A elucidação dos princípios e mecanismos da genética avançou a compreensão de muitas doenças e promoveu a melhoria no rastreamento, diagnóstico e tratamento dessas doenças.
A genética também promoveu avanço na compreensão de várias doenças, algumas vezes permitindo que fossem reclassificadas. Por exemplo, a classificação de várias ataxias espinocerebelares foi alterada de uma baseada em critérios clínicos para uma baseada em critérios genéticos.
A base de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) é um catálogo para pesquisa de genes humanos e doenças genéticas.
(Ver também Visão geral da genética.)
Diagnóstico de doenças genéticas
Os testes diagnósticos são utilizados em várias doenças (p. ex., síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter, hemocromatose). O diagnóstico de uma doença genética geralmente indica que os parentes dos indivíduos afetados devem ser rastreados para o defeito genético ou estado de portador. Um catálogo das revisões e exames genéticos de muitas doenças genéticas com estratégias e recomendações diagnósticas para o aconselhamento sobre os riscos está disponível em Genetic Testing Registry.
Triagem genética em populações de risco
A triagem genética pode ser indicada em populações com risco de uma doença genética particular. Os critérios usuais para a triagem genética são
Conhecidos padrões de herança genética.
Tratamento eficaz disponível.
Os exames de triagem são válidos, confiáveis, adequadamente específicos e sensíveis, não invasivos e seguros.
A prevalência em uma população definida deve ser elevada o suficiente para justificar o custo da triagem.
O teste de portador pré-concepcional ou pré-natal visa identificar pais em risco de ter um filho com uma doença hereditária (ou seja, aqueles que são portadores de uma doença recessiva ainda que fenotipicamente normais). Contudo, a história familiar sugere que esses pais podem ser portadores de genes que representam risco para uma doença com penetrância incompleta. Exemplos de rastreamento oferecidos incluem doença de Tay-Sachs para pessoas com ancestralidade judaica asquenaze, doença falciforme para aqueles com ancestralidade africana, talassemia para várias ancestralidades regionais, ou doença de Huntington para membros da família de indivíduos afetados.
Se os resultados do teste pré-concepcional ou pré-natal de portador identificarem um risco genético, os pais são aconselhados sobre opções de testes adicionais ou intervenções antes (p. ex., diagnóstico genético pré-implantacional) ou durante uma gestação (p. ex., amniocentese, biópsia de vilosidades coriônicas, biópsia de sangue do cordão umbilical, biópsia de sangue materno, exames de imagem fetais). Em alguns casos, as doenças genéticas diagnosticadas no período pré-natal podem ser posteriormente tratadas, prevenindo complicações. Por exemplo, dieta especial ou terapia com reposição podem minimizar ou eliminar os efeitos de fenilcetonúria, galactosemia e hipotireoidismo. Corticoides administrados para mãe antes do nascimento podem reduzir a gravidade da hiperplasia suprarrenal congênita virilizante.
Tratamento das doenças genéticas
Compreender a base molecular e genética das doenças pode ajudar a orientar a terapia. Por exemplo, a restrição alimentar pode eliminar os compostos tóxicos para pacientes com certos defeitos genéticos, como fenilcetonúria ou homocistinúria. Vitaminas e outros agentes podem melhorar as vias bioquímicas e assim reduzir os níveis tóxicos de compostos, p. ex., ácido fólico reduz os níveis de homocisteína em indivíduos com polimorfismo da 5,10-metilenotetraidrofolato redutase. A terapia também poderia envolver a reposição de um composto deficiente ou o bloqueio de uma via hiperativa.
Farmacogenômica
É a ciência que avalia como características genéticas afetam a resposta a fármacos. Um aspecto da farmacogenômica é a forma que os genes afetam a farmacocinética. As características genéticas de um indivíduo podem ajudar a prever a resposta aos tratamentos. Por exemplo, o metabolismo da varfarina é determinado em parte por variantes nos genes da enzima CYP2C9 e da proteína 1 do complexo epóxido redutase da vitamina K. As variações genéticas (p. ex., na produção de UPD [uridina difosfato]-glucuronosiltransferase 1A1I) também ajudam a prever se o fármaco anticâncer irinotecana terá efeitos adversos intoleráveis.
Outro aspecto da farmacogenômica é a farmacodinâmica (como fármacos interagem com os receptores celulares). A genética e assim características dos receptores dos tecidos alterados pode ajudar a fornecer alvos mais precisos no desenvolvimento de fármacos (p. ex., fármacos anticâncer). Por exemplo, trastuzumabe tem como alvos receptores específicos de células cancerosas nos cânceres de mama metastáticos, que amplificam o gene HER2/neu. A presença do cromossomo Philadelphia em pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) ajuda a orientar a quimioterapia.
Terapia gênica
De maneira geral, qualquer tratamento que altere a função gênica pode ser considerado terapia gênica. Entretanto, é geralmente considerada terapia gênica especificamente a inserção de genes normais em células de um indivíduo com falta destes genes, devido a uma doença genética específica. Os genes normais podem ser produzidos utilizando a metodologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) a partir do DNA normal doado por outra pessoa. Como a maioria das doenças genéticas é recessiva, geralmente é inserido um gene dominante normal. Atualmente este tratamento de inserção de gene tem maior probabili- dade de ser eficaz na prevenção ou cura de um único defeito gênico, como na fibrose cística.
Transfecção viral é uma maneira de transferir DNA para as células do hospedeiro. O DNA normal é inserido em um vírus, que então trans- fecta as células do hospedeiro, desta maneira transmitindo o DNA no núcleo da célula. Algumas preocupações importantes sobre a inserção utilizando um vírus incluem reações ao vírus, perda rápida (ou falha na propagação) do novo D NA normal, e danos no vírus por anticorpos desenvolvidos contra o vírus, vetor viral ou proteína transfectada, que o sistema imunitário reconhece como estranha. Outro meio de transferir DNA utiliza lipossomos, que são absorvidos pelas células do hospedeiro e assim entregues ao núcleo da célula. Os problemas potenciais com método de inserção de lipossomos dentro de células incluem falha na absorção dos lipossomos pelas células, degradação rápida do novo DNA normal e perda rápida da integração do DNA.
Na tecnologia antisense, em vez da inserção de genes normais, pode-se alterar a expressão gênica. O RNA modificado pode ser utilizado para atingir partes específicas do DNA ou RNA a fim de prevenir ou diminuir a expressão gênica. A tecnologia antisense atualmente está sendo testada para terapia de câncer e algumas doenças neurológicas, mas ainda é muito experimental. Entretanto, parece ser mais promissora do que a terapia de inserção gênica, devido à possibilidade de taxas de sucesso mais elevadas e de menos complicações. Oligonucleotídeos antisense estão disponíveis para uso clínico no tratamento de atrofias musculares espinais e distrofia muscular de Duchenne.
Outra abordagem para terapia gênica é a modificação química da expressão gênica (p. ex., modificando a metilação do DNA). Estes métodos foram tentados experimentalmente no tratamento do câncer. As modificações químicas podem afetar também o imprinting genômico, apesar deste efeito não ser tão claro.
A terapia gênica também está sendo estudada experimentalmente nas cirurgias de transplantes. Alteração dos genes dos órgãos transplantados para torná-los mais compatíveis com os genes do receptor torna a rejeição (e assim a necessidade de fármacos imunossupressores) menos provável. Entretanto, até agora esse procedimento só funciona raramente.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats–CRISPR-associated protein 9) (repetições palíndromas curtas agrupadas regularmente interespaçadas-proteína 9 associada ao CRISPR) utiliza uma plataforma versátil de edição de genes de DNA orientada por RNA adaptada da biologia bacteriana para manipular e modificar a composição genética de um organismo. Embora ainda experimental, CRISPR-CAS9 está se aproximando rapidamente da terapêutica humana.
Pontos-chave
Só se justifica a triagem genética se a prevalência da doença for alta o suficiente, o tratamento for viável e os testes forem suficientemente precisos.
