Отруєння ацетамінофеном може викликати гастроентерит протягом годин та гепатотоксичність через 1–3 дні після прийому. Ступінь тяжкості гепатотоксичності після одноразового гострого передозування прогнозується на підставі рівня ацетамінофену в сироватці крові. Лікування проводиться за допомогою N-ацетилцистеїну для запобігання або мінімізації гепатотоксичності.
(Див. також Загальні принципи отруєння.)
Ацетамінофен (N-ацетил-пара-амінофенол або APAP) міститься в > 100 препаратах, що продаються без рецепта. До продуктів належать багато дитячих препаратів у формі рідини, таблеток і капсул, а також багато препаратів від кашлю та холоду. Багато рецептурних препаратів також містять ацетамінофен. Отже, передозування ацетамінофеном є частим явищем.
Патофізіологія отруєння ацетамінофеном
Основний токсичний метаболіт ацетамінофенуN-ацетил-p-бензохінону імін (NAPQI) виробляється печінковою ферментною системою цитохрому P-450; глутатіон зберігається в печінці, детоксифікуючи цей метаболіт. Гостре передозування виснажує глутатіон у печінці. У результаті накопичується NAPQI, що спричиняє гепатоцелюлярний некроз і, можливо, ураження інших органів (наприклад, нирок, підшлункової залози). Теоретично, алкогольна хвороба печінки або недоїдання можуть підвищувати ризик токсичності, оскільки прекондиціонування печінкових ферментів може збільшувати утворення NAPQI, а також тому, що недоїдання (також поширене серед алкоголіків) знижує печінкові запаси глутатіону. Однак терапевтичні дози ацетамінофену у пацієнтів з алкогольною атмосферою не пов'язані з ураженням печінки.
Гостре отруєння ацетамінофеном
Для того, щоб викликати токсичність, гостре пероральне передозування повинно загалом ≥ 150 мг/кг (близько 7,5 г у дорослих) протягом 24 годин.
В/в ацетамінофен
Лікарська форма ацетамінофену для в/в введення, призначена для використання в лікарнях і в пацієнтів віком > 2 років, пов'язувалася з кількома сотнями повідомлень про передозування, включаючи кілька десятків смертельних випадків, із них декілька у дітей. Більшість із цих небажаних явищ були результатом помилок у дозуванні, оскільки препарат дозувався в міліграмах, але видавався в мілілітрах. Оскільки ці передозування є ятрогенними, доступна достовірна інформація щодо часу та загальної дози. Тому для прогнозування токсичності успішно використовувалася номограма Румака-Метью. Малоймовірно, що передозування на рівні < 150 мг/кг призведе до токсичності. Однак радикальне лікування в/в передозування ацетамінофеном не було визначено, і рекомендується консультація з токсикологом або токсикологічним центром.
Симптоми та ознаки отруєння ацетамінофеном
Легке отруєння може не викликати симптомів, і за їх наявності симптоми гострого отруєння ацетамінофеном зазвичай незначні до ≥ 48 годин після прийому. Симптоми, які виникають у 4 етапи (див. таблицю Етапи гострого отруєння ацетамінофеном), включають анорексію, нудоту, блювання та біль у животі у правому верхньому квадранті живота. Ниркова недостатність і панкреатит можуть виникати іноді без печінкової недостатності. Через > 5 днів гепатотоксичність розрішується або прогресує до поліорганної недостатності, яка може призводити до смерті.
Стадії гострого отруєння ацетамінофеном
Етап | Час публікації | Опис |
|---|---|---|
I | 0–24 години | Анорексія, нудота, блювання |
II | 24–72 години | Біль у правому верхньому квадранті живота (часто) АСТ, АЛТ і, якщо отруєння є тяжким, рівень білірубіну та ПЧ (зазвичай реєструється як МНВ) іноді підвищується |
III | 72–96 годин | Блювання та симптоми печінкової недостатності Пікування рівнів АСТ, АЛТ, білірубіну та МНВ Іноді ниркова недостатність і панкреатит |
IV | > 5 днів | Зникнення гепатотоксичності або прогресування до множинної органної недостатності (іноді з летальним наслідком) |
АСТ = аспартатамінотрансфераза; АЛТ = аланінамінотрансфераза; МНВ = міжнародне нормалізоване співвідношення; ПЧ = протромбіновий час. | ||
Діагностика отруєння ацетамінофеном
Рівні ацетамінофену в сироватці
Номограма Румака-Метью
Передозування ацетамінофеном слід розглядати у всіх пацієнтів з невипадковими проковтуваннями, які можуть бути суїцидальними спробами, а також у дітей з проковтуваннями, оскільки лікарські форми, що містять ацетамінофен, часто вживаються в таких випадках передозування і не повідомляються. Крім того, оскільки ацетамінофен часто викликає мінімальні симптоми на ранніх стадіях і потенційно є смертельним, але піддається лікуванню, у всіх пацієнтів з випадковими проковтуваннями також слід розглянути можливість проковтування.
Цінні поради та підводні камені
|
Імовірність і тяжкість гепатотоксичності, спричиненої гострим прийомом препарату, можна передбачити за кількістю прийнятого препарату або, більш точно, за рівнем ацетамінофену в сироватці крові. Якщо відомий час гострого вживання препарату, для оцінки ймовірності гепатотоксичності використовується номограма Румака-Метью. Якщо час гострого вживання невідомий, номограму використовувати не можна. При одноразовому гострому передозуванні традиційним ацетамінофеном або ацетамінофеном швидкої дії (який всмоктується через 7-8 хвилин швидше), рівні вимірюються через ≥ 4 години після прийому та нанесені на номограму. Рівень ≤ 150 мкг/мл (≤ 990 мікромоль/л) та відсутність токсичних симптомів вказують на те, що гепатотоксичність є дуже малоймовірною. Вищі рівні вказують на можливу гепатотоксичність. При одноразовому гострому передозуванні ацетамінофеном з подовженим полегшенням (з 2 піковими рівнями сироватки приблизно через 4 години), рівні ацетамінофену вимірюють через ≥ 4 години після прийому всередину та через 4 години; якщо будь-який рівень перевищує рівень токсичності лінії Румака-Метью, необхідне лікування.
Якщо точний час одноразового вживання неможливо підтвердити, для визначення ризику припускається найгірший випадок. Тобто оцінюється найбільш ранній можливий час вживання, який потім наноситься на номограму Румака-Метью. Наприклад, якщо пацієнт стверджує, що передозування мало місце між 18 та 21 годиною, тоді як час вживання використовується 18 година (найгірший випадок). Подібним чином, якщо дитина жила вдома, де не було препаратів з ацетамінофеном, але протягом попередніх 24 годин відвідувала родича, у якого вдома були такі препарати, тоді рівень ацетамінофену, визначений на момент поступлення, буде інтерпретуватися як рівень через 24 години. На практиці оцінки найгіршого випадку часто важко зробити.
Номограма Румака-Метью для одноразового гострого прийому ацетамінофену
Напівлогарифмічний графік рівнів ацетамінофену в плазмі порівняно з часом. Застереження щодо використання цієї номограми:
Adapted from Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; reproduced by permission of Pediatrics. |
Якщо отруєння підтверджується або є значна підозра на отруєння, або якщо час прийому ліків неясний або невідомий, слід провести додаткове тестування. Печінкові проби проводяться при підозрі на тяжке отруєння, а також визначається протромбіновий час. Результати визначення аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) корелюють зі стадією отруєння (див. таблицю Етапи гострого отруєння ацетамінофеном). Рівні АСТ > 1000 МО/л більш ймовірні внаслідок отруєння ацетамінофеном, ніж внаслідок хронічного гепатиту або алкогольної хвороби печінки. Якщо отруєння є тяжким, рівень білірубіну та міжнародного нормалізованого співвідношення можуть бути підвищені.
У дорослих, які приймають терапевтичні дози ацетамінофену протягом декількох днів або тижнів, може спостерігатися підвищення рівня трансаміназ низького рівня (наприклад, до 2 або 3 разів від верхньої межі норми). Це підвищення є тимчасовим, зазвичай минає або зменшується протягом декількох днів (навіть при постійному застосуванні ацетамінофену), як правило є клінічно безсимптомним і, ймовірно, незначним.
Білкові аддукти ацетамінофену/цистеїну є новими біомаркерами, розробленими та випущеними на ринок в якості показників гепатотоксичності, викликаної ацетамінофеном. Хоча біомаркери можуть вказувати на вплив ацетамінофену, вони не вказують остаточно нагепатотоксичність, викликану ацетамінофеном. Досліджуються інші біомаркери, такі як мікроРНК, білок-1 високомобільної групи (HMGB-1) і кератин-18, але вони не є стандартними діагностичними засобами.
Прогноз при отруєнні ацетамінофеном
При відповідному лікуванні смертність трапляється нечасто.
Погані прогностичні показники через 24-48 годин після прийому препарату включають наступне:
pH < 7,3 після адекватної реанімації
Міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) > 3
Креатинін сироватки > 2,6
Печінкова енцефалопатія III ступеня (сплутаність свідомості та сонливість) або IV ступеня (ступор і кома)
Гіпоглікемія
Тромбоцитопенія
Гостра токсичність ацетамінофену не сприяє розвитку цирозу.
Лікування отруєння ацетамінофеном
Пероральний або в/в N-ацетилцистеїн
Можливо, активоване вугілля
Активоване вугілля може застосовуватися, якщо є ймовірність, що ацетамінофен все ще залишається в шлунково-кишковому тракті (ШКТ).
N-ацетилцистеїн є антидотом для отруєння ацетамінофеном. Цей препарат є попередником глутатіону, який зменшує токсичність ацетамінофену шляхом збільшення кількості печінкових глутатіонів і, можливо, через інші механізми. Він допомагає запобігти гепатотоксичності, активуючи токсичний метаболіт ацетамінофену NAPQI (N-ацетил-p-бензохінон імін), перш ніж він може пошкодити клітини печінки. Однак він не усуває пошкодження клітин печінки, яке вже відбулося.
При гострому отруєнні N-ацетилцистеїн вводиться, якщо на підставі дози ацетамінофену або його рівня у сироватці є ймовірність гепатотоксичності. Препарат є найбільш ефективним, якщо його приймають протягом 8 годин після прийому ацетамінофену. Через 24 години користь антидоту є сумнівною, але її все одно слід вводити. Якщо ступінь токсичності невизначений, -ацетилцистеїн слід призначати до виключення токсичності.
N-ацетилцистеїн однаково ефективний при внутрішньовенному або пероральному введенні. В/в терапія проводиться у вигляді безперервної інфузії. Після ударної дози 150 мг/кг у 200 мл 5 % Д/В протягом 15 хвилин слідують підтримуючі дози 50 мг/кг у 500 мл 5 % Д/В протягом 4 годин, потім 100 мг/кг у 1000 мл 5 % Д/В протягом 16 годин. Для дітей може знадобитися коригування дозування для зменшення загального об’єму введеної рідини; рекомендується консультація з токсикологічним центром.
Навантажувальна доза для перорального застосування N-ацетилцистеїну становить 140 мг/кг. Після цього буде введено 17 додаткових доз 70 мг/кг кожні 4 години. Пероральний ацетилцистеїн не має смакових властивостей, його призначають розведеним у співвідношенні 1:4 у газованому напої або фруктовому соці, і він все ще може провокувати блювання. Якщо виникає блювота, можна використовувати протиблювотний засіб; якщо блювання виникає протягом 1 години після прийому дози, дозу слід повторити. Однак блювання може бути зменшене і може обмежувати пероральне застосування. Алергічні реакції є незвичними, але виникали при пероральному та в/в застосуванні.
Підтримуюче лікування печінкової недостатності. Пацієнтам із блискавчною печінковою недостатністю може знадобитися трансплантація печінки.
При масивному передозуванні ацетамінофену в пацієнтів, які прийняли > 50 грамів ацетамінофену, в межах 4 годин після прийому можуть виникати тяжкий метаболічний ацидоз, млявість, кома та гіперглікемія. Точний механізм їх появи неясний. Описувалися випадки успішного лікування безперервною інфузією N-ацетилцистеїну, поки в сироватці крові не залишиться слідів ацетамінофену. Повідомлялося про успішне лікування масивного вживання ацетамінофену за допомогою періодичного гемодіалізу та безперервного веновенозного гемодіалізу. Рекомендується консультація з токсикологічним центром або токсикологом.
Ключові моменти
Оскільки ацетамінофен є універсальним і спочатку безсимптомним і піддається лікуванню при передозуванні, слід розглянути токсичність у всіх, можливо, отруєних пацієнтів.
Використовуйте номограму Румака-Метью, коли відомо, що час прийому дозволяє спрогнозувати ризик гепатотоксичності на основі рівнів ацетамінофену в сироватці крові.
Якщо ймовірна гепатотоксичність, призначте препарат N-ацетилцистеїн для перорального або внутрішньовенного застосування.
Якщо є ймовірність того, що ацетамінофен все ще знаходиться в шлунково-кишковому тракті, призначте активоване вугілля.
Якщо ступінь токсичності невизначений, розпочніть лікування -ацетилцистеїном в/в або перорально до отримання більш вичерпної інформації.
Хронічне отруєння ацетамінофеном
Тривале надмірне застосування або повторне передозування призводить до гепатотоксичності у декількох пацієнтів. Як правило, хронічне передозування є не спробою завдати собі шкоди, а результатом цього є прийом невідповідно високих доз для лікування болю. Симптоми можуть бути відсутніми або включати будь-які з симптомів, які виникають при гострому передозуванні.
Діагностика
Рівні аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) та ацетамінофену в сироватці
Номограма Румака-Метью не може бути використана, але ймовірність клінічно значущої гепатотоксичності може бути оцінена на основі рівнів АСТ, АЛТ і ацетамінофену в сироватці крові.
Якщо рівні АСТ і АЛТ є нормальними (< 50 МО/л [0,83 мікрокат/л]) і рівень ацетамінофену становить < 10 мкг/мл (< 66 мікромоль/л), значуща гепатотоксичність є дуже малоймовірною.
Якщо рівні АСТ і АЛТ є нормальними, але рівень ацетамінофену становить ≥ 10 мкг/мл (≥ 66 мікромоль/л), можлива значуща гепатотоксичність. Рівні АСТ і АЛТ вимірюються повторно через 24 години. Якщо повторні рівні АСТ і АЛТ є нормальними, значуща гепатотоксичність є малоймовірною. Якщо рівні високі, припускається значуща гепатотоксичність.
Якщо початкові рівні АСТ і АЛТ є високими, незалежно від рівня ацетамінофену, передбачається значна гепатотоксичність.
Лікування
Іноді N-ацетилцистеїн
Роль N-ацетилцистеїну в лікуванні хронічної токсичності ацетамінофену або за наявності встановленої гострої гепатотоксичності незрозуміла. Якщо присутній залишковий (не метаболізований) ацетамінофен, теоретично певну користь може мати антидот, якщо його призначають впродовж > 24 годин після прийому ацетамінофену всередину. Зазначений нижче підхід не був ефективним, але може використовуватися:
Якщо можлива гепатотоксичність (якщо рівні аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) є нормальними та рівень ацетамінофену спочатку підвищений), N-ацетилцистеїн отримує дозу 140 мг/кг перорально та 70 мг/кг перорально кожні 4 години протягом перших 24 годин. Якщо повторні рівні АСТ і АЛТ (через 24 години) є нормальними, застосування N-ацетилцистеїну припиняється. Якщо повторні рівні високі, їх вимірюють щоденно, а застосування -ацетилцистеїну продовжується до тих пір, поки рівні не повернуться до норми.
Якщо ймовірна гепатотоксичність (особливо якщо початкові рівні АСТ і АЛТ високі), проводиться повний курс -ацетилцистеїну (тобто навантажувальна доза, як зазначено вище, потім 70 мг/кг кожні 4 години, загалом 17 доз).
Прогнозні фактори подібні до тих, що виникають при гострому отруєнні ацетамінофеном.
