Отруєння ацетамінофеном

Легке отруєння може не викликати симптомів, і за їх наявності симптоми гострого отруєння ацетамінофеном зазвичай незначні до ≥ 48 годин після прийому. Симптоми, які виникають у 4 етапи (див. таблицю Етапи гострого отруєння ацетамінофеном), включають анорексію, нудоту, блювання та біль у животі у правому верхньому квадранті живота. Ниркова недостатність і панкреатит можуть виникати іноді без печінкової недостатності. Через > 5 днів гепатотоксичність розрішується або прогресує до поліорганної недостатності, яка може призводити до смерті.

• Рівні ацетамінофену в сироватці

• Номограма Румака-Метью

• Рівні аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці

Передозування ацетамінофеном слід розглядати у всіх пацієнтів із навмисним вживанням речовин, що можуть бути спробами самогубства. Про нього також слід пам'ятати в пацієнтів з ненавмисним проковтуванням лікарських препаратів, оскільки багато безрецептурних препаратів та деякі рецептурні препарати містять ацетамінофен, при цьому пацієнт або особа, яка здійснює догляд, можуть не усвідомлювати, що лікарський препарат містить ацетамінофен. Врахування можливості отруєння ацетамінофеном у будь-якого пацієнта з можливим передозуванням лікарських засобів є клінічно важливим, оскільки отруєння ацетамінофеном часто викликає мінімальні симптоми на ранніх стадіях і є потенційно смертельним, але піддається лікуванню.

Імовірність і тяжкість гепатотоксичності, спричиненої гострим прийомом препарату, можна передбачити за кількістю прийнятого препарату або, більш точно, за рівнем ацетамінофену в сироватці крові. Якщо відомий час гострого вживання препарату, для оцінки ймовірності гепатотоксичності використовується номограма Румака-Метью. Якщо час гострого вживання невідомий, номограму використовувати не можна. При одноразовому гострому передозуванні традиційним ацетамінофеном або ацетамінофеном швидкої дії (який всмоктується через 7-8 хвилин швидше), рівні вимірюються через ≥ 4 години після прийому та нанесені на номограму. Рівень ≤ 150 мкг/мл (≤ 990 мікромоль/л) та відсутність токсичних симптомів вказують на те, що гепатотоксичність є дуже малоймовірною. Вищі рівні вказують на можливу гепатотоксичність. При одноразовому гострому передозуванні ацетамінофеном з подовженим полегшенням (з 2 піковими рівнями сироватки приблизно через 4 години), рівні ацетамінофену вимірюють через ≥ 4 години після прийому всередину та через 4 години; якщо будь-який рівень перевищує рівень токсичності лінії Румака-Метью, необхідне лікування.

Якщо точний час одноразового вживання неможливо підтвердити, для визначення ризику припускається найгірший випадок. Тобто оцінюється найбільш ранній можливий час вживання, який потім наноситься на номограму Румака-Метью. Наприклад, якщо пацієнт стверджує, що передозування було між 18 та 21 год., тоді записують, що прийом препарату відбувся о 18.00 (найгірший випадок). Подібним чином, якщо дитина живе вдома, де немає препаратів з ацетамінофеном, але протягом попередніх 24 годин відвідувала родича, у якого вдома були такі препарати, тоді рівень ацетамінофену, визначений на момент поступлення, буде інтерпретуватися як рівень через 24 години. На практиці оцінки найгіршого випадку часто важко зробити.

Номограма Румака-Метью при одноразовому гострому прийомі ацетамінофену

Напівлогарифмічний графік рівнів ацетамінофену в плазмі порівняно з часом. Застереження щодо використання цієї номограми: Координати часу стосуються часу після прийому. Рівні сироватки, отримані до 4 годин, можуть не представляти пікові рівні. Графік слід використовувати лише стосовно одного гострого проковтування. Включено нижню суцільну лінію, на 25 % нижче стандартної номограми, щоб дозволити виникнення можливих помилок в аналізах плазми на ацетамінофен і прогнозований час від прийому передозування. Adapted from Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; reproduced by permission of Pediatrics.

Якщо отруєння підтверджується або є значна підозра на отруєння, або якщо час прийому ліків неясний або невідомий, слід провести додаткове тестування. Печінкові проби проводяться при підозрі на тяжке отруєння, а також визначається протромбіновий час. Результати визначення аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) корелюють зі стадією отруєння (див. таблицю Етапи гострого отруєння ацетамінофеном). Якщо отруєння є тяжким, рівень білірубіну та міжнародного нормалізованого співвідношення можуть бути підвищені.

У дорослих, які приймають терапевтичні дози ацетамінофену протягом декількох днів або тижнів, може спостерігатися підвищення рівня трансаміназ низького рівня (наприклад, до 2 або 3 разів від верхньої межі норми). Це підвищення є тимчасовим, зазвичай минає або зменшується протягом декількох днів (навіть при постійному застосуванні ацетамінофену), як правило є клінічно безсимптомним і, ймовірно, незначним (1).

Білкові аддукти ацетамінофену/цистеїну є новими біомаркерами, розробленими та випущеними на ринок в якості індикаторів гепатотоксичності, викликаної ацетамінофеном. Хоча біомаркери можуть вказувати на вплив ацетамінофену, вони не є остаточними доказами гепатотоксичності, викликаної ацетамінофеном (2). Досліджуються інші біомаркери, такі як мікроРНК, білок-1 високомобільної групи (HMGB-1) і кератин-18, але вони не є стандартними діагностичними інструментами (3).

• N-ацетилцистеїн перорально або внутрішньовенно

• Можливо, активоване вугілля

Активоване вугілля може застосовуватися, якщо є ймовірність, що ацетамінофен все ще залишається в шлунково-кишковому тракті (ШКТ).

N-ацетилцистеїн є антидотом при отруєннях ацетамінофеном. Цей препарат є попередником глутатіону, який зменшує токсичність ацетамінофену шляхом збільшення печінкових запасів глутатіону і, можливо, через інші механізми. Він допомагає запобігти гепатотоксичності, активуючи токсичний метаболіт ацетамінофену NAPQI (N-ацетил-p-бензохінон імін), перш ніж він може пошкодити клітини печінки. Однак він не усуває пошкодження клітин печінки, яке вже відбулося.

При гострому отруєнні N-ацетилцистеїн вводиться, якщо гепатотоксичність, ймовірно, базується на дозі ацетамінофену або рівні сироватки. Лікарський препарат є найбільш ефективним, якщо його приймають протягом 8 годин після прийому ацетамінофену. Через 24 години користь антидоту є сумнівною, але її все одно слід вводити. Якщо ступінь токсичності невизначений, -ацетилцистеїн слід призначати до виключення токсичності.

N-ацетилцистеїн однаково ефективний при внутрішньовенному та пероральному введенні. В/в терапія проводиться у вигляді безперервної інфузії. Після ударної дози 150 мг/кг у 200 мл 5 % Д/В протягом 15 хвилин слідують підтримуючі дози 50 мг/кг у 500 мл 5 % Д/В протягом 4 годин, потім 100 мг/кг у 1000 мл 5 % Д/В протягом 16 годин. Для дітей може знадобитися коригування дозування для зменшення загального об’єму введеної рідини; рекомендується консультація з токсикологічним центром.

Навантажувальна доза при пероральному застосуванні N-ацетилцистеїну становить 140 мг/кг. Після цього буде введено 17 додаткових доз 70 мг/кг кожні 4 години. Пероральний ацетилцистеїн не має смакових властивостей, його призначають розведеним у співвідношенні 1:4 у газованому напої або фруктовому соці, і він все ще може провокувати блювання. Якщо виникає блювота, можна використовувати протиблювотний засіб; якщо блювання виникає протягом 1 години після прийому дози, дозу слід повторити. Однак блювання може бути зменшене і може обмежувати пероральне застосування. Алергічні реакції є незвичними, але виникали при пероральному та в/в застосуванні.

Застосування N-ацетилцистеїну продовжується до досягнення таких критеріїв (1):

• Концентрація ацетамінофену в сироватці < 10 мкг/мл

• МНВ < 2,0; АЛТ і АСТ в межах норми (або на вихідному рівні) або зменшилися на 50 % від пікових значень

• Пацієнт клінічно добре почувається

Було показано, що фомепізол (4-метилпіразол) зменшує утворення окислювальних метаболітів після прийому супратерапевтичних доз та може відігравати певну роль у лікуванні передозування ацетамінофеном, хоча дані не зовсім чіткі (2).

Підтримуюче лікування печінкової недостатності. Пацієнтам із блискавичною печінковою недостатністю може знадобитися трансплантація печінки.

При масивному передозуванні ацетамінофеном в пацієнтів, які прийняли > 50 грамів ацетамінофену, в межах 4 годин після прийому можуть виникати тяжкий метаболічний ацидоз, млявість, кома та гіперглікемія. Точний механізм їх появи неясний. Описувалися випадки успішного лікування безперервною інфузією N-ацетилцистеїну, поки в сироватці крові не залишиться слідів ацетамінофену. Повідомлялося про успішне лікування масивного вживання ацетамінофену за допомогою періодичного гемодіалізу та безперервного веновенозного гемодіалізу. Концентрація ацетамінофену в сироватці крові ≥ 900 мкг/мл та змінений психічний стан або метаболічний ацидоз повинні спонукати до розгляду питання про гемодіаліз на додаток до застосування ацетилцистеїну (1). Рекомендується консультація з токсикологічним центром або токсикологом.

При відповідному лікуванні ризик смертності є низьким.

Погані прогностичні показники через 24–48 годин після прийому препарату включають наступне:

• Рівень pH артеріальної крові < 7,3 після адекватної реанімації

• Рівень лактату в крові > 31,5 мг/дл (3,5 ммоль/л) після початкової інтенсивної терапії рідинами (< 4 годин) АБО > 27 мг/дл (> 3 ммоль/) після повної інтенсивної терапії рідинами (12 годин) (1)

• Міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) > 6,5

• Креатинін сироватки > 3,4 мг/дл (0,3 ммоль/л)

• Печінкова енцефалопатія III ступеня (сплутаність свідомості та сонливість) або IV ступеня (ступор і кома)

• Гіпоглікемія (2)

• Тромбоцитопенія

Гостра токсичність ацетамінофену не сприяє розвитку цирозу.

• Рівні аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) та ацетамінофену в сироватці

Номограма Румака-Метью не може бути використана, але ймовірність клінічно значущої гепатотоксичності може бути оцінена на основі рівнів АСТ, АЛТ і ацетамінофену в сироватці крові.

• Якщо рівні АСТ і АЛТ є нормальними (< 50 МО/л [0,83 мікрокат/л]) і рівень ацетамінофену становить < 10 мкг/мл (< 66 мікромоль/л), значуща гепатотоксичність є дуже малоймовірною.

• Якщо рівні АСТ і АЛТ є нормальними, але рівень ацетамінофену становить ≥ 10 мкг/мл (≥ 66 мікромоль/л), можлива значуща гепатотоксичність. Рівні АСТ і АЛТ вимірюються повторно через 24 години. Якщо повторні рівні АСТ і АЛТ є нормальними, значуща гепатотоксичність є малоймовірною. Якщо рівні високі, припускається значуща гепатотоксичність.

• Якщо початкові рівні АСТ і АЛТ є високими, незалежно від рівня ацетамінофену, передбачається значна гепатотоксичність.

• Іноді N-ацетилцистеїн

Роль N-ацетилцистеїну в лікуванні хронічної інтоксикації ацетамінофеном (або за наявності встановленої гострої гепатотоксичності) незрозуміла. Якщо присутній залишковий (не метаболізований) ацетамінофен, теоретично певну користь може мати антидот, якщо його призначають впродовж > 24 годин після прийому ацетамінофену всередину. Ефективність наступного підходу не була доведена, але він може бути використаний (1):

• Якщо можлива гепатотоксичність (якщо рівні аспартатамінотрансферази [АСТ] та аланін-амінотрансферази [АЛТ] нормальні, а рівень ацетамінофену спочатку підвищений), N-ацетилцистеїн призначають у навантажувальній дозі 140 мг/кг перорально та 70 мг/кг перорально кожні 4 години протягом перших 24 годин. Якщо пероральне застосування не переноситься, може знадобитися внутрішньовенне лікування. Якщо повторні рівні АСТ і АЛТ (через 24 години) є нормальними, застосування N-ацетилцистеїну припиняється. Якщо повторні рівні високі, їх вимірюють щоденно, а застосування -ацетилцистеїну продовжується до тих пір, поки рівні не повернуться до норми.

• Якщо ймовірна гепатотоксичність (особливо якщо початкові рівні АСТ і АЛТ високі), проводиться повний курс -ацетилцистеїну (тобто навантажувальна доза, як зазначено вище, потім 70 мг/кг кожні 4 години, загалом 17 доз).

Прогнозні фактори подібні до тих, що виникають при гострому отруєнні ацетамінофеном.