共同孵育。若红细胞膜上已结合有抗体IgG或补体C3,则会发生凝集反应,即试验结果阳性。如果患者在过去3个月内没有接受输血、输注带自身抗体的红细胞(通常见于急性或迟发性溶血反应)、或产生药物依赖或药物诱导的红细胞抗体,阳性结果即表明存在机体红细胞自身抗体。

直接抗球蛋白试验(直接Coombs)

间接抗人球蛋白(间接Coombs)试验

间接抗人球蛋白(间接Coombs)试验是用来检测患者血清中是否存在抗红细胞的IgG抗体。将患者血清与试剂RBC一起孵育;然后加入抗人球蛋白血清(针对人IgG的抗体或人抗IgG)。如果发生凝集,会出现针对RBC的IgG抗体(自身抗体或同种抗体)。该试验也被用来确定自身抗体的特异性。

间接抗人球蛋白(间接Coombs)试验

一旦通过抗人球蛋白试验明确为AIHA,应进一步鉴别温抗体型溶血性贫血和冷凝集素病,同时也应明确引起温抗体型溶血性贫血的机制。通过观察直接抗人球蛋白的反应类型可做出判断。有三种可能的类型:

  • 抗IgG阳性而抗C3为阴性。这种类型在特发性AIHA和药物相关的或α-甲基多巴相关的AIHA中较常见,一般为温抗体溶血性贫血。

  • 抗IgG与抗C3反应均呈阳性。这种类型在系统性红斑狼疮和特发性AIHA患者中较常见,一般为温抗体性溶血性贫血,且在与药物相关的病例中较罕见。

  • 抗C3阳性而抗IgG为阴性。这种类型发生于冷凝集素病(其抗体通常为IgM)。其也可发生于温抗体型溶血性贫血,此时IgG抗体亲和力较低,多见于一些药物相关性的病例及PCH中。

其他试验也可提示AIHA的病因,但往往是非特异性的。在冷凝集素病中,外周血涂片可见红细胞聚集,且自动血细胞计数常出现平均红细胞体积增加及因红细胞聚集所致的假性血红蛋白减少,此时若用手温热试管后重新计数可发现数值明显接近正常。温抗体型溶血性贫血与冷凝集素病的鉴别常可通过不同温度下直接抗人球蛋白试验阳性加以判断;温度37°C时试验阳性,提示温抗体型溶血性贫血,而温度较低时试验阳性则提示冷凝集素病。

如果怀疑阵发性冷性血红蛋白尿,应进行Donath-Landsteiner试验,其对诊断PCH有特异性。试验中,将患者的血清与正常RBC在4°孵育30分钟以确保补体固定,然后将其温热至体温。试验中若出现红细胞溶血则提示PCH。由于PCH抗体在低温下可修复补体,所以直接抗球蛋白(直接Coombs)试验对C3呈阳性,对IgG呈阴性。但是,PCH中存在的抗体是针对P抗原的IgG。

治疗

  • 当出现严重的、危及生命的出血时,可进行血小板输注。

  • 对于药物诱发的温抗体型溶血性贫血,应停用该药物,且有时需静脉输注免疫球蛋白

  • 对于特发性温抗体型溶血性贫血,可使用糖皮质激素,且在难治性病例中,可予利妥昔单抗、静注免疫球蛋白及脾切除术。

  • 对于冷凝集素病,应避免寒冷,且需治疗原发疾病。

  • 对于PCH,应避免受凉及使用免疫抑制剂,且需对梅毒进行治疗。在儿童中,这种疾病往往是自限性的。

对于迅速出现严重危及生命的贫血的患者,输血是最重要的治疗方法。在这种情况下,不应由于缺乏“相容”供体而放弃输血。一般来说,既往没有过输血或怀孕的患者发生ABO血型相溶性溶血的风险较低。即使输注的血细胞发生溶血,输血也可以挽救生命,直至可进行更明确的治疗。

根据特定的溶血机制进行治疗。

温抗体型溶血性贫血

在药物诱发的温抗体型溶血性贫血中,停用该药物可减慢溶血速度。α-甲基多巴相关的AIHA,溶血常可在3周内停止;然而抗人球蛋白试验阳性却可持续> 1年以上。半抗原介导的AIHA,当药物从血清中被清除后溶血即可停止。糖皮质激素对药物诱发的溶血疗效较差,输注免疫球蛋白可能更有效。

对于 特发性温抗体型AIHA, 糖皮质激素(例如泼尼松1mg / kg,每天1次,口服)是标准的一线治疗。当红细胞数量稳定后,糖皮质激素应根据实验室监测溶血的指标缓慢减量(如血红蛋白含量及网织红细胞计数)。目标是使患者完全停用糖皮质激素,或以最小剂量维持缓解。约三分之二的患者对糖皮质激素治疗有应答。糖皮质激素依赖或耐药的患者,可应用利妥昔单抗作为二线治疗。

其他的治疗方法包括免疫抑制药物和/或脾切除术。约三分之一到一半的患者在脾切除术后可有持续应答。

暴发性溶血的患者,可予大剂量激素冲击治疗。对于不严重但难以控制的溶血,输注免疫球蛋白可短暂控制病情。

对于接受糖皮质激素治疗及脾切除无效的患者,长期使用免疫抑制剂(包括环孢菌素)或可有效。

对于温抗体型溶血性贫血的患者,全凝集素抗体的存在使供受体交叉配型较为困难。此外,输血常导致在自身抗体的基础上又加入了同种异体抗体,或可加速溶血。因此,应尽量避免在贫血无生命危险时进行输血。

冷凝集素病

在多数情况下,预防症状性贫血只需避免寒冷环境和其他可能的溶血诱因。

在与淋巴增值性疾病相关的病例中,应根据潜在疾病进行治疗。常使用利妥昔单抗,且用于治疗B细胞恶性疾病的化疗方案或可有效。

病情严重的患者,血浆置换是一种有效的临时治疗。输血应谨慎进行,且血液应经过恒温装置进行温热。

脾切除常常无效。免疫抑制剂治疗效果亦有限。

阵发性冷性血红蛋白尿

在PCH中,治疗包括严格避免受凉。免疫抑制剂已被证实有效,但应限制用于急进性或特发性的病例中。

脾切除无效。

治疗伴发的梅毒或可治愈PCH。

关键点

  • 根据自身抗体与红细胞反应的温度,AIHA分为温抗体型溶血性贫血和冷凝集素病。

  • 在温抗体型溶血性贫血中,溶血往往很严重,有时可能是致命性的。

  • 若在抗人球蛋白血清中加入洗涤红细胞后可发生凝集反应(直接抗球蛋白试验阳性),则提示患者红细胞表面结合有免疫球蛋白和/或补体。

  • 直接抗人球蛋白反应的类型可帮助区分温抗体型溶血性贫血和冷凝集素病,且有时可明确温抗体型溶血性贫血的机制。

  • 应针对病因进行治疗(包括停止用药,避免寒冷,治疗潜在疾病),静注免疫球蛋白可用于药物诱发的AIHA,而特发性温抗体型溶血性疾病可使用免疫抑制剂或行脾切除术。

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