As atrofias musculares espinais incluem vários tipos de doenças hereditárias caracterizadas por perda de musculatura esquelética decorrente de degeneração progressiva das células do corno anterior na medula espinal e dos núcleos motores no tronco encefálico. As manifestações podem se iniciar na infância. Variam de acordo com o tipo específico e podem incluir hipotonia; hiporreflexia; dificuldades de sucção, deglutição e respiração; deficiência de desenvolvimento e, nos tipos mais graves, morte muito precoce. O diagnóstico é feito por exame genético. O tratamento é de suporte.
Em geral, atrofias musculares espinais resultam de mutações autossômicas recessivas que afetam o gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1) no braço longo do cromossomo 5, mais frequentemente causando deleção homozigótica do éxon 7. Atrofias musculares espinais podem envolver o sistema nervoso central e, portanto, não são puramente doenças do sistema nervoso periférico. SMN2 é um gene modificador; é 99% idêntico ao gene SMN1 e está localizado em 5q; se presente em várias cópias, SMN2 pode modificar a gravidade da doença e explicar as diferenças fenotípicas entre crianças com atrofia muscular espinal (AME). Além disso, existem formas raras de AME que não são decorrentes de mutações 5q.
Existem 5 tipos principais de atrofia muscular espinal.
Na atrofia muscular espinal tipo 0, o início é pré-natal; manifesta-se como diminuição da movimentação fetal no final da gestação e fraqueza e hipotonia graves ao nascimento. Os neonatos afetados apresentam diplegia facial, arreflexia, defeitos cardíacos e, às vezes, artrogripose. Morte decorrente de insuficiência respiratória ocorre nos primeiros 6 meses de idade.
Atrofia muscular espinal tipo I (atrofia muscular infantil ou doença de Werdnig-Hoffmann) também está presente no útero e torna-se sintomática por volta dos 6 meses de idade. Os lactentes afetados apresentam hipotonia (em geral percebida ao nascimento), hiporreflexia, fasciculações na língua e dificuldade intensa para sugar, engolir e, finalmente, respirar. Morte, geralmente decorrente de insuficiência respiratória, ocorre no primeiro ano em 95% dos casos e até os 4 anos de idade em todos.
Na atrofia muscular espinal tipo 2 (forma intermediária, ou doença de Dubowitz), os sintomas geralmente se manifestam entre 3 e 15 meses de idade; < 25% das crianças afetadas aprendem a sentar e nenhuma anda nem engatinha. As crianças apresentam fraqueza muscular flácida e fasciculações, que podem ser difíceis de visualizar, em crianças pequenas. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes. Pode haver disfagia. A maioria das crianças fica confinada a uma cadeira de rodas e morre aos 2 a 3 anos de idade. A doença costuma ser fatal no início da vida, com frequência em decorrência de complicações respiratórias. Entretanto, a progressão pode ser interrompida espontaneamente, deixando a criança com fraqueza permanente e não progressiva e um risco de escoliose grave e suas complicações.
Atrofia muscular espinal tipo III (forma juvenil ou doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander) geralmente se manifesta entre 15 meses e 19 anos de idade. Os achados são semelhantes aos do tipo I, mas a progressão é mais lenta e a expectativa de vida é maior e alguns pacientes apresentam sobrevida normal. Alguns casos familiares são secundários a defeitos enzimáticos específicos (p. ex., deficiências de hexosaminidase). A fraqueza simétrica e a perda muscular evoluem das áreas proximais para as distais e são mais evidentes nas pernas, iniciando-se no quadríceps e flexores dos quadris. Mais tarde, os membros superiores são afetados. A expectativa de vida depende do desenvolvimento ou não de complicações respiratórias.
A atrofia muscular espinal tipo IV (início tardio) pode ser recessiva, dominante ou ligada ao X, com início na idade adulta (idades entre 30 e 60 anos) e progressão lenta da fraqueza e perda muscular proximal. Pode ser difícil diferenciar essa doença de ELA que envolve predominantemente os neurônios motores inferiores.
Diagnóstico das atrofias musculares espinais
Exames eletrodiagnósticos
Exame genético
O diagnóstico da atrofia muscular espinal deve ser suspeitado em pacientes com perda muscular inexplicável e fraqueza flácida, particularmente em lactentes e crianças.
Deve-se realizar EMG e estudos de condução nervosa; os músculos inervados pelos pares cranianos devem ser incluídos. A condução é normal, mas os músculos afetados, que muitas vezes não são clinicamente afetados, são desnervados.
O diagnóstico definitivo é feito por exame genético, que detecta a mutação causadora em 95% dos pacientes (1).
A biópsia muscular é feita ocasionalmente para excluir as causas tratáveis e determinar se a causa é fatal. Enzimas séricas (p. ex., creatinoquinase [CK] e aldolase) podem estar discretamente elevadas.
A amniocentese, realizada se a história familiar for positiva, geralmente é diagnóstica.
Referência sobre diagnóstico
1. Ogino S, Wilson RB: Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet 111 (6):477–500, 2002. doi: 10.1007/s00439-002-0828-x
Tratamento das atrofias musculares espinais
Cuidados de suporte
Terapias genéticas (nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi, ou risdiplam)
Não há cura. O tratamento das atrofias musculares espinais inclui medidas de suporte.
Fisioterapia, aparelhos e equipamentos especiais podem beneficiar pacientes com doença estática ou de progressão lenta, mediante prevenção de escoliose e contraturas. Aparelhos adaptativos disponíveis por meio de fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais podem aumentar a independência da criança e o autocuidado, permitindo que se alimentem, escrevam ou usem o computador.
O nusinersen é um oligonucleotídeo antissense que modula o corte do RNA pré-mensageiro do gene da proteína 2 de sobrevivência do neurônio motor (SMN2); nusinersen pode melhorar de modo marginal a função motora e retardar a incapacidade e a morte (1). Deve ser administrada por via intratecal.
Pode-se utilizar onasenógeno abeparvovec-xioi para tratar crianças com < 2 anos e que têm mutações bialélicas no SMN1. O onasemnogene abeparvovec-xioi utiliza um vetor derivado de adenovírus para levar o gene SMN às células dos neurônios motores. Administra-se uma única dose do medicamento ao longo de 1 hora por infusão IV. Em um estudo envolvendo 15 crianças, algumas alcançaram marcos motores, incluindo sentar-se sem ajuda, alimentar-se por via oral, rolar e andar de forma independente (2). Lesão hepática grave é um potencial risco.
Pode-se utilizar risdiplam, um modificador de divisão do neurônio motor 2 (SMN2), para tratar a atrofia muscular espinal em pacientes ≥ 2 meses de idade. É administrado como líquido por via oral ou via tubo de alimentação uma vez ao dia (3). Febre, diarreia e exantema foram os efeitos adversos mais comuns.
Referências sobre tratamento
1. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al: Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain 146 (2):668–677, 2023. doi: 10.1093/brain/awac252
2. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
3. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
Pontos-chave
Se lactentes e crianças têm perda de massa muscular inexplicável e fraqueza flácida, avaliá-los para atrofias musculares espinais.
EMG mostra desnervação muscular.
Fazer exames genéticos para confirmar a presença e o tipo da atrofia muscular espinal.
Encaminhar os pacientes a fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais, que podem ajudar os pacientes a aprender a funcionar de modo mais independente.
Nusinersen, nasemnogene ou risdiplam podem melhorar de modo marginal a função motora e retardar a incapacidade e a morte.
