Um gene, unidade básica da hereditariedade, é um segmento de ácido desoxirribonucleico (DNA) que contém as informações necessárias para sintetizar um polipeptídeo (proteína) ou uma molécula de RNA funcional. A síntese proteica, o cruzamento e as estruturas terciárias e quaternárias determinam, em última análise, muito da estrutura e função corporais.
O DNA fornece o código que determina muitos aspectos do desenvolvimento e crescimento de um indivíduo, bem como fatores que afetam a saúde. Contudo, a função gênica varia em função da expressão gênica, a qual pode ser influenciada por fatores genéticos, epigenéticos ou ambientais. O conhecimento dos diversos mecanismos bioquímicos que medeiam a expressão gênica está aumentando rapidamente.
A seguir, são apresentados alguns termos que descrevem a composição genética e a expressão gênica
Genoma refere-se ao conjunto completo de material genético em um organismo, incluindo todos os genes e sequências não codificantes.
Genótipo é a composição alélica específica para um determinado gene ou conjunto de genes em uma célula ou organismo.
Fenótipo refere-se às características observáveis de um indivíduo, como altura, cor dos olhos ou tipo sanguíneo. O fenótipo é determinado por uma interação complexa de múltiplos fatores, incluindo genótipo, expressão gênica e fatores ambientais. Genótipos específicos podem ou não se correlacionar bem com o fenótipo.
Expressão gênica refere-se ao processo por meio do qual as informações codificadas em um gene são utilizadas para controlar a síntese da molécula resultante (proteína ou RNA). A expressão do gene depende de múltiplos fatores, como a característica dominante ou recessiva, a penetrância e a expressividade do gene (ver Fatores que afetam a expressão gênica), se a expressão é limitada ao sexo ou sujeita a inativação cromossômica ou imprinting genômico, fatores ambientais e outros fatores desconhecidos.
Estrutura do DNA
Os seres humanos têm cerca de 20.000 a 25.000 genes dependendo de como os genes são definidos (1). Os genes estão localizados nos cromossomos, que estão contidos no núcleo celular e nas mitocôndrias. (DNA mitocondrial e distúrbios associados são discutidos separadamente.)
Cada cromossomo é constituído por vários componentes estruturais principais: centrômero (região onde as duas cromátides-irmãs permanecem unidas e se separam durante a divisão celular); telômeros (regiões localizadas nas extremidades de cada cromossomo, que auxiliam na preservação da integridade estrutural durante a replicação do DNA); e cromátides (braços do cromossomo: cada cromossomo apresenta um braço curto, denominado "p", e um braço longo, denominado "q"). (Veja a figura Estrutura de um Cromossomo.)
Estrutura de um cromossomo
O centrômero é a região estreitada onde as 2 cromátides permanecem unidas. As cromátides são os braços do cromossomo; cada cromossomo possui um braço curto, designado como "p", e um braço longo, designado como "q". Os telômeros são regiões nas extremidades de cada braço de um cromossomo. A molécula de DNA consiste em fitas de DNA que são compactadas em estruturas no interior do cromossomo por proteínas chamadas histonas. Credit: GWEN SHOCKEY/SCIENCE PHOTO LIBRARY |
Um cariótipo é o conjunto completo de cromossomos nas células de um indivíduo. Nos resultados de testes genéticos, o cariótipo é representado como uma imagem de todos os pares de cromossomos em ordem numérica. Durante esse processo (chamado cariotipagem), as células são geralmente coletadas de uma amostra (como sangue, líquido amniótico ou tecido), cultivadas para estimular a divisão celular e então tratadas para interromper a divisão no estágio de metáfase, quando os cromossomos estão mais visíveis. Os cromossomos são então corados e fotografados para gerar um cariótipo que mostra o tamanho, a forma e o número de cromossomos nessa amostra de células.
Em humanos, a maioria das células é somática (não germinativas) com núcleos que contêm 23 pares de cromossomos, resultando em um número total de 46 cromossomos (diploide). Nas células somáticas, cada par consiste em 1 cromossomo herdado da mãe e 1 do pai. Dos 23 pares de cromossomos, os números 1 a 22 são chamados autossomos e estes pares são normalmente homólogos (tamanho, forma, posição e número de genes são idênticos aos do outro cromossomo no par). O vigésimo terceiro par é formado pelos cromossomos sexuais X e Y, que determinam o sexo de uma pessoa. Mulheres possuem 2 cromossomos X e homens possuem um cromossomo X e um cromossomo Y.
O cromossomo X carrega genes responsáveis por muitas características hereditárias. Nas mulheres, os dois cromossomos X são homólogos e, portanto, cada gene tem um correspondente no outro cromossomo X. Nos homens, o cromossomo X e o cromossomo Y, menor em tamanho, são heterólogos. O cromossomo Y carrega genes que iniciam a diferenciação sexual masculina, bem como um pequeno número de outros genes. Como o cromossomo X contém muito mais genes que o cromossomo Y, muitos genes do cromossomo X nos homens permanecem sem par. Contudo, 1 dos cromossomos X em cada célula nas mulheres é inativado precocemente na vida fetal (lionização), mantendo-se assim o equilíbrio do material genético entre homens e mulheres. Em algumas células, o cromossomo X materno é inativado e, em outras, é o cromossomo X paterno. Depois que a inativação ocorreu em uma célula individual, todos os descendentes dessa célula mantêm a mesma inativação X.
Células germinativas (óvulos e espermatozoides) contêm 46 cromossomos em determinadas fases; entretanto, durante a meiose, os pares de cromossomos se separam, de forma que cada gameta (espermatozoide ou ovócito) contém apenas 1 cópia de cada cromossomo, resultando em um total de 23 cromossomos (haploide). Os cromossomos homólogos podem sofrer recombinação, um processo em que cromossomos maternos e paternos realizam crossing-over (troca de segmentos entre cromossomos homólogos). Quando um oócito é fertilizado por um espermatozoide na concepção, o número de 46 cromossomos é restabelecido no óvulo fertilizado.
Os cromossomos contêm tanto genes (regiões transcricionalmente ativas, chamadas eucromatina) quanto material adicional que não codifica proteínas (regiões transcricionalmente inativas, chamadas heterocromatina). Os genes estão dispostos linearmente no DNA dos cromossomos. Cada gene possui um local específico no cromossomo (locus), que é tipicamente o mesmo em cada um dos 2 cromossomos homólogos. Os genes que ocupam o mesmo locus em cada cromossomo de um par (um herdado da mãe e outro do pai) são denominados alelos. Cada gene consiste em uma sequência específica de DNA; 2 alelos podem apresentar sequências discretamente diferentes ou a mesma sequência de DNA. Um par de alelos idênticos para um determinado gene é denominado homozigoto; um par de alelos diferentes é heterozigoto. Alguns genes estão presentes em múltiplas cópias, que podem estar localizadas adjacentes entre si ou dispersas em diferentes regiões do mesmo cromossomo ou de cromossomos distintos.
Estrutura do DNA
DNA é o material genético das células, contido nos cromossomos dentro do núcleos das células e mitocôndrias. Exceto por certas células (por exemplo, espermatozoides e óvulos), o núcleo celular contém 23 pares de cromossomos Um cromossomo contém muitos genes. Um gene é um segmento do DNA que fornece o código para construir uma proteína ou molécula de RNA. A molécula de DNA é uma dupla hélice longa e espiralada que lembra uma escada em espiral. Nela, 2 filamentos, compostos por moléculas de açúcar (desoxirribose) e fosfato, são conectados por pares de quatro moléculas chamadas bases, que formam os degraus da escada. Nos degraus, adenina é pareada com timina e guanina é pareada com citosina. Cada par de bases é mantido unido por uma ligação de hidrogênio. Um gene consiste em uma sequência de bases. Sequências de 3 bases codificam um aminoácido (aminoácidos são moléculas que são os blocos de construção das proteínas) ou outras informações. |
Referência estrutural
1. National Human Genome Research Institute. What Is a Genome? Accessed March 5, 2025.
Função dos genes
O gene consiste em DNA. A estrutura do DNA é uma dupla hélice na qual os nucleotídeos (bases) se emparelham:
A adenina (A) é pareada com a timina (T)
A guanina (G) é pareada com a citosina (C)
O comprimento do gene determina o comprimento da proteína ou RNA sintetizada a partir do código do gene. Para a síntese de proteínas, ocorre a transcrição do DNA, na qual 1 fita do DNA é usada como molde para a síntese do RNA mensageiro (mRNA). O RNA tem os mesmos pares de base do DNA, exceto a uracila (U), que substitui a timina (T). As moléculas de mRNA viajam do núcleo da célula para o citoplasma e depois para um ribossomo, uma estrutura celular. No ribossomo, a tradução ocorre da sequência de mRNA para a sequência de aminoácidos necessária para sintetizar a proteína específica. O RNA transportador (tRNA) leva cada aminoácido de volta ao ribossomo, onde é adicionado à cadeia polipeptídica crescente em uma sequência determinada pelo mRNA. À medida que a cadeia de aminoácidos é formada, ela se dobra sobre si mesma, originando uma estrutura tridimensional complexa, auxiliada pela presença de moléculas chaperonas próximas.
A sequência e as 4 bases nucleotídicas no DNA fornecem o código para a síntese proteica. Aminoácidos específicos são codificados por combinações específicas de 3 bases (trincas), chamadas códons. Como há 4 nucleotídeos, o número possível de trincas é 43 (o que equivale a 64 possíveis códons). Contudo, existem apenas 20 aminoácidos padrão, o que resulta em redundância no código genético, de modo que múltiplos códons podem codificar o mesmo aminoácido. Além dessas trincas de nucleotídeos codificantes, alguns códons exercem funções especiais Por exemplo, certas trincas de nucleotídeos são designadas como códons de início (geralmente AUG, que também codifica a metionina) e sinalizam o começo da síntese proteica, enquanto outras atuam como códons de parada (p. ex., UAA, UAG e UGA), indicando o término da síntese proteica. Essa organização permite tanto a codificação de proteínas quanto a regulação de sua síntese (1, 2).
Os genes consistem em éxons e íntrons. Para os genes codificadores de proteínas, os éxons codificam os componentes de aminoácidos da proteína final. Os íntrons são sequências de bases nucleotídicas que não codificam aminoácidos, mas contêm outras informações que regulam a velocidade da produção de proteínas e o tipo de proteína produzida. Juntos, éxons e íntrons são transcritos no mRNA precursor, mas os segmentos transcritos a partir dos íntrons são posteriormente removidos, resultando em mRNA maduro. Além disso, alguns segmentos de DNA codificam RNAs antisense que se ligam a sequências de mRNA e podem inibir a tradução em proteína. A fita de DNA que não é transcrita para formar o mRNA também pode ser utilizada como template para síntese de RNA, que controla a transcrição da fita oposta.
O splicing alternativo (uma forma de splicing de íntrons) é um mecanismo que gera variabilidade na expressão gênica. Durante o splicing alternativo, os íntrons são removidos e os éxons remanescentes podem ser agrupados em muitas combinações, resultando em muitos mRNAs diferentes capazes de serem transcritos em muitas isoformas proteicas diferentes. Assim, o número de proteínas que pode ser sintetizado pelos seres humanos é superior a 100.000, embora o genoma humano contenha apenas cerca de 20.000 genes.
Referências sobre funções genéticas
1. Liu CC, Simonsen CC, Levinson AD. Initiation of translation at internal AUG codons in mammalian cells. Nature. 1984 May 3-9;309(5963):82-5. doi: 10.1038/309082a0
2. Brown A, Shao S, Murray J, Hegde RS, Ramakrishnan V. Structural basis for stop codon recognition in eukaryotes. Nature. 2015 Aug 27;524(7566):493-496. doi: 10.1038/nature14896
Fatores epigenéticos
Mudanças hereditárias que não envolvem alterações na sequência de DNA são denominadas epigenéticas. Os principais mecanismos que influenciam a expressão gênica sem modificar a sequência genética incluem metilação do DNA e modificações de histonas, como metilação e acetilação.
A metilação do DNA geralmente está associada ao silenciamento da expressão gênica. As proteínas histonas, que se assemelham a carretéis em torno dos quais o DNA se enrola, afetam o dobramento e o desdobramento do DNA. Modificações de histonas como acetilação ou metilação podem aumentar ou diminuir a expressão de um gene em particular.
Outro importante mecanismo envolve os microRNAs (miRNAs). MiRNAs são RNAs curtos formados a partir de grampos de RNA que reprimem a expressão do gene alvo após a transcrição (o termo "grampo" refere-se à forma que as sequências de RNA assumem à medida que se ligam). MiRNAs podem estar envolvidos na regulação de até 60% das proteínas transcritas.
Traços e padrões de herança
Um traço pode ser simples como a cor dos olhos ou tão complexo quanto a suscetibilidade ao diabetes. A expressão de um traço pode envolver um gene ou vários genes. Alguns defeitos de um único gene causam anormalidades em múltiplos tecidos, um efeito denominado pleiotrófico. Por exemplo, osteogênese imperfeita (uma doença do tecido conjuntivo que geralmente resulta de anormalidades em um único gene do colágeno) pode causar fragilidade óssea, surdez, escleras azuladas, dentes displásicos, articulações com hipermotilidade e anormalidades de valvas cardíacas. Algumas características, como a suscetibilidade ao desenvolvimento de esquizofrenia, parecem ser causadas por múltiplos genes e, portanto, são denominadas características poligênicas.
Construção de um heredograma familiar
O heredograma familiar (árvore genealógica) é utilizado para representar padrões de herança. Heredogramas são comumente utilizados no aconselhamento genético. O heredograma utiliza símbolos convencionais para representar os membros da família e informações de saúde sobre eles (ver figura Símbolos para construção de um heredograma familiar). Algumas doenças familiares com fenótipos idênticos apresentam múltiplos padrões de herança.
Símbolos para construção de um heredograma familiar
Em um heredograma, os símbolos para cada geração na família são colocados em um fila, numerados com algarismos romanos, iniciando com a geração mais velha no topo e terminando com a mais recente abaixo. Dentro de cada geração, os indivíduos são numerados da esquerda para direita com algarismos arábicos. Os irmãos são listados por idade, com o mais velho à esquerda. Assim, cada membro do heredograma pode ser identificado por 2 algarismos (p. ex., II, 4). Também é designado um algarismo para os cônjuges. |
Pontos-chave
O fenótipo é determinado por uma interação complexa de múltiplos fatores, incluindo genótipo, expressão gênica e fatores ambientais.
Os mecanismos que regulam a expressão gênica estão sendo elucidados e incluem splicing de íntrons, metilação do DNA, modificações de histonas, microRNAs e organização do genoma 3D.
