Distrofia muscular de Duchenne e distrofia muscular de Becker

Esse distúrbio afeta cerca de 10/100.000 nascimentos vivos do sexo masculino e tipicamente se manifesta entre 2 e 3 anos de idade. A fraqueza afeta os músculos proximais, e no início, geralmente, os membros inferiores. Crianças frequentemente andam nas pontas dos pés e têm marcha anserina e hiperlordose lombar. Elas têm dificuldade de correr, saltar, subir escadas e levantar do chão. As crianças caem com frequência, muitas vezes causando fraturas nos membros superiores ou inferiores (em cerca de 20% dos pacientes). A progressão da fraqueza é constante, desenvolvendo-se contratura em flexão dos membros e escoliose em praticamente todas as crianças. Surge firme pseudo-hipertrofia (grandes grupos musculares são substituídos por gordura e tecido fibroso, principalmente panturrilhas). Aos 12 anos, a maioria das crianças precisa de cadeira de rodas e morre por complicações respiratórias aos 20 anos.

As consequências do envolvimento do miocárdio incluem cardiomiopatia dilatada, anormalidades de condução e arritmias. Essas complicações ocorrem em cerca de um terço dos pacientes com 14 anos de idade e em todos os pacientes com mais de 18 anos de idade; entretanto, como esses pacientes não são capazes de fazer exercícios, o envolvimento cardíaco é geralmente assintomático até o final da doença. Cerca de um terço manifesta leve inteligência deficiente, porém progressiva, o que afeta mais a habilidade verbal do que o desempenho de atuação.

Em comparação com a distrofia de Duchenne, a distrofia de Becker afeta < 8/100.000 nascidos vivos do sexo masculino, tipicamente torna-se sintomática muito mais tarde e é mais leve. A deambulação é geralmente preservada até pelo menos os 15 anos, e muitos assim permanecem até a vida adulta. A maioria dos afetados sobrevive até os 30 ou 40 anos.

Na distrofia de Duchenne, as diretrizes mais recentes recomendam fortemente prednisona ou deflazacorte diário para pacientes > 5 anos de idade que não estão mais ganhando ou têm habilidades motoras em declínio (1). O efeito desses fármacos ocorre tão cedo quanto 10 dias após o início da terapia; o pico da eficácia ocorre em 3 meses e persiste por 6 meses. O uso a longo prazo melhora a força, atrasa a idade em que perde-se a deambulação em 1,4 a 2,5 anos, melhora os testes funcionais cronometrados (mensuração da rapidez com que a criança completa uma tarefa funcional, como caminhar ou levantar-se do chão), melhora a função pulmonar, reduz complicações ortopédicas (p. ex., a necessidade de cirurgia para escoliose), estabiliza a função cardíaca (p. ex atrasa o início da cardiomiopatia até aos 18 anos de idade) e aumenta a sobrevida em 5 a 15 anos (1). Prednisona em dias alternados não é eficaz. Ganho de peso e fácies cushingoides são efeitos adversos comuns após 6 a 18 meses. O risco de fraturas vertebrais por compressão e fraturas de ossos longos também é maior. Deflazacorte pode estar associado a maior risco de catarata do que a prednisona. O uso de prednisona ou deflazacorte para a distrofia de Becker ainda não foi estudado de maneira adequada.

Terapias de salto de éxon não foram aprovadas para o tratamento da distrofia de Duchenne. Três dessas terapias são eteplirsen, golodirsen e viltolarsen. Esses fármacos são chamados oligonucleotídeos antissense e funcionam como adesivos moleculares para o gene dystrophin no qual um ou mais éxons estão ausentes (os éxons ausentes impedem que a proteína completa seja montada, causando sintomas graves). Os fármacos mascaram um éxon, de modo que sejam ignorados e ignorados durante a produção de proteínas. Isso possibilita a produção de uma proteína distrofina que, embora não normal, é funcional e pode diminuir os sintomas. Assim, os sintomas são mais parecidos com aqueles em meninos com distrofia muscular de Becker menos grave.

Eteplirsen pula o éxon 51. Dados limitados sugerem que o eteplirsen provoca aumento da distrofina nos músculos e aumento do desempenho em testes de caminhada cronometrados em 13% dos pacientes com distrofia de Duchenne que têm a mutação do gene dystrophin que é passível de salto do éxon 51. A aprovação do fármaco foi criticada porque se baseou em um pequeno estudo que considerava um desfecho alternativo (distrofina na biópsia muscular), e cujo benefício clínico ainda não foi comprovado. A dose recomendada de eteplirsen é 30 mg/kg por infusão IV durante 35 a 60 minutos, 1 vez/semana.

Golodirsen e viltolarsen pulam o éxon 53. Pode-se utilizá-la em 8% dos pacientes com distrofia de Duchenne que têm uma mutação no gene distrofina passível de salto do éxon 53. O benefício clínico ainda não foi comprovado. A dose recomendada de golodirsen é 30 mg/kg de infusão IV durante 35 a 60 minutos, uma vez por semana, e a dose de viltolarsen é 80 mg/kg de infusão IV uma vez por semana.

Atalureno (PTC124) é um fármaco administrado por via oral disponível na União Europeia e no Reino Unido para o tratamento de defeitos genéticos provocados por mutações nonsense (parada prematura). É uma opção para pacientes com distrofia de Duchenne com idade de 2 anos ou mais que deambulam e cuja doença é causada por mutações nonsense, que faz com que a produção da proteína distrofina na célula pare muito cedo, resultando em uma proteína que não é capaz de funcionar normalmente. O benefício clínico também não foi comprovado e ainda não foi aprovado nos Estados Unidos (2).

1. 1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337

2. 2. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2