Na síndrome de Turner, as meninas nascem com um dos dois cromossomos X parciais ou completamente ausentes. O diagnóstico baseia-se em achados clínicos e é confirmado por análise citogenética. O tratamento depende das manifestações e pode incluir cirurgia para correção de anomalias cardíacas, uso do hormônio de crescimento para tratar a baixa estatura e terapia de reposição de estrogênios para a ausência dos sinais puberais.
(Ver também Visão geral das anomalias cromossômicas e ver Visão geral das anomalias cromossômicas sexuais.)
A síndrome de Turner é uma condição genética rara, que geralmente ocorre em mulheres fenotípicas, e é caracterizada por monossomia completa ou parcial do cromossomo X. Caracteriza-se por baixa estatura, disgenesia ovariana com hipogonadismo hipergonadotrófico e infertilidade, bem como anomalias multissistêmicas e déficits neurocognitivos associados.
A síndrome de Turner ocorre em aproximadamente 1/2.500 nascimentos femininos em todo o mundo (1, 2). Entretanto, 99% dos fetos 45,X abortam espontaneamente (3).
Aproximadamente 45% das meninas afetadas têm cariótipo 45,X; aproximadamente 80% têm perda do X paterno. A maioria dos 55% restantes apresenta mosaicismo (p. ex., 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX) (3). Entre as meninas com mosaicismo, o fenótipo pode variar desde uma típica síndrome de Turner até o normal. Ocasionalmente, as meninas afetadas têm um X normal e um X em forma de anel. Algumas meninas afetadas têm um X normal e um isocromossomo de braço longo formado pela perda do braço curto e desenvolvimento de um cromossomo com dois braços longos do cromossomo X. Essas meninas tendem a apresentar muitas características fenotípicas da síndrome de Turner; assim a deleção do braço curto do cromossomo X parece desempenhar um papel importante na determinação do fenótipo típico.
Pessoas com 1 cromossomo X que têm mosaicismo envolvendo um cromossomo Y (i.e., algumas células com 46, XY) podem ter um fenótipo masculino ou feminino ou mesmo genitália ambígua (4).
Referências gerais
1. Martin-Giacalone BA, Lin AE, Rasmussen SA, et al: Prevalence and descriptive epidemiology of Turner syndrome in the United States, 2000-2017: A report from the National Birth Defects Prevention Network. Am J Med Genet A 191(5):1339-1349, 2023. doi: 10.1002/ajmg.a.63181
2. Nielsen J, Wohlert M: Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: Results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet 87(1):81-83, 1991. doi: 10.1007/BF01213097
3. Zhong Q, Layman LC: Genetic considerations in the patient with Turner syndrome--45,X with or without mosaicism. Fertil Steril 98(4):775-779, 2012. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.021
4. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Fisiopatologia da síndrome de Turner
As anomalias cardíacas comuns incluem coarctação da aorta, dilatação aórtica e valva aórtica bicúspide. Com a idade, surge a hipertensão arterial, mesmo sem coarctação. As anomalias renais e hemangiomas são frequentes. Ocasionalmente, ocorrem telangiectasia no trato gastrointestinal (GI), resultando em sangramento ou perda proteica. Pode ocorrer perda auditiva; estrabismo e hipermetropia (hipermetropia) são comuns e aumentam o risco de ambliopia. Tireoidite, diabetes mellitus e doença celíaca são mais comuns do que na população geral.
Os lactentes têm maior risco de displasia do desenvolvimento do quadril. Aproximadamente 10% dos adolescentes têm escoliose. Osteoporose e fraturas são relativamente comuns em mulheres com a síndrome de Turner. A disgenesia gonádica (os ovários são substituídos por fitas ou estroma fibrosos bilaterais e não há desenvolvimento de óvulos) acontece em quase todas as pacientes. Entre 15% e 40% das adolescentes com síndrome de Turner têm puberdade espontânea, mas apenas 2 a 10% têm menarca espontânea (1).
O retardo mental é raro, mas muitas meninas têm diminuição de habilidades de percepção, deficit de atenção/hiperatividade e não conseguem boa classificação nos testes e em matemática, mesmo que alcancem melhor resultado nos testes verbais ou de inteligência.
Referência sobre fisiopatologia
1. Zhong Q, Layman LC: Genetic considerations in the patient with Turner syndrome--45,X with or without mosaicism. Fertil Steril 98(4):775-779, 2012. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.021
Sinais e sintomas da síndrome de Turner
No nascimento e imediatamente após, os neonatos são geralmente levemente afetados; entretanto, alguns apresentam linfedema dorsal acentuado das mãos e dos pés e linfedema ou pregas cutâneas frouxas na nuca. Outras anomalias frequentes incluem pescoço alado e tórax largo, mamilos invertidos e hipertelorismo mamário. Na infância e adolescência, meninas afetadas muitas vezes apresentam baixa estatura em comparação à dos familiares, e a obesidade é comum.
Mais raramente, observam-se linha capilar baixa na nuca, ptose, múltiplos nevos pigmentados, quarto metacarpo e quarto metatarso curtos, almofadas digitais proeminentes com padrões dermatoglíficos (estrias características nas palmas que dão origem às impressões digitais) nas pontas dos dedos, e hipoplasia ungueal. Ocorre cúbito valgo aumentado (ângulo de carregamento) no cotovelo.
Esta foto (incidência frontal) mostra um pescoço alado em um paciente com a síndrome de Turner.
Esta foto (incidência frontal) mostra um pescoço alado em um paciente com a síndrome de Turner.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta imagem mostra uma menina de 13 anos de idade com características físicas típicas da síndrome de Turner como baixa estatura, constituição atarracada, tórax largo com mamilos bem espaçados e ausência de desenvolvimento mamário e cúbito valgo.
Esta imagem mostra uma menina de 13 anos de idade com características físicas típicas da síndrome de Turner como baixa
By permission of the publisher. From Shulman D, Bercu B: Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Esse paciente com síndrome de Turner apresenta pescoço alado e linha de cabelo baixa característicos.
Esse paciente com síndrome de Turner apresenta pescoço alado e linha de cabelo baixa característicos.
© Springer Science+Business Media
Esta foto (incidência frontal) mostra um pescoço alado em um paciente com a síndrome de Turner.
Esta foto (incidência frontal) mostra um pescoço alado em um paciente com a síndrome de Turner.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta imagem mostra uma menina de 13 anos de idade com características físicas típicas da síndrome de Turner como baixa estatura, constituição atarracada, tórax largo com mamilos bem espaçados e ausência de desenvolvimento mamário e cúbito valgo.
Esta imagem mostra uma menina de 13 anos de idade com características físicas típicas da síndrome de Turner como baixa
By permission of the publisher. From Shulman D, Bercu B: Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Esse paciente com síndrome de Turner apresenta pescoço alado e linha de cabelo baixa característicos.
Esse paciente com síndrome de Turner apresenta pescoço alado e linha de cabelo baixa característicos.
© Springer Science+Business Media
Os sintomas das anomalias cardíacas dependem da extensão do comprometimento cardíaco. Por exemplo, a coarctação associada da aorta pode causar hipertensão arterial nos membros superiores, pulsos femorais diminuídos e hipotensão ou ausência de pressão arterial nos membros inferiores.
A disgenesia gonadal resulta em insuficiência ovariana prematura na maioria das pacientes, manifestada por desenvolvimento puberal nulo ou incompleto, ausência de desenvolvimento mamário, amenorreia (a maioria das pacientes tem amenorreia primária, mas algumas têm menarca e, em seguida, amenorreia secundária em razão da disgenesia gonadal com insuficiência ovariana prematura) e infertilidade. Uma pequena proporção de pacientes tem puberdade e função reprodutiva normais (1). Os achados característicos são ovários com algum tecido conjuntivo, com nenhum ou poucos folículos (denominadas gônadas estriadas) (2).
Outros problemas médicos associados à síndrome de Turner aparecem com a idade e podem não ser aparentes na triagem.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, et al: Spontaneous pubertal development in Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner's Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 82(6):1810-1813, 1997. doi: 10.1210/jcem.82.6.3970
2. Steiner M, Saenger P: Turner Syndrome: An Update. Adv Pediatr 69(1):177-202, 2022. doi: 10.1016/j.yapd.2022.03.004
Diagnóstico da síndrome de Turner
Exame físico
Testes citogenéticos por cariotipagem, análise de hibridização fluorescente in situ (FISH) e/ou análise cromossômica por microarranjo
Testes para eventos associados
O tratamento apropriado da síndrome de Turner varia de acordo com a idade e envolve cuidado multidisciplinar coordenado (1). Nos neonatos, o diagnóstico da síndrome de Turner pode ser suspeitado com base na presença de linfedema ou pescoço alado. Na ausência desses sinais, algumas crianças são diagnosticadas mais tarde, com base em baixa estatura, ausência de sinais puberais e amenorreia.
O diagnóstico é confirmado por análise citogenética (cariotipagem, análise de hibridação in situ fluorescente [FISH] e/ou análise cromossômica por microarranjo [ACM]). (Ver também Diagnóstico das anomalias cromossômicas.)
Indica-se ecocardiograma ou RM para detectar anomalias cardíacas e para vigilância contínua.
Análise citogenética e estudos da sonda específica Y são realizados na disgenesia gonádica para afastar mosaicismo com linhagem de células Y (p. ex., 45,X/46,XY). Essas pessoas costumam ser fenotipicamente femininas e podem ter características variáveis da síndrome de Turner. Como essas pacientes têm maior risco de tumores gonadais, em especial gonadoblastomas, alguns dos quais podem se tornar malignos, a remoção profilática das gônadas, embora controversa, é frequentemente recomendada.
Condições médicas concomitantes
Recomenda-se acompanhamento regular com uma equipe multidisciplinar. Algumas avaliações de rotina ajudam a identificar problemas que podem estar associados à síndrome de Turner (2):
Avaliação cardiológica com ecocardiografia e ECG no momento do diagnóstico, e avaliação contínua para monitorar anormalidades na condução e dilatação aórtica
Monitoramento de rotina para dislipidemia e hipertensão
Ultrassonografia renal por ocasião do diagnóstico e, anualmente, análise urinária, ureia, creatinina, para pacientes com anomalias do sistema renal
Audiometria feita por audiologista e audiograma a cada 3 a 5 anos
Avaliação de escoliose/cifose anualmente durante a infância e adolescência
Avaliação oftálmica na idade de 12 a 18 meses ou no momento do diagnóstico; avaliação anual depois disso
Testes da função tireoidiana no diagnóstico e, depois disso, a cada ano
Teste da doença celíaca (p. ex., níveis dos anticorpos antiendomísio)
Triagem anual para intolerância à glicose a partir dos 10 anos
Monitoramento atento do crescimento e desenvolvimento puberal
Referências sobre diagnóstico
1. Fiot E, Alauze B, Donadille B, et al. Turner syndrome: French National Diagnosis and Care Protocol (NDCP; National Diagnosis and Care Protocol). Orphanet J Rare Dis. 2022;17(Suppl 1):261. Publicado em 2022 Jul 12. doi:10.1186/s13023-022-02423-5
2. Shankar RK, Backeljauw PF. Current best practice in the management of Turner syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab. 2018;9(1):33–40. doi:10.1177/2042018817746291
Tratamento da síndrome de Turner
Tratamento das condições comórbidas
Possível reparação cirúrgica das anomalias cardíacas
Às vezes, hormônio de crescimento e estrogênio
Não há tratamento específico para a doença genética subjacente. O tratamento baseia-se nos achados do paciente.
O tratamento abrangente deve incluir rastreamento e controle periódicos de hipertensão, dislipidemia, intolerância à glicose e disfunção tireoidiana.
A coarctação da aorta é reparada cirurgicamente. Outras anomalias cardíacas são monitoradas e corrigidas, se necessário.
O linfedema pode ser controlado com uso de meias apropriadas e outras técnicas, como massagem (para melhorar a circulação linfática e reduzir o acúmulo excessivo).
O tratamento com o hormônio de crescimento pode estimular o crescimento. A terapia de reposição de estrogênios é geralmente necessária para iniciar a puberdade e normalmente é administrada por volta dos 12 a 13 anos de idade. Depois disso, são administrados anticoncepcionais de estrogênio/progestina para manter as características sexuais secundárias. O hormônio de crescimento pode ser administrado com terapia de estrogênios até o fechamento epifisário (1). A manutenção da terapia de reposição de estrogênios ajuda a manter boa densidade óssea e desenvolvimento do esqueleto. O tratamento com estrogênio também pode melhorar a capacidade da menina de planejar tarefas, prestar atenção e avaliar relações visuais e espaciais (2).
Mulheres com síndrome de Turner em mosaico podem engravidar e, portanto, devem utilizar métodos contraceptivos se forem sexualmente ativas e quiserem evitar uma gravidez. A fertilidade pode ser limitada; assim, se desejarem engravidar, geralmente precisam de intervenções alternativas de fertilidade.
Fornecer apoio educacional neurocognitivo e psicossocial baseado na família é crucial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e seus familiares. O cuidado de pessoas com síndrome de Turner e suas famílias também deve incluir aconselhamento genético.
Referências sobre tratamento
1. Ross JL, Quigley CA, Cao D, et al. Growth hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner's syndrome. N Engl J Med. 2011;364(13):1230-1242. doi:10.1056/NEJMoa1005669
2. Klein KO, Rosenfield RL, Santen RJ, et al. Estrogen Replacement in Turner Syndrome: Literature Review and Practical Considerations. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1790-1803. doi:10.1210/jc.2017-02183
Pontos-chave
Meninas não têm todo ou parte de um dos seus dois cromossomos X em algumas ou todas as células testadas.
As manifestações variam, mas baixa estatura, pescoço alado, tórax largo, disgenesia gonadal e anomalias cardíacas (comumente coarctação da aorta e valva aórtica bicúspide) são comuns; deficiência intelectual é rara.
O risco de câncer gonadal é maior; frequentemente recomenda-se a remoção profilática das gônadas, embora isso seja controverso.
Fazer triagem de rotina específica para a idade a fim de detectar condições clínicas associadas (p. ex., anomalias cardíacas e renais).
Tratar com hormônios para iniciar a puberdade e manter as características sexuais secundárias.
Tratar as manifestações específicas, e fornecer suporte social e educacional e aconselhamento genético.
