Ревматоидный артрит – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при ревматоидном артрите опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Характерно воспаление симметричных периферических суставов (например, суставов запястья, пястно-фаланговых суставов), приводящее к прогрессирующей деструкции суставных структур; при этом также наблюдаются признаки системного поражения. Диагностика основана на анализе спе-цифических клинических проявлений, результатов лабораторных и рентгенологических исследований. Лечение включает болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), физические упражнения, а иногда и хирургическое вмешательство. БМАРП могут уменьшать симптомы и замедлять прогрессирование заболевания.
Ревматоидный артрит встречается в популяции с частотой приблизительно 0,5% (1). Заболеваемость среди женщин в 2–3 раза выше, чем у мужчин (2). Болезнь может развиться в любом возрасте, чаще всего от 35 до 50 лет, но может быть и в детском возрасте (смотри Ювенильный идиопатический артрит), и у пожилых людей.
Общие справочные материалы
1. Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, Keen HI, Inderjeeth CA. The prevalence of rheumatoid arthritis: a systematic review of population-based studies. J Rheumatol. 48(5):669-676, 2021. doi:10.3899/jrheum.200367
2. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising?: results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1576-1582. doi:10.1002/art.27425
Этиология ревматоидного артрита
Несмотря на то что ревматоидный артрит опосредован аутоиммунными реакциями, точная причина заболевания неизвестна; многие факторы могут вносить свой вклад в его развитие. Выявлена генетическая предрасположенность, связанная с наличием общего эпитопа в локусе HLA-DRB1 комплекса антигенов гистосовместимости II класса (1). Полагают, что неопределенные и неуточненные факторы окружающей среды (например, вирусные инфекции, курение) играют значительную роль в возникновении и развитии воспалительного процесса суставов.
К факторам риска развития ревматоидного артрита или более тяжелого течения заболевания относятся следующие:
Курение
Ожирение
Половые гормоны
Лекарственные препараты (например, ингибиторы иммунных контрольных точек)
Изменения в микробиоме кишечника, рта и легких (2)
Справочные материалы по этиологии
1. Dedmon LE. The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 59(10):2661-2670, 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa232
2. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al. Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol. 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904
3. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al. Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552
Патофизиология ревматоидного артрита
Явные нарушения иммунной системы включают иммунные комплексы, которые вырабатываются покровными клетками синовиальной оболочки и в воспаленных кровеносных сосудах. Плазматические клетки продуцируют антитела (например, ревматоидный фактор [РФ], антитела к циклическому цитруллинированному пептиду [анти- ЦЦП]), которые также способствуют образованию этих комплексов, но деструктивный артрит может развиться и при их отсутствии. На ранних стадиях заболевания макрофаги мигрируют в пораженную синовиальную оболочку; отмечается повышенное количество покровных клеток макрофагального происхождения и воспалительные изменения сосудов. Лимфоциты, инфильтрирующие синовиальную ткань, в основном имеют фенотип CD4+Т- клеток. Макрофаги и лимфоциты вырабатывают провоспалительные цитокины и хемокины (например, фактор некроза опухоли [ФНО]-альфа, гранулоцито-макрофагстимулирующий фактор [ГМ-СФ], различные интерлейкины, интерферон-гамма) в синовиальной оболочке. Высвобождение медиаторов воспаления и разнообразных энзимов, вероятно, приводит к развитию суставных и системных проявлений ревматоидного артрита, включая разрушение хряща и кости (1).
Накопленные данные свидетельствуют о том, что при серопозитивном ревматоидном артрите анти-ЦЦП антитела появляются задолго до каких-либо признаков воспаления (2). Кроме того, присутствие антител к карбамилированным белкам (анти-CarP) (3) предполагает более выраженное рентгенологическое прогрессирование заболевания у анти-ЦЦП-отрицательных пациентов с ревматоидным артритом. Прогрессирование в ревматоидный артрит в доклинической фазе зависит от распространения распознаваемых аутоантителами эпитопов, которые являются формой иммунного ответа на высвобождение аутоантигенов с сопутствующей воспалительной реакцией (4).
При хроническом поражении суставов нормальная тонкая синовиальная оболочка разрастается и утолщается, образуя множественные ворсинчатые складки. Кроме того, клетки синовиальной жидкости продуцируют ряд веществ, включая коллагеназу и стромелизин (вызывают деструкцию хрящевой ткани), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ФНО-альфа, которые стимулируют деструкцию хряща и резорбцию кости, опосредованную остеокластами; воспаление синовиальной оболочки и выработку простагландинов, которые потенцируют воспаление. Наблюдаются отложения фибрина, фиброз и некроз. Гиперпластическая синовиальная ткань (паннус) прорастает в местные структуры и высвобождает медиаторы воспаления, которые разрушают хрящ, субхондральную кость, суставную капсулу и связки. В синовиальной жидкости полиморфно-ядерные лейкоциты составляют в среднем около 60% лейкоцитов.
Подкожные ревматоидные узелки развиваются у 30% пациентов с ревматоидным артритом, хотя их распространенность, по-видимому, снижается (5). Они представляют собой гранулемы, состоящие из центральной некротической части, окруженной слоем палисадообразно расположенных гистиоцитов (тканевых макрофагов); этот комплекс, в свою очередь, окружен лимфоцитами, плазматическими клетками и фибробластами. Узелки могут также развиваться во внутренних органах, например в легких; ревматоидные легочные узелки следует отличать от злокачественных новообразований и инфекций.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Gravallese EM, Firestein GS. Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med. 388(6):529-542, 2023. doi:10.1056/NEJMra2103726
2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223
3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al. Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther. 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2
4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE. 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296
5. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al. Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Published online September 10, 2023. doi:10.1002/acr.25231
Симптомы и признаки ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит обычно дебютирует постепенно, часто начинаясь с общих и суставных симптомов. Общие проявления включают утомляемость во второй половине дня и недомогание, потерю аппетита, общую слабость и в ряде случаев субфебрильную температуру. Суставные симптомы включают боль, припухлость и скованность. Иногда заболевание начинается внезапно, имитируя острый вирусный синдром.
Прогрессирование заболевания и развитие структурных повреждений варьируют. Течение заболевания у отдельных пациентов непредсказуемо.
Характерна симметричность поражения суставов. Обычно скованность отмечается утром после пробуждения и продолжается более 60 минут, но может также наблюдаться и после длительного состояния покоя (так называемый "феномен геля"). Пораженные суставы становятся болезненными и отечными, иногда эритематозными, теплыми на ощупь с ограничением в движении в них. К суставам, которые поражаются в первую очередь, относятся:
Суставы запястья, пястно-фаланговые суставы указательного (2-го) и среднего (3-го) пальцев (поражаются чаще всего)
Проксимальные межфаланговые суставы
Плюснефаланговые суставы
Плечевые суставы
Локтевые суставы
Тазобедренные суставы
Коленные суставы
Голеностопные суставы
Хотя фактически, за исключением дистальных межфаланговых суставов (ДМС), может поражаться любой сустав. Различные формы проявления заболевания включают:
Моноартрит коленного, лучезапястного, плечевого или голеностопного сустава (встречается редко)
Наличие полимиалгии, похожей на ревматизм, с преимущественным поражением плечевого и тазобедренного поясов, особенно у пожилых пациентов
Палиндромный ревматизм, характеризующийся рецидивирующими приступами артрита 1 или нескольких суставов, длящимися от нескольких часов до нескольких дней (нечасто)
В периферических суставах часто выявляются синовиальное утолщение и отек. Суставы часто удерживаются в состоянии сгибания для минимизации боли, которая возникает в результате растяжения суставной капсулы.
Деформации, особенно сгибательные контрактуры, могут развиться быстро; типична ульнарная девиация пальцев с локтевым смещением сухожилий разгибателей с тыльной поверхности пястно-фаланговых суставов, а также деформации по типу шеи лебедя и пуговичной петли. По причине растяжения суставной капсулы возможно возникновение нестабильности сустава. При синовите лучезапястного сустава и сдавлении срединного нерва развивается синдром запястного канала. Существует вероятность развития подколенной кисты (киста Бейкера), сопровождающейся припухлостью и болезненностью голени, которые могут свидетельствовать о тромбозе глубоких вен.
При длительном активном заболевании распространенным является поражение шейного отдела позвоночника, которое обычно проявляется как боль и скованность, иногда с корешковой болью или признаками миелопатии с гиперрефлексией и затылочной головной болью. Рентгенограммы, проведенные при динамическом сгибании и разгибании, могут выявить признаки атлантоаксиального подвывиха. Поясничный отдел позвоночника, как правило, не поражается при ревматоидном артрите.
Артрит перстнечерпаловидного сустава может проявляться охриплостью голоса и респираторным стридором.
На данных рентгенограммах при сгибании и разгибании шейного отдела позвоночника показано увеличение атланто-аксиального расстояния, доходящее до 5 мм в проекции сгибания, которое уменьшается с разгибанием.
Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
Для деформации по типу лебединой шеи характерно разгибание в проксимальном межфаланговом суставе и сгибание в дистальном межфаланговом суставе. Подобные изменения, но при отсутствии эрозий, наряду с ульнарной девиацией, могут появляться у пациентов с артропатией Жакку, ассоциированной с системной красной волчанкой.
Для деформации по типу лебединой шеи характерно разгибание в проксимальном межфаланговом суставе и сгибание в дистально
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры Вайнштейна характерно сгибание в проксимальном межфаланговом суставе и перерастяжение в дистальном межфаланговом суставе. При этом на суставах кисти и межфаланговых суставах имеются множественные ревматоидные узелки.
Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры В
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Синовит пястно-фаланговых суставов с локтевым отведением пальцев у пациента с длительным ревматоидным артритом.
Синовит пястно-фаланговых суставов с локтевым отведением пальцев у пациента с длительным ревматоидным артритом.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Edited by JD Heckman, RC Schenck, and A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Для деформации по типу лебединой шеи характерно разгибание в проксимальном межфаланговом суставе и сгибание в дистальном межфаланговом суставе. Подобные изменения, но при отсутствии эрозий, наряду с ульнарной девиацией, могут появляться у пациентов с артропатией Жакку, ассоциированной с системной красной волчанкой.
Для деформации по типу лебединой шеи характерно разгибание в проксимальном межфаланговом суставе и сгибание в дистально
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры Вайнштейна характерно сгибание в проксимальном межфаланговом суставе и перерастяжение в дистальном межфаланговом суставе. При этом на суставах кисти и межфаланговых суставах имеются множественные ревматоидные узелки.
Множественные контрактуры Вайнштейна всех пальцев рук у пациента с запущенным ревматоидным артритом. Для контрактуры В
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Синовит пястно-фаланговых суставов с локтевым отведением пальцев у пациента с длительным ревматоидным артритом.
Синовит пястно-фаланговых суставов с локтевым отведением пальцев у пациента с длительным ревматоидным артритом.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Edited by JD Heckman, RC Schenck, and A Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Деформации по типу пуговичной петли и шеи лебедя
Внесуставные проявления
Подкожные ревматоидные узелки – нечастая находка на ранних стадиях заболевания, однако впоследствии они развиваются более чем у 30% больных, обычно в местах, подвергаемых давлению и хроническому раздражению (например, на разгибательной поверхности предплечья, плюснефаланговых суставах, подошвах ног) (1). Парадоксально, но у пациентов, принимающих метотрексат, несмотря на подавление воспаления в суставах, образование ревматоидных узелков может усиливаться (ускоренный нодулез). Висцеральные узелки (например, легочные) обычно бессимптомны. Ревматоидные узелки в легких невозможно отличить от легочных узелков другой этиологии без биопсии.
Другие внесуставные осложнения включают: васкулит, вызывающий язвы нижних конечностей, ишемию пальцев или множественную мононевропатию (множественный мононеврит); плевральный или перикардиальный выпот; облитерирующий бронхиолит; интерстициальное заболевание легких; перикардит; миокардит; лимфаденопатию; синдром Фелти; синдром Шегрена; склеромаляцию и эписклерит.
Поражение шейного отдела позвоночника, как правило, у пациентов с длительным деструктивным заболеванием, может приводить к подвывиху атланто-аксиального сустава и компрессии спинного мозга; подвывих может усугубляться вследствие вытяжения шейного отдела (например, при эндотрахеальной интубации). Важно отметить, что нестабильность шейного отдела позвоночника обычно протекает бессимптомно. Перед хирургическим вмешательством необходимо провести скрининговую рентгенографию шейного отдела позвоночника в положении сгибания и разгибания.
Пациенты с ревматоидным артритом находятся в группе повышенного риска раннего развития ишемической болезни сердца, метаболических заболеваний костей, таких как остеопения и остеопороз, и различных видов рака (рак легких, лимфопролиферативные заболевания и немеланомный рак кожи), которые могут быть связаны с лежащими в основе неконтролируемыми системными воспалительными процессами и различными лекарственными препаратами (2).
Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости.
Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом. Ревматоидные узелки часто ассоциированы с окружающей жидкостью, образуя «псевдобурсу» с повышенным давлением.
На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом. Ревматоидные узелк
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.
На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости.
Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом. Ревматоидные узелки часто ассоциированы с окружающей жидкостью, образуя «псевдобурсу» с повышенным давлением.
На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом. Ревматоидные узелк
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.
На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Справочные материалы по симптоматике
1. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al. Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Published online September 10, 2023. doi:10.1002/acr.25231
2. Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A. Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev. 20(4):102776, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2021.102776
Диагностика ревматоидного артрита
Сбор анамнеза и физикальное обследование
Анализы крови (ревматоидный фактор [РФ] в сыворотке крови, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду [анти-ЦЦП], скорость оседания эритроцитов [СОЭ], С-реактивный белок [СРБ])
Визуализация (рентгенография, УЗИ или МРТ)
Ревматоидный артрит следует подозревать у больных с симметричным полиартритом, особенно при вовлечении лучезапястных, II и III пястно-фаланговых суставов. Критерии классификации служат руководством для диагностики ревматоидного артрита и полезны при определении групп стандартизованного лечения для исследовательских целей. Критерии диагностики включают в себя результаты лабораторных исследований крови на РФ, анти-ЦЦП и СОЭ или СРБ (см. таблицу ). Однако для постановки диагноза необходимо документальное подтверждение наличия воспалительного процесса в суставе, а сам диагноз не должен основываться только на результатах лабораторных исследований.
Следует исключить другие причины симметричного полиартрита, особенно гепатит С. Следует рассмотреть возможность выполнения исходных рентгенограмм пораженных суставов для подтверждения наличия характерных признаков (например, эрозивных изменений, сужения суставной щели) или прогрессирования заболевания с течением времени. У пациентов с выраженным люмбальным синдромом следует провести дифференциальную диагностику заболевания.
Критерии классификации для ревматоидного артрита
Признаки | Баллы |
|---|---|
Критерии оценки:
Критерии классификации ревматоидного артрита основаны на балльной шкале. Для категорий A-D баллы суммируются; диагноз РА подтверждается у пациента, набравшего ≥ 6 баллов по 10-балльной шкале.a | |
А. Вовлечение суставаb | |
1 крупный суставc | 0 |
2-10 крупных суставов | 1 |
1-3 мелких суставовd (с или без вовлечения в процесс крупных суставов) | 2 |
4-10 мелких суставов (с или без вовлечения в процесс крупных суставов) | 3 |
> 10 суставовe (по меньшей мере, 1 мелкий сустав) | 5 |
B. Серологическое исследование (для классификации необходим результат хотя бы 1 теста) | |
Отрицательный РФ и отрицательные антитела к ЦЦП | 0 |
Слабоположительныйf РФ или слабоположительные антитела к ЦЦП | 2 |
Сильноположительныйg РФ или сильноположительные антитела к ЦЦП | 3 |
C. Белки острой фазы (для классификации необходим результат хотя бы 1 теста) | |
Нормальные показатели СРБ и скорости оседания эритроцитов | 0 |
Показатели СРБ или скорости оседания эритроцитов не соответствуют норме | 1 |
D. Продолжительность симптомов (по оценкам пациента) | |
< 6 недель | 0 |
≥ 6 недель | 1 |
aПациенты, набравшие < 6 баллов по шкале, могут проходить тест повторно; критерии для постановки диагноза "ревматоидный артрит" могут проявиться в суммарном выражении с течением времени. | |
b Дистальные межфаланговые суставы, первые запястно-пястные суставы, и первые плюснефаланговые суставы не учитываются при оценивании. | |
cК крупным суставам относятся плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные и голеностопные. | |
d Мелкими суставами являются пястно-фаланговые суставы, проксимальные межфаланговые суставы, 2-й – 5-й плюснефаланговые суставы, межфаланговые суставы большого пальца и суставы запястья. | |
eК этим суставам могут относится и другие суставы, отдельно не указанные (например, височно-нижнечелюстной, акромиально-ключичный, грудинно-ключичный). | |
fНизкий положительный показатель указывает на то, что верхний предел нормы превышен в 1-3 раза. | |
gВысокий положительный показатель указывает на то, что верхний предел нормы превышен по меньшей мере в 3 раза. | |
Анти-ЦЦП = антицитруллинированный белок; СРБ = С-реактивный белок; РФ = ревматоидный фактор. | |
Adapted from Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 62 (9):2569–2581, 2010. | |
РФ, антитела к человеческому гамма-глобулину выявляются приблизительно у 70% пациентов с ревматоидного артрита (1). Однако РФ, часто в низких титрах (уровень может варьироваться в разных лабораториях), встречается и у пациентов с другими заболеваниями, включая
Другие системные ревматические заболевания (например, синдром Шегрена, системная красная волчанка)
Гранулематозные заболевания
Хронические инфекции (например, вирусный гепатит, бактериальный эндокардит, туберкулез)
Рак
РФ в низких титрах также обнаруживается у 3% представителей общей популяции и приблизительно у 20% пожилых людей (2). Очень высокие титры РФ могут быть у пациентов с гепатитом С, иногда у пациентов с другими хроническими инфекциями. Титр ревматоидного фактора (РФ), определённый методом латекс-агглютинации > 1:80, или положительный результат теста на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП) подтверждают диагноз ревматоидного артрита при наличии соответствующей клинической картины, однако необходимо исключить другие возможные причины.
АЦЦП обладают высокой специфичностью (90%) и чувствительностью (от 77% до 86%) для ревматоидного артрита и, как и РФ, являются неблагоприятным прогностическим признаком. Уровни РФ и антител к ЦЦП не колеблются в зависимости от активности заболевания. Примечательно, что АЦЦП отсутствуют у пациентов с гепатитом С, которые могут иметь положительный титр РФ и отек суставов, связанный с вирусной инфекцией.
Как видно на этом рентгеновском снимке 61-летней женщины, страдающей ревматоидным артритом в течение 1 года, к особенностям агрессивного раннего ревматоидного артрита относятся признаки отека мягких тканей вокруг пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов, околосуставный остеопороз, симметричное сужение суставной щели в нескольких пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставах обеих кистей, а также слабовыраженные эрозии правого 3-го, правого 4-го и левого 4-го пястно-фаланговых суставов.
By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На этой рентгенограмме отмечается прогрессирующее двустороннее сужение суставных пространств лучезапястного, локтевого, межпястного, запястно-пястного и пястно-фалангового суставов с сопутствующими хроническими эрозиями, а также не связанный с ними остеоартрит.
Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
В течение первых месяцев болезни рентгенография показывает только отек мягких тканей. Позднее выявляются периартикулярный остеопороз, сужение суставной щели и краевые эрозии. Часто эрозии развиваются в первый год заболевания, но могут появляться в любое время. Ультрасонография позволяет обнаружить утолщение синовиальной оболочки и костные эрозии. Синовит и теносиновит также можно выявить с помощью УЗИ с использованием энергетической допплерографии. МРТ является наиболее чувствительным методом и выявляет ранние костные эрозии.
При установленном диагнозе ревматоидного артрита дополнительные исследования полезны для выявления осложнений. Необходимо сделать общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. Нормохромная (или слегка гипохромная) нормоцитарная анемия встречается с частотой до 60% (3). Если уровень гемоглобина значительно < 10 г/дл, следует заподозрить другие возможные причины анемии. Нейтропению выявляют у 1–2% больных, часто в сопровождении спленомегалии (синдром Фелти). Ревматические пробы (например, тромбоцитоз, повышение СОЭ и концентрации СРБ) отражают активность заболевания. Имеет место слабовыраженная поликлональная гипергаммаглобулинемия. У большинства пациентов с активной формой заболевания повышены показатели СОЭ и СРБ. Пациентам с респираторными симптомами или существенными факторами риска (например, пожилой возраст на момент начала заболевания, курение на момент обследования или в прошлом, высокая активность заболевания, сопутствующие легочные заболевания) следует пройти скрининг на интерстициальные заболевания легких (4). Скрининг обычно включает в себя исследование функции внешнего дыхания и КТ органов грудной клетки с высоким разрешением.
К проверенным показателям активности заболевания относятся индекс активности заболевания по 28 суставам (DAS-28-ESR/CRP), клинический индекс активности заболевания (CDAI) и опросник 3 для рутинной самооценки активности ревматоидного артрита (RAPID3) (5).
Исследование синовиальной жидкости необходимо при любом остром выпоте для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита от других воспалительных артритов и выявления вторичных причин синовита (например, септического и микрокристаллического артрита). При ревматоидном артрите в стадии активного воспаления сустава синовиальная жидкость мутная, желтого цвета, стерильная и обычно содержит от 10 000 до 50 000/мкл (от 10 × 109/л до 50 × 109/л) лейкоцитов, среди которых, как правило, умеренно преобладают полиморфноядерные лейкоциты, однако лимфоциты и другие мононуклеарные клетки могут составлять > 50%. Кристаллы отсутствуют.
Дифференциальная диагностика
Многие заболевания могут иметь сходство с ревматоидным артритом:
Хронический кристаллический артрит (особенно БКПД)
Саркоидоз (редко вызывает полиартикулярный артрит)
Инфекционные причины, такие как гепатит С, парвовирус B19, альфа-вирус, болезнь Лайма, и болезнь Уиппла
Некоторые пациенты с кристаллическим артритом, особенно кальций-пирофосфатный артрит, может соответствовать критериям ревматоидного артрита; однако, исследование синовиальной жидкости должно уточнить диагноз. Присутствие кристаллов делает ревматоидный артрит маловероятным, хотя у одного и того же пациента могут сосуществовать болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция и ревматоидный артрит. Как и при ревматоидном артрите поражение суставов и подкожные узелки могут наблюдаться при СКВ, подагре, повышенном содержании холестерина и амилоидозе; в таком случае может понадобиться аспирационная проба или биопсия узелков.
СКВ обычно можно отличить по поражениям открытых участков кожи, выпадению волос, поражениям слизистой оболочки полости рта и носа, отсутствию эрозивных поражений суставов даже при длительном артрите, составу внутрисуставной жидкости, часто содержащей < 2000/мкл (2 × 109/л) лейкоцитов (преимущественно мононуклеарные клетки), наличию антител к двухцепочечной ДНК, заболеванию почек и низкому уровню комплемента в сыворотке крови. В отличие от ревматоидного артрита, деформация по типу «лебединой шеи» и ульнарная девиация кисти при СКВ (кисть Жакку) часто не сопровождаются выраженной синовиальной пролиферацией и обычно поддаются восстановлению без выявленных эрозий на рентгенограммах.
Артрит, сходный с ревматоидным артритом, может встречаться и при других ревматических заболеваниях (например, полиартериите, системной склеродермии, дерматомиозите или полимиозите), либо могут отмечаться признаки нескольких заболеваний, что предполагает развитие перекрестного синдрома.
Суставы могут поражаться при саркоидозе, болезни Уипла, множественном ретикулогистиоцитозе и других системных заболеваниях; в данных случаях наличие специфических клинических признаков и биопсия ткани позволяют провести дифференциальную диагностику. Острая ревматическая лихорадка имеет мигрирующий характер поражения суставов и признаки предшествующей стрептококковой инфекции (посев или изменение титра антистрептолизина О); напротив, ревматоидный артрит, с течением времени, имеет тенденцию вовлекать одни и те же суставы необратимым характером.
Реактивный артрит можно отличить по наличию предшествующих проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы; кроме того, могут наблюдаться: асимметричное поражение преимущественно крупных суставов, диффузный отек (по типу сосиски) пальцев (дактилит), боль в области прикрепления ахиллова сухожилия к пятке (энтезит) и крестцово-подвздошных суставов; конъюнктивит; ирит; безболезненные язвы на внутренней стороне щек; кольцевидный баланит; бленноррагическая кератодермия на подошвах и в других местах.
Псориатический артрит обычно асимметричен. Клиническая дифференциальная диагностика может быть сложной при отсутствии поражения кожи и ногтей. В пользу данного диагноза свидетельствует вовлечение в процесс дистальных межфаланговых суставов и развитие тяжелого мутилирующего артрита, как и наличие дактилита. Псориатический артрит может поражать крестцово-подвздошные суставы и нижний отдел позвоночника. Дифференциальная диагностика псориатического и ревматоидного артритов имеет важное значение, поскольку реакция на некоторые специфические препараты отличается.
Остеоартрит можно дифференцировать по пораженным суставам; отсутствии ревматоидных узелков, системных проявлений или высокого титра РФ или анти-ЦЦП; и по количеству лейкоцитов в синовиальной жидкости < 2000/мкл (2 × 109/л). Остеоартроз кистей рук наиболее часто поражает дистальные межфаланговые суставы, основания больших пальцев и проксимальные межфаланговые суставы. Остеоартрит может развиваться и в пястно-фаланговых суставах, но обычно в меньшей степени, чем в других суставах, и, как правило, щадит шиловидный отросток локтя и запястье. Ревматоидный артрит не поражает дистальные межфаланговые суставы.
Справочные материалы по диагностике
1. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 146(11):797-808, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008
2. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R. Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013;35(6):727-734. doi:10.1155/2013/726598
3. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116 Suppl 7A:50S-57S. doi:10.1016/j.amjmed.2003.12.012
4. Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol. 2024;76(8):1201-1213. doi:10.1002/art.42860
5. England BR, Tiong BK, Bergman MJ, et al. 2019 Update of the American College of Rheumatology Recommended Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(12):1540-1555. doi:10.1002/acr.24042
Немедикаментозное лечение ревматоидного артрита
Модификация образа жизни (например, отказ от курения, сбалансированное питание, качественный сон)
Физические и другие вспомогательные меры (например, шинирование суставов, эрготерапия)
Иногда хирургическое вмешательство
Нефармакологическое лечение ревматоидного артрита включает в себя сбалансированное сочетание отдыха и физической нагрузки, соответствующее питание, физические методы, стимуляцию блуждающего нерва, а иногда и хирургическое вмешательство. Ранняя диагностика и активное лечение ревматоидного артрита способствуют улучшению исходов. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов (ACR) (1) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) (2) для достижения полной ремиссии или минимальной активности заболевания рекомендуется стратегия "лечение до достижения цели".
(См. также Фармакологическая терапия при ревматоидном артрите).
Требования к образу жизни
Меры по изменению образа жизни играют важную роль в лечении заболевания, и подробные рекомендации были предоставлены ACR (3) и EULAR (4). Эти меры включают регулярные физические упражнения, поддержание здоровой диеты, достижение и поддержание здорового веса, умеренное потребление алкоголя, отказ от курения и изменение условий на рабочем месте, если это необходимо для активного участия в работе. Также следует поощрять качественный сон, поскольку плохой сон может усугубить боль.
Рекомендуется питательная диета, например, "средиземноморская", в которой много фруктов и овощей и мало обработанной пищи. Помимо пользы средиземноморской диеты для сердечно-сосудистой системы, ограниченные данные наблюдений позволяют предположить, что она также оказывает умеренное благоприятное воздействие на болевой синдром у пациентов с ревматоидным артритом. У некоторых пациентов наблюдаются обострения, связанные с приемом пищи (5); однако не было доказано, что какие-либо конкретные продукты питания усугубляют или уменьшают симптомы ревматоидного артрита. Замещение омега-3-жирных кислот (содержатся в рыбьем жире) в пищевых продуктах на омега-6 жирные кислоты (содержатся в мясе) частично уменьшает симптоматику заболевания у некоторых пациентов. Считается, что эти кислоты действуют путем кратковременного снижения выработки воспалительных простагландинов и, возможно, путем изменения микробиома кишечника.
Пациенты с ревматоидным артритом часто дезинформированы по поводу продуктов питания и диеты, и им следует использовать надежные источники информации.
Физические и другие вспомогательные методы лечения
Шинирование суставов может облегчить сильную боль или тяжелые симптомы компрессионной нейропатии. Часто бывает полезным ношение ортопедической или спортивной обуви с хорошей поддержкой пятки и свода стопы; плюсневые подушечки, размещаемые за болезненными плюснефаланговыми суставами (проксимально), снижают интенсивность боли при нагрузках на ноги. Специальная обувь может понадобиться при развитии выраженных деформаций стоп. Трудовая терапия и вспомогательные устройства позволяют многим пациентам, ослабленным ревматоидным артритом, выполнять повседневные действия.
Физические упражнения должны выполняться по мере переносимости. При остром воспалении выполнение упражнений на диапазон движений помогает предотвратить развитие сгибательных контрактур. Для уменьшения скованности суставов могут применяться тепловые процедуры. Выполнение упражнений в теплой воде способствует улучшению функции мышц, уменьшая скованность и мышечный спазм. После стихания воспаления следует приступать к активным физическим упражнениям, проведение которых предотвращает развитие контрактур и способствует сохранению мышечной силы. Рекомендуются активные упражнения (включающие прогулки и специальные упражнения для пораженных суставов) способствуют сохранению мышечной массы и объема движений в суставах. Сгибательные контрактуры могут потребовать интенсивной лечебной физкультуры, использования специальных корригирующих лонгет или иммобилизации в разогнутом положении. Парафиновые ванны облегчают выполнение упражнений для кистей и стоп.
В качестве временного дополнения к фармакологической терапии можно назначать массаж, проводимый обученными специалистами, вытяжение и глубокое воздействие теплом в сочетании с диатермией или ультразвуковым исследованием.
Стимуляция блуждающего нерва — это экспериментальный метод лечения, который можно рассматривать для пациентов, не переносящих стандартную медикаментозную терапию или имеющих недостаточный ответ на нее. Однако первые данные, судя по всему, носят неоднозначный характер. Хотя в одном рандомизированном исследовании не было отмечено улучшения при стимуляции блуждающего нерва в ушной области с использованием плацебо-контроля (6), в последующем рандомизированном исследовании с участием 242 пациентов с ревматоидным артритом через 12 недель было выявлено статистически значимое клиническое улучшение у 35% пациентов из группы стимуляции нерва по сравнению с 24% пациентов из группы плацебо-лечения (7). Побочные явления в основном были связаны с самой процедурой, например, с нарушением функции голосовых связок.
Хирургическое лечение
При безуспешной лекарственной терапии может рассматриваться вариант хирургического вмешательства. Вопрос о необходимости хирургического лечения должен рассматриваться с учетом общей картины заболевания и ожиданий пациента. Например, при деформациях кистей и верхних конечностей, ограничивающих возможность использования костылей при реабилитации; при выраженных поражениях коленных суставов и стоп, ограничивающих эффективность оперативных вмешательств на тазобедренных суставах. Для каждого пациента должны быть определены индивидуальные показания с учетом функциональных характеристик; выпрямление пальцев при локтевом отведении кисти может не помочь нормализовать функции руки. Хирургическое вмешательство предпочтительно проводить в периоды ремиссии или низкой активности заболевания, но не исключено, что оно может потребоваться и в период активного течения болезни.
Эндопротезирование суставов показано при значительном нарушении их функции; конечные исходы замены тазобедренного и коленного сустава в целом благоприятные (8, 9). Пациенты, перенесшие протезирование данных суставов, должны ограничить значительные нагрузки (например, участие в профессиональных соревнованиях). Резекция плюснефаланговых суставов, находящихся в состоянии подвывиха, может существенно облегчить ходьбу. Артродез суставов большого пальца кисти обеспечивает стабильную функцию пальцевого захвата. Фиксация шейного отдела позвоночника может потребоваться при значительном подвывихе С1-2 с тяжелыми болями и угрозе компрессии спинного мозга. Артроскопическая или открытая синовэктомия на время ослабляет воспаление в суставе. Для ограничения риска возникновения инфекции следует рассмотреть вопрос о временной отмене некоторых иммуносупрессивных препаратов (но не обязательно метотрексата) на время проведения артропластики (10). Даже низкие дозы преднизолона (< 7,5 мг в день) могут увеличить риск инфекции.
Справочные материалы по нефармакологическому лечению
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. England BR, Smith BJ, Baker NA, et al. 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 75(8):1299-1311, 2023. doi:10.1002/art.42507
4. Gwinnutt JM, Wieczorek M, Balanescu A, et al. 2021 EULAR recommendations regarding lifestyle behaviours and work participation to prevent progression of rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis. 82(1):48-56, 2023. doi:10.1136/annrheumdis-2021-222020
5. Tedeschi SK, Frits M, Cui J, et al. Diet and Rheumatoid Arthritis Symptoms: Survey Results From a Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(12):1920-1925. doi:10.1002/acr.23225
6. Baker MC, Kavanagh S, Cohen S, et al. A Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled, Clinical Trial of Auricular Vagus Nerve Stimulation for the Treatment of Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2023;75(12):2107-2115. doi:10.1002/art.42637
7. Tesser JRP, Crowley AR, Box EJ, et al. Vagus nerve-mediated neuroimmune modulation for rheumatoid arthritis: a pivotal randomized controlled trial. Nat Med. 2026;32(1):369-378. doi:10.1038/s41591-025-04114-7
8. Zhang Y, Chu SS, Liu K, Huang Q, Wang Y. Outcomes in patients with rheumatoid versus osteoarthritis for total hip arthroplasty: a meta-analysis and systematic review. Semin Arthritis Rheum. 56:152061, 2022. doi:10.1016/j.semarthrit.2022.152061
9. Burn E, Edwards CJ, Murray DW, et al. The effect of rheumatoid arthritis on patient-reported outcomes following knee and hip replacement: evidence from routinely collected data. Rheumatology (Oxford). 58(6):1016-1024, 2019. doi:10.1093/rheumatology/key409
10. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol. 69(8):1538-1551, 2017. doi:10.1002/art.40149
Фармакологическая терапия при ревматоидном артрите
Целью терапии является уменьшение воспаления чтобы предупредить развитие эрозий, прогрессирование деформаций и потерю функции суставов. Для достижения полной ремиссии заболевания или минимальной активности заболевания был предложен подход "лечение до достижения цели" (1, 2). Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) показали свою эффективность и рекомендуются для всех пациентов. В целом БМАРП можно разделить на 3 типа:
Обычные синтетические БМАРП (например, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид)
Биологические БМАРП (например, ингибиторы фактора некроза опухоли [ФНО], интерлейкин [ИЛ]-6, абатацепт, ритуксимаб)
Таргетные синтетические БМАРП (например, тофацитиниб, упадацитиниб)
Оптимальный режим лечения для любого конкретного пациента неизвестен. Выбор препаратов часто зависит от различных факторов, включая активность заболевания, сопутствующие заболевания, стоимость и эффективность предыдущей терапии. Во многих случаях используются комбинации БМАРП (например, метотрексат плюс ингибитор ФНО; метотрексат плюс абатацепт). Обычно, биологические препараты не используются в комбинации друг с другом из-за увеличения частоты развития инфекций. Примером начальной терапии является следующее
Назначение метотрексата 10–15 мг перорально один раз/неделю (с фолиевой кислотой 1 мг перорально 1 раз/день).
В случае хорошей переносимости, но неэффективности препарата, еженедельная доза метотрексата повышается через интервалы в 3–5 недель до максимального значения в 25 мг перорально или в виде инъекций (биодоступность снижается, если препарат назначается однократно перорально в дозе более 15 мг).
При недостаточном ответе на лечение, обычно добавляют биологический препарат. Альтернативный вариант - тройная терапия метотрексатом, гидроксихлорохином и сульфасалазином - является эффективным, экономически эффективным подходом, но при этом затруднена долгосрочная переносимость.
Лефлуномид может применяться вместо метотрексата при условии тщательного мониторинга уровня трансаминаз в сыворотке крови и общего анализа крови.
Если предполагается беременность, то следует избегать применения метотрексата и лефлуномида (а также некоторых других лекарственных средств).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут быть использованы для обезболивания, но они не предотвращают развития эрозий или прогрессирование заболевания и могут немного увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому их использование должно быть ограничено. Для контролирования тяжелых полиартикулярных симптомов могут быть добавлены низкодозированные системные кортикостероиды (преднизон < 7,5 мг 1 раз/день), как правило, с последующей заменой на БМАРП. Внутрисуставные глюкокортикоиды могут контролировать тяжелые моноартикулярные или даже олигоартикулярные симптомы, но при длительном применении они могут оказывать неблагоприятное метаболическое и структурное воздействие на хрящ. Исследования указывают на инфекционные и метаболические побочные эффекты при длительном приеме кортикостероидов даже в низких дозах, таким образом, приоритетом лечения является ограничение их использования (3).
Традиционные синтетические БМАРП
(Подробнее о побочных эффектах других препаратов, используемых для лечения ревматоидного артрита, см. в таблице ).
Стандартные синтетические (небиологические) БМАРП замедляют прогрессирование ревматоидного артрита и показаны почти всем пациентам с этим заболеванием. Они отличаются друг от друга по химическому составу и фармакологическим свойствам. Для развития эффекта большинство препаратов требуется принимать от нескольких недель до нескольких месяцев. Многие классичиские синтетические БМАРП уменьшают патологические изменения по результатам визуализации, предположительно за счет снижения активности заболевания (4). Пациентов следует уведомить о рисках, связанных с применением этих препаратов, и тщательно наблюдать на предмет токсического воздействия препаратов.
Лекарственные препараты для лечения ревматоидного артрита
Медикаментозное лечение | Побочные действия |
|---|---|
Стандартные синтетические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) | |
Азатиоприн* | Тошнота |
Гидроксихлорохин | Дерматит, может быть фоточувствительным В редких случаях - миопатия или кардиомиопатия Помутнение роговицы (как правило, обратимое) Редко — необратимая дегенерация сетчатки (выявляется при рутинном скрининге) |
Лефлуномид | Кожные реакции Нарушение функции печени Алопеция Диарея Периферическую нейропатию Тератогенность |
Метотрексат* | Фиброз печени (связанный с дозой, часто обратимый) Тошнота Недомогание Подавление функции костного мозга Стоматит Изредка пневмонит Тератогенность, абортивный эффект |
Сульфасалазин† | Подавление функции костного мозга Желудочная симптоматика Нейтропения (обычно в начале лечения) Гемолиз Гепатит Обратимая олигоспермия |
Глюкокортикоиды, внутрисуставные инъекции | |
Метилпреднизолона ацетат Триамцинолона ацетонид Триамцинолона гексацетонид | Редко инфекция в месте инъекции Локальная гипопигментация или атрофия кожи |
Системные глюкокортикоиды | |
Преднизон Преднизолон | При длительном применении:
|
Генно-инженерные биологические препараты | |
Абатацепт | Обострение хронической обструктивной болезни легких Предрасположенность к инфекции Головная боль Инфекция верхних дыхательных путей Боль в горле Тошнота |
Ритуксимаб | Во время введения:
После введения:
|
Ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) ‡ | |
Тоцилизумаб Сарилумаб | Потенциальный риск инфекций (особенно оппортунистических) Нейтропения Тромбоцитопения Желудочно-кишечная перфорация Анафилаксия Повышение уровня трансаминазы Дислипидемия (особенно повышение уровня липопротеинов низкой плотности [ЛПНП]) |
Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа‡ | |
Адалимумаб Цертолизумаб пегол Этанерцепт Голимумаб Инфликсимаб | Потенциальный риск реактивации латентной инфекции (в частности, туберкулеза, гепатита В и грибковых инфекций) Немеланомный рак кожи Антинуклеарные антитела с/без клинически выраженной системной красной волчанки (СКВ) Демиелинизирующие неврологические заболевания Усиление сердечной недостаточности |
Ингибиторы янус-киназы (JAK) | |
Барицитиниб Тофацитиниб Упадацитиниб | Риск инфекции, в частности, реактивации вируса ветряной оспы Немеланомный рак кожи Гиперхолестеринемия Венозная тромбоэмболия Серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые события Рак легкого |
* После увеличения дозы контролируют общий анализ крови, уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). † Сульфасалазин обычно назначается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. ‡ Эти препараты относятся к биологическим болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратам (БМАРП). | |
При использовании стандартных синтетических БМАРП следует учитывать следующие принципы:
Комбинация БМАРП может быть более эффективна, чем один препарат. Например, сочетание гидроксихлорохина, сульфасалазина и метотрексата более эффективно, чем монотерапия метотрексатом или применение 2 других препаратов вместе (5).
Комбинирование БМАРП с биологическим БМАРП, таким как метотрексат в сочетании с ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО) или кортикостероидом, доза которого быстро снижается, может быть более эффективным, чем использование одного БМАРП в отдельности.
Метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, обладающий иммунодепрессивным эффектом в высоких дозах. В более низких дозах, применяемых при ревматоидном артрите, он оказывает противовоспалительное действие. Клиническая польза обычно наблюдается в течение 6 недель, но может продлиться до 3 месяцев и более. Метотрексат следует применять с осторожностью (или вообще избегать его применения) у пациентов с дисфункцией печени или нарушением функции почек, поскольку он выводится почками. Следует избегать частого употребления алкоголя. Дополнительный прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг перорально 1 раз/день снижает вероятность развития побочных эффектов. Примерно каждые 8-12 недель следует проверять общий анализ крови (ОАК), активность аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также концентрацию альбумина и креатинина. При использовании на ранних стадиях ревматоидного артрита эффективность может быть сопоставима с эффективностью биологических препаратов, значительный ответ ожидается у > 30% пациентов. После отмены метотрексата может наблюдаться тяжелый рецидив артрита. Ревматоидные узлы могут увеличиваться на фоне терапии метотрексатом. У пациентов с ревматоидным артритом со стабильным интерстициальным заболеванием легких прием метотрексата можно продолжать при тщательном мониторинге их респираторного статуса, если использование метотрексата обеспечивает контроль воспаления суставов.
Гидроксихлорохин также может контролировать симптоматику легкой формы ревматоидного артрита. До лечения и затем каждые 6–12 месяцев во время лечения следует проводить исследование полей зрения и фундоскопию. Прием гидроксихлорохина следует прекратить, если через 9 месяцев не наступит улучшение состояния суставов.
Сульфасалазин может облегчить симптоматику заболевания и замедлить развитие поражения суставов. Препарат обычно назначается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Клинический эффект достигается в течение 3 месяцев. Использование таблеток с кишечно-растворимой оболочкой и уменьшение дозы могут способствовать улучшению переносимости. Поскольку существует вероятность раннего возникновения нейтропении, общий анализ крови должен выполняться через 1–2 недели после начала лечения, а затем примерно каждые 12 недель во время терапии. Мониторинг активности АСТ и АЛТ необходимо проводить каждые 6 месяцев, а также после любого повышения дозы. Сульфасалазин может вызвать обратимую олигоспермию у мужчин.
Лефлуномид подавляет активность фермента, участвующего в метаболизме пиримидина. По эффективности он сопоставим с метотрексатом, но реже вызывает подавление костного мозга или пневмонит. Алопеция и диарея являются довольно распространенными симптомами в начале терапии, но по мере продолжения лечения могут исчезать. Следует периодически контролировать уровень печеночных трансаминаз.
Биологические БМАРП
Ингибиторы фактора некроза опухолей (например, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол, инфликсимаб и их биоаналоги) уменьшают количество новых и прогрессирование уже имеющихся эрозий. Хотя не все пациенты отвечают на лечение, у многих отмечается быстрое, выраженное улучшение самочувствия, иногда после первой инъекции. Воспалительная активность часто резко уменьшается. Эти препараты часто добавляют к терапии метотрексатом для усиления его эффекта и, возможно, для предотвращения образования нейтрализующих лекарственные препараты антител.
Данные по безопасности свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ФНО может быть продолжено в течение первого и второго триместров беременности, при этом большинство профессиональных обществ рекомендуют прекратить лечение в третьем триместре беременности. Однако благодаря своей пегилированной формуле цертолизумаб является ингибитором ФНО, который не проникает через плаценту и может применяться на протяжении всей беременности (6). Прием ингибиторов ФНО обычно следует прекратить перед серьезной операцией, чтобы снизить риск периоперационной инфекции (7). Ингибиторы ФНО могут провоцировать сердечную недостаточность и, таким образом, противопоказаны пациентам с 3-й и 4-й стадиями сердечной недостаточности. У пациентов с ревматоидным артритом, получающих лечение ингибиторами ФНО, риск развития лимфомы минимален, хотя у пациентов с тяжелой формой РА этот риск несколько повышен (8). В инструкциях АКР от 2021 года условно рекомендуется отдавать предпочтение ритуксимабу перед другими БПРП у пациентов с лимфомой в анамнезе (1). К другим возможным побочным эффектам ингибиторов ФНО относятся реакция в месте инъекции, острая и отсроченная инфузионная реакция, демиелинизирующее заболевание, гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз, цитопении (особенно нейтропения), кожный васкулит, псориаз и изредка васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Большую озабоченность вызывает реактивация микобактериальных или грибковых инфекций.
Коммерчески доступными являются биоподобные формы нескольких ингибиторов ФНО (и других биологических агентов), в разработке также находятся дополнительные агенты. Биологические аналоги очень похожи на эталонный продукт с точки зрения эффективности и токсичности, но могут незначительно отличаться по своей молекулярной структуре. (См. также U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar Product Information и European Medicines Agency: Biosimilars.)
Ингибиторы интерлейкина (ИЛ)-6 (например, тоцилизумаб, сарилумаб) обладают клинической эффективностью у пациентов с неполным ответом на другие биологические препараты. Он может быть использован в качестве монотерапии, но также может применяться в комбинации с метотрексатом или другим традиционным синтетическим БМАРП.
Абатацепт, растворимый гибрид цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) и фрагмента иммуноглобулина, показан для пациентов с ревматоидным артритом с неадекватным ответом на другие БМАРП. Абатацепт условно рекомендован как более преимущественный по сравнению с другими биологическими БМАРП у пациентов с ревматоидным артритом и нетуберкулезным микобактериальным заболеванием легких.
Ритуксимаб представляет собой антитела к CD20, снижающие число В–клеток. Он может быть использован у пациентов, рефрактерных к другим видам лечения. Ответ часто бывает отсроченным, но может сохраняться 6 месяцев. Курс можно повторить через 6 месяцев. Часто встречаются легкие инфузионные реакции, поэтому может потребоваться одновременное введение анальгина, кортикостероидов, дифенгидрамина или их комбинации. Терапию ритуксимабом редко связывают с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (как и другие иммуносупрессивные агенты), слизисто-кожными реакциями, поздней лейкопенией и реактивацией гепатита В с некрозом печени. У пациентов, принимающих ритуксимаб, может наблюдаться ослабленный иммунный ответ на вакцину против COVID-19. Ритуксимаб в основном применяется у пациентов, которые не реагируют на другие биологические БМАРП (включая комбинированную терапию ингибитором ФНО и метотрексатом), а также у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.
Терапию ритуксимабом можно постепенно прекратить, если у пациента низкая активность заболевания или ремиссия сохраняется в течение по крайней мере 6 месяцев.
Несмотря на то, что между агентами есть некоторые различия, наиболее серьезной проблемой при применении биопрепаратов и целевых синтетических БПВП является инфекция, особенно при реактивированном туберкулезе. Пациенты должны быть обследованы на туберкулез с помощью очищенного производного белка (PPD) или анализа на высвобождение интерферона-гамма. Перед лечением БМАРП необходимо также провести серологическое тестирование на гепатиты В и С. Могут развиваться такие серьезные состояния, как сепсис, инвазивные грибковые инфекции и инфекции, вызванные другими условно-патогенными микроорганизмами. Пациенты должны быть полностью проинформированы о вакцинации до начала лечения биологическим агентом. Обследование на гепатит B особенно важно перед началом лечения ритуксимабом, а на латентный ТБ — перед применением ингибитора ФНО.
Таргетные синтетические БМАРП
Ингибиторы янус-киназы (JAK) – это целевые синтетические агенты (другое название – низкомолекулярные агенты), которые нарушают связь между клетками, координирующими воспаление, путем ингибирования фермента JAK. Ингибиторы JAK вводятся перорально и включают следующее (см. также таблицу ):
Тофацитиниб применяется вместе с метотрексатом или без него у пациентов, у которых отсутствует реакция на монотерапию метотрексатом или другими биологическими агентами.
Упадацитиниб, назначается взрослым с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость при приеме метотрексата
Барицитиниб, показанный взрослым с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный ответ на 1 или несколько ингибиторов ФНО.
Применение JAK-ингибиторов связано с повышенной частотой развития опоясывающего лишая, поэтому перед использованием этих препаратов настоятельно рекомендуется вакцинация против опоясывающего лишая. Пациенты также должны быть обследованы на наличие сердечно-сосудистых факторов риска, учитывая потенциальный повышенный риск развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE; например, инфаркт миокарда, инсульт, венозная тромбоэмболия, легочная эмболия) на фоне приема ингибиторов JAK. Проспективное рандомизированное открытое исследование, сравнивающее тофацитиниб (в дозах 5 и 10 мг) с ингибиторами ФНО установило, что после медианного наблюдения в течение 4 лет с тофацитинибом наблюдался более высокий риск развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и рака, чем с ингибиторами ФНО, особенно у пациентов старше 50 лет и с по крайней мере 1 фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (9). Хотя исследование было ограничено тофацитинибом, эти опасения по поводу безопасности относятся ко всем ингибиторам JAK до получения дополнительных данных.
Другие иммунодепрессанты
Другие иммуносупрессивные препараты, в том числе азатиоприн или циклоспорин (иммуномодулирующие препараты), обладают меньшей эффективностью и используются редко из-за повышенного риска токсичности. Таким образом, они используются только для пациентов, у которых лечение более традиционными БПВП оказалось неэффективным.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП могут применяться для облегчения симптомов боли и скованности при РА, однако они не влияют на течение заболевания. НПВП следует использовать в минимальной эффективной дозе, чтобы смягчить их побочные эффекты. Аспирин более не используется при ревматоидном артрите потому что эффективные его дозы часто токсичны. Одновременно следует назначать только один НПВП (см. таблицу ), хотя некоторым пациентам может потребоваться аспирин в дозе ≤ 325 мг/день для достижения антиагрегантного кардиопротекторного эффекта.
НПВП подавляют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижают вследствие этого синтез простагландинов. Некоторые простагландины, синтезируемые при участии ЦОГ-1, оказывают влияние на многие системы организма (т.е., защищают слизистую оболочку желудка и ингибируют адгезию тромбоцитов). Синтез других простагландинов, индуцируемых при воспалении, контролируется ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, называемые также коксибами (например, целекоксиб), как представляется, имеют эффективность, сравнимую с неселективными НПВП, и с меньшей вероятностью вызывают желудочно-кишечную токсичность; однако вероятность почечной токсичности у них не меньше. Применение целекоксиба по 200 мг перорально 1 раз/день в отношении безопасности сердечно-сосудистой системы сопоставимо с применением неселективных НПВП. Остается невыясненным, предполагает ли применение полной дозы целекоксиба (по 200 мг перорально 2 раза в день) сердечно-сосудистые риски, сравнимые с таковыми при применении неселективных НПВП. Поскольку целекоксиб не влияет на функцию тромбоцитов, его можно назначать, если это оправдано, пациентам с тромбоцитопенией или тем, кто принимает антикоагулянты; однако по-прежнему требуется тщательный контроль возможного развития кровотечения.
Пациентами с имеющейся в анамнезе язвенной болезнью или диспепсией обычно следует избегать приема НПВП; таким пациентам и другим лицам с повышенным риском развития язвы желудка (например, лицам пожилого возраста) при использовании НПВП следует назначать кислотоподавляющую терапию (например, ингибиторы протонной помпы). Другими возможными побочными эффектами всех НПВП являются головная боль, спутанность сознания и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, повышение артериального давления и отеки. НПВП могут увеличивать сердечно-сосудистый риск (см. Лечение боли/Неопиоидные анальгетики). Уровень креатинина может обратимо повышаться из-за ингибированных почечных простагландинов и снижения почечного кровотока; редко возникает интерстициальный нефрит. У пациентов с крапивницей, ринитом или бронхиальной астмой вследствие приема аспирина, аналогичная симптоматика может развиться при приеме других НПВП, однако целекоксиб может не является причиной такой симптоматики.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП | Обычная доза (внутрь) | Максимальная рекомендованная суточная доза |
|---|---|---|
Неселективные НПВП | ||
Диклофенак | 75 мг 2 раза в день или 50 мг 3 раза в день 100 мг 1 раз/день (с замедленным высвобождением) | 150 мг |
Этодолак | 300-500 мг 2 раза в день | 1200 мг |
Фенопрофен | 300-600 мг 4 раза в день | 3200 мг |
Флурбипрофен | 100 мг 2–3 раза в день | 300 мг |
Ибупрофен. Ацетаминофен, как правило, предпочтительнее, т.к. | 400-800 мг 4 раза в день | 3200 мг |
Индометацин | 25 мг 3-4 раза в день 75 мг 2 раза в день с длительным высвобождением | 200 мг |
Кетопрофен | 50–75 мг 4 раза в день 200 мг 1 раз/день (с замедленным высвобождением) | 300 мг |
Меклофенамат | 50 мг 3 или 4 раза в день | 400 мг |
Мелоксикам* | 7,5 мг 1 раз/день | 15 мг |
Набуметон | 1000–2000 мг/день за один или несколько приемов (500–1000 мг 2 раза в день) | 2000 мг |
Напроксен | 250-500 мг 2 раза в день | 1500 мг |
Оксапрозин | 1200 мг 1 раз/день | 1800 мг |
Пироксикам | 20 мг 1 раз/день | 20 мг |
Сулиндак | 150-200 мг 2 раза в день | 400 мг |
Толметин | 400 мг 3 раза в день | 1800 мг |
НПЗП селективные к циклооксигеназе-2 (ЦОГ-2) | ||
Целекоксиб | 200 мг 1 или 2 раза в день | 400 мг |
* Специфика действия ЦОГ-2 неясна. | ||
Глюкокортикоиды
Системные глюкокортикоиды быстрее уменьшают воспаление и другие симптомы, чем другие препараты, используемые при ревматоидном артрите. Однако длительное применение может не предотвратить разрушение суставов. Из-за их долгосрочных побочных эффектов глюкокортикоиды обычно назначаются только в течение коротких периодов времени для поддержания функции до тех пор, пока БМАРП не подействует.
Глюкокортикоиды могут быть использованы при выраженных суставных или системных проявлениях ревматоидного артрита (например, васкулите, плеврите, перикардите). Относительными противопоказаниями к назначению глюкокортикоидов являются пептические язвы, артериальная гипертензия, нелеченые инфекции, сахарный диабет, глаукома и другие. Перед назначением глюкокортикоидов должен быть оценен риск латентного туберкулеза.
Внутрисуставные инъекции депо-форм глюкокортикоидов могут временно помочь контролировать боль и отечность в особенно болезненных суставах. Триамцинолона гексацетонид может подавлять воспаление в течение самого длительного промежутка времени. Также эффективны триамцинолона ацетонид и метилпреднизолона ацетат. Не следует делать инъекции глюкокортикоидов в один и тот же сустав чаще 3–4 раз в год, поскольку слишком частые инъекции могут ускорить деструкцию сустава. Инъекционные эфиры глюкокортикоидов выпускаются в виде кристаллических суспензий, поэтому у < 2% пациентов временно усиливается местное воспаление в первые несколько часов после инъекции. Хотя инфекция встречается редко, в одном исследовании было показано, что ее частота составляла приблизительно 1 на 2000 процедур (10); вероятность инфекции следует рассмотреть при возникновении боли через > 24 часа после инъекции.
Справочные материалы по лекарственным препаратам для лечения ревматоидного артрита
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-18. doi:10.1136/ard-2022-223356
3. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis. 68(7):1119-1124, 2009. doi:10.1136/ard.2008.092163
4. Moreland LW, O'Dell JR, Paulus HE, et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-2835. doi:10.1002/art.34498
5. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. 334(20):1287-1291, 1996. doi:10.1056/NEJM199605163342002
6. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130
7. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al. 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken). 74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893
8. Klein A, Polliack A, Gafter-Gvili A. Rheumatoid arthritis and lymphoma: Incidence, pathogenesis, biology, and outcome. Hematol Oncol. 2018;36(5):733-739. doi:10.1002/hon.2525
9. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927
10. Petersen SK, Hansen I, Andreasen RA. Low frequency of septic arthritis after arthrocentesis and intra-articular glucocorticoid injection. Scand J Rheumatol. 2019;48(5):393-397. doi:10.1080/03009742.2019.1584329
Прогноз при ревматоидном артрите
Ревматоидный артрит снижает ожидаемую продолжительность жизни; тем не менее это влияние на смертность со временем снижается и, по-видимому, оно незначительно. В одном крупном исследовании заболеваемости было обнаружено, что избыточная смертность составляла всего примерно 4 месяца, что стало заметно только через 20 лет после постановки диагноза (1). Основной причиной смерти были респираторные заболевания (например, интерстициальные заболевания легких, пневмония). Другие основные причины повышенной смертности среди пациентов с ревматоидным артритом включают сердечно-сосудистые заболевания и новообразования (2). У всех пациентов с ревматоидным артритом следует контролировать активность болезни для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (3).
Хотя большинство пациентов испытывают улучшение при лечении, некоторые данные свидетельствуют, что менее чем у половины пациентов наблюдается стойкая ремиссия (4). По крайней мере у 10% пациентов в конечном итоге развивается тяжелая инвалидизация, несмотря на полное лечение (5). Прогноз хуже у женщин, как и у пациентов с подкожными узелками, пожилым возрастом начала заболевания, воспалением ≥ 20 суставов, ранними эрозиями, курением, высокой скоростью оседания эритроцитов и высоким уровнем ревматоидного фактора или антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП) (6).
Справочные материалы по прогнозам
1. Black RJ, Lester S, Tieu J, et al. Mortality estimates and excess mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2023;62(11):3576-3583. doi:10.1093/rheumatology/kead106
2. Kerola AM, Kazemi A, Rollefstad S, et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a nationwide registry study. Rheumatology (Oxford). 2022;61(12):4656-4666. doi:10.1093/rheumatology/keac210
3. Agca R, Heslinga SC, Rollefstad S, et al. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):17-28. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209775
4. Scott IC, Ibrahim F, Panayi G, et al. The frequency of remission and low disease activity in patients with rheumatoid arthritis, and their ability to identify people with low disability and normal quality of life. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):20-26. doi:10.1016/j.semarthrit.2018.12.006
5. Lacaille D, Sheps S, Spinelli JJ, Chalmers A, Esdaile JM. Identification of modifiable work-related factors that influence the risk of work disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;51(5):843-852. doi:10.1002/art.20690
6. Albrecht K, Zink A. Poor prognostic factors guiding treatment decisions in rheumatoid arthritis patients: a review of data from randomized clinical trials and cohort studies. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):68. Published 2017 Mar 23. doi:10.1186/s13075-017-1266-4
Основные положения
Ревматоидный артрит является системным воспалительным заболеванием.
Наиболее характерным проявлением заболевания является симметричный полиартрит с вовлечением периферических суставов, таких как запястья и пястно-фаланговые и плюснефаланговые суставы, часто в сопровождении с системными симптомами.
Внесуставные симптомы включают ревматоидные узелки, в том числе и в легких; васкулиты, вызывающие язвы нижних конечностей или множественную мононейропатию; плевральный или перикардиальный выпот; инфильтраты или фиброз легких; перикардит; миокардит; лимфаденопатию; синдром Фелти; синдромом Шегрена; склеромаляцию и эписклерит.
Рентгенограммы и современные методы визуализации информативны, но ранняя диагностика прежде всего основана на выявлении специфических клинических данных и выявлении аномальных результатов лабораторных тестов, включая аутоантитела (сывороточный ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду) и реагенты острой клеточной фазы (скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок). Для постановки диагноза требуется документально подтвержденное воспаление суставов по результатам физикального обследования, УЗИ или МРТ, а диагноз не должен основываться только на результатах лабораторных исследований.
Лечить практически всех пациентов следует активно на ранних стадиях, в первую очередь, с помощью препаратов, изменяющих активность заболевания.
Лекарственные средства, которые модифицируют активность заболевания, включают традиционные БМАРП (в частности, метотрексат), биологические препараты, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), и таргетные синтетические БМАРП, такие как тофацитиниб.
Ревматоидный артрит вызывает небольшое снижение продолжительности жизни (в основном из-за респираторных заболеваний, ишемической болезни сердца или новообразований) и становится причиной тяжелой инвалидности у 10% пациентов. Частоту коронарных событий могут снизить контроль воспаления и внимание к традиционным сердечно-сосудистым факторам риска.
