Compreensão de doenças
A genética promoveu avanço na compreensão de várias doenças, algumas vezes permitindo que fossem reclassificadas. Por exemplo, a classificação de várias ataxias espinocerebelares Ataxias hereditárias foi alterada de uma baseada em critérios clínicos para uma baseada em critérios genéticos.
A base de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) é um catálogo para pesquisa de genes humanos e doenças genéticas.
Diagnóstico
Os testes diagnósticos são utilizados em várias doenças (p. ex., síndrome de Turner Diagnóstico Na síndrome de Turner, as meninas nascem com um dos dois cromossomos X parciais ou completamente ausentes. O diagnóstico baseia-se em achados clínicos e é confirmado por análise citogenética... leia mais , síndrome de Klinefelter Diagnóstico A síndrome de Klinefelter é a presença de dois ou mais cromossomos X mais um Y, resultando em fenótipo masculino. O diagnóstico baseia-se em achados clínicos e é confirmado por análise citogenética... leia mais , hemocromatose Diagnóstico A hemocromatose hereditária é uma doença genética caracterizada pelo acúmulo excessivo de ferro (Fe) que resulta em lesão tecidual. As manifestações podem incluir sintomas constitucionais, distúrbios... leia mais ). O diagnóstico de uma doença genética geralmente indica que os parentes dos indivíduos afetados devem ser rastreados para o defeito genético ou estado de portador. Um catálogo das revisões e exames genéticos de muitas doenças genéticas com estratégias e recomendações diagnósticas para o aconselhamento sobre os riscos está disponível em Genetic Testing Registry.
Triagem genética
A triagem genética pode ser indicada em populações com risco de uma doença genética particular. Os critérios usuais para a triagem genética são
Conhecidos padrões de herança genética.
Tratamento eficaz disponível.
Os exames de triagem são válidos, confiáveis, adequadamente específicos e sensíveis, não invasivos e seguros.
A prevalência em uma população definida deve ser elevada o suficiente para justificar o custo da triagem.
Um dos objetivos da triagem genética pré-natal Teste genético pré-natal dos pais A avaliação genética é parte dos exames pré-natais de rotina e deve ser feita, preferencialmente, antes da concepção. A extensão do teste genético está relacionada à forma como a mulher e seu... leia mais é identificar heterozigotos parentais assintomáticos portadores de um gene para uma doença recessiva. Por exemplo, os judeus asquenazes são examinados para a doença de Tay-Sachs Doença de Tay-Sachs e doença de Sandhoff Doença de Tay-Sachs e doença de Sandhoff são esfingolipidoses, distúrbios hereditários do metabolismo, causadas por deficiência de hexosaminidase que levam a sintomas neurológicos graves e morte... leia mais , pessoas com ascendência africana são examinadas para anemia falciforme Anemia falciforme A anemia falciforme (uma hemoglobinopatia) é uma anemia hemolítica crônica que ocorre quase exclusivamente em pessoas com ascendência africana. É causada pela herança homozigótica do genes da... leia mais , e vários grupos étnicos são examinados para talassemia Talassemias As talassemias são um grupo de anemias hemolíticas hereditárias microcíticas, caracterizadas por defeito da síntese da hemoglobina. A talassemia alfa é particularmente comum entre as pessoas... leia mais . Se o parceiro de um heterozigoto também for heterozigoto, o casal apresenta risco de ter um filho afetado. Se o risco for suficientemente elevado pode ser tentado um diagnóstico pré-natal (p. ex., amniocentese Amniocentese Todos os procedimentos utilizados para diagnosticar doenças genéticas, exceto ultrassonografia, são invasivos e envolvem risco leve ao feto. A gestação pode ser interrompida se a triagem detectar... leia mais , amostra de vilo coriônico Amostragem de vilo coriônico Todos os procedimentos utilizados para diagnosticar doenças genéticas, exceto ultrassonografia, são invasivos e envolvem risco leve ao feto. A gestação pode ser interrompida se a triagem detectar... leia mais , amostra de sangue do cordão umbilical Amostra de sangue umbilical percutâneo Todos os procedimentos utilizados para diagnosticar doenças genéticas, exceto ultrassonografia, são invasivos e envolvem risco leve ao feto. A gestação pode ser interrompida se a triagem detectar... leia mais , triagem do soro materno Estratégias não invasivas de triagem pré-natal As técnicas não invasivas de triagem materna, diferentemente de outros exames, não contêm risco de complicações relacionadas aos testes. Para avaliar de maneira mais precisa as probabilidades... leia mais ou visualização de imagens fetais Ultrassonografia pré-natal Todos os procedimentos utilizados para diagnosticar doenças genéticas, exceto ultrassonografia, são invasivos e envolvem risco leve ao feto. A gestação pode ser interrompida se a triagem detectar... leia mais ). Em alguns casos, as doenças genéticas diagnosticadas no período pré-natal podem ser posteriormente tratadas, prevenindo complicações. Por exemplo, dieta especial ou terapia com reposição podem minimizar ou eliminar os efeitos de fenilcetonúria, galactosemia e hipotireoidismo. Corticoides administrados para mãe antes do nascimento podem reduzir a gravidade da hiperplasia adrenal congênita virilizante.
A triagem pode ser adequada antes do início dos sintomas se o indivíduo apresentar história familiar de uma doença hereditária dominante, que se manifesta mais tarde durante a vida (p. ex., doença de Huntington, cânceres associados a anormalidades BRCA1 ou BRCA2). A triagem define os riscos para o indivíduo, que pode então fazer os planejamentos adequados, como avaliação mais frequente ou tratamento preventivo.
A triagem também pode ser indicada quando uma doença genética é diagnosticada em um membro da família. O indivíduo identificado como portador pode tomar decisões esclarecidas sobre a reprodução.
Tratamento
Compreender a base molecular e genética das doenças pode ajudar a orientar a terapia. Por exemplo, a restrição alimentar pode eliminar os compostos tóxicos para pacientes com certos defeitos genéticos, como fenilcetonúria ou homocistinúria. Vitaminas e outros agentes podem melhorar as vias bioquímicas e assim reduzir os níveis tóxicos de compostos, p. ex., ácido fólico reduz os níveis de homocisteína em indivíduos com polimorfismo da 5,10-metilenotetraidrofolato redutase. A terapia pode envolver a reposição de um composto deficiente ou o bloqueio de uma via hiperativa.
Farmacogenômica
É a ciência que avalia como características genéticas afetam a resposta a fármacos. Um aspecto da farmacogenômica é a forma que os genes afetam a farmacocinética Visão geral da farmacocinética A farmacocinética, às vezes descrita como o que o corpo faz com o fármaco, refere-se ao movimento do fármaco dentro, através e fora do corpo — o tempo de evolução de sua absorção, biodisponibilidade... leia mais . As características genéticas de um indivíduo podem ajudar a prever a resposta aos tratamentos. Por exemplo, o metabolismo da varfarina é determinado em parte por variantes nos genes da enzima CYP2C9 e da proteína 1 do complexo epóxido redutase da vitamina K. As variações genéticas (p. ex., na produção de UPD [uridina difosfato]-glucuronosiltransferase 1A1I) também ajudam a prever se o fármaco anticâncer irinotecana terá efeitos adversos intoleráveis.
Outro aspecto da farmacogenômica é a farmacodinâmica Visão geral da farmacodinâmica A farmacodinâmica (às vezes descrita como o que o fármaco faz no corpo), é o estudo dos efeitos bioquímicos, fisiológicos e moleculares dos fármacos no corpo e diz respeito à ligação ao receptor... leia mais (como fármacos interagem com os receptores celulares). A genética e assim características dos receptores dos tecidos alterados pode ajudar a fornecer alvos mais precisos no desenvolvimento de fármacos (p. ex., fármacos anticâncer). Por exemplo, trastuzumabe tem como alvos receptores específicos de células cancerosas nos cânceres de mama metastáticos, que amplificam o gene HER2/neu. A presença do cromossomo Philadelphia em pacientes com leucemia mieloide crônica Leucemia mieloide crônica (LMC) A leucemia mieloide crônica (LMC) ocorre quando a célula-tronco pluripotente sofre transformação maligna e mieloproliferação clonal, causando superprodução de granulócitos maduros e imaturos... leia mais (LMC) ajuda a orientar a quimioterapia.
Terapia gênica
De maneira geral, qualquer tratamento que altere a função gênica pode ser considerado terapia gênica. Entretanto, é geralmente considerada terapia gênica especificamente a inserção de genes normais em células de um indivíduo com falta destes genes, devido a uma doença genética específica. Os genes normais podem ser produzidos utilizando a metodologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) a partir do DNA normal doado por outra pessoa. Como a maioria das doenças genéticas é recessiva, geralmente é inserido um gene dominante normal. Atualmente este tratamento de inserção de gene tem maior probabili- dade de ser eficaz na prevenção ou cura de um único defeito gênico Defeitos de um único gene As doenças genéticas determinadas por um único gene (doenças mendelianas) são as de análise mais fácil e as mais completamente compreendidas. Se a expressão de um traço requer apenas uma cópia... leia mais , como na fibrose cística Fibrose cística A fibrose cística é uma doença hereditária das glândulas exócrinas que afeta, primariamente, os sistemas gastrintestinal e respiratório. Ela leva a doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática... leia mais .
Transfecção viral é uma maneira de transferir DNA para as células do hospedeiro. O DNA normal é inserido em um vírus, que então trans- fecta as células do hospedeiro, desta maneira transmitindo o DNA no núcleo da célula. Algumas preocupações importantes sobre a inserção utilizando um vírus incluem reações ao vírus, perda rápida (ou falha na propagação) do novo D NA normal, e danos no vírus por anticorpos desenvolvidos contra o vírus, vetor viral ou proteína transfectada, que o sistema imunitário reconhece como estranha. Outro meio de transferir DNA utiliza lipossomos, que são absorvidos pelas células do hospedeiro e assim entregues ao núcleo da célula. Os problemas potenciais com método de inserção de lipossomos dentro de células incluem falha na absorção dos lipossomos pelas células, degradação rápida do novo DNA normal e perda rápida da integração do DNA.
Na tecnologia antisense, em vez da inserção de genes normais, pode-se alterar a expressão gênica. O RNA modificado pode ser utilizado para atingir partes específicas do DNA ou RNA a fim de prevenir ou diminuir a expressão gênica. A tecnologia antisense atualmente está sendo testada para terapia de câncer e algumas doenças neurológicas, mas ainda é muito experimental. Entretanto, parece ser mais promissora do que a terapia de inserção gênica, devido à possibilidade de taxas de sucesso mais elevadas e de menos complicações. Oligonucleotídeos antisense estão disponíveis para uso clínico no tratamento de atrofias musculares espinais Atrofias musculares espinhais As atrofias musculares espinais incluem vários tipos de doenças hereditárias caracterizadas por perda de musculatura esquelética decorrente de degeneração progressiva das células do corno anterior... leia mais e distrofia muscular de Duchenne Distrofia muscular de Duchenne e distrofia muscular de Becker São distrofias de transmissão recessiva ligada ao X, caracterizadas por fraqueza progressiva dos músculos proximais, causadas por degeneração das fibras musculares. A distrofia de Becker tem... leia mais .
Outra abordagem para terapia gênica é a modificação química da expressão gênica (p. ex., modificando a metilação do DNA). Estes métodos foram tentados experimentalmente no tratamento do câncer. As modificações químicas podem afetar também o imprinting genômico, apesar deste efeito não estar claro.
A terapia gênica também está sendo estudada experimentalmente nas cirurgias de transplantes. Alteração dos genes dos órgãos transplantados para torná-los mais compatíveis com os genes do receptor torna a rejeição (e assim a necessidade de fármacos imunossupressores) menos provável. Entretanto, até agora esse procedimento só funciona raramente.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats–CRISPR-associated protein 9) (repetições palíndromas curtas agrupadas regularmente interespaçadas-proteína 9 associada ao CRISPR) utiliza uma plataforma versátil de edição de genes de DNA orientada por RNA adaptada da biologia bacteriana para manipular e modificar a composição genética de um organismo. Embora ainda experimental, CRISPR-CAS9 está se aproximando rapidamente da terapêutica humana.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
Banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): um catálogo continuamente atualizado dos genes humanos e das doenças e características genéticas, com foco específico na relação molecular entre a variação genética e a expressão fenotípica
Genetic Testing Registry: fornece um local central para a submissão voluntária de informações sobre testes genéticos por fornecedores
Pontos-chave
Só se justifica a triagem genética se a prevalência da doença for alta o suficiente, o tratamento for viável e os testes forem suficientemente precisos.