A hemorragia alveolar difusa é uma hemorragia pulmonar persistente ou recorrente que se origina do parênquima pulmonar (isto é, os alvéolos) em oposição às vias respiratórias. Há diversas causas, mas doenças autoimunes são as mais comuns. A maioria dos pacientes apresenta agudamente dispneia, tosse, hemoptise e novos infiltrados alveolares na imagiologia do tórax. Os testes diagnósticos são geralmente direcionados para o distúrbio subjacente suspeito. Estudos de imagem e testes sorológicos são frequentemente realizados. O tratamento consiste em imunossupressores (p. ex., glicocorticoides), no caso de pacientes com causas autoimunes, e em medidas de suporte (p. ex., suplementação de oxigênio) quando necessário.
A hemorragia alveolar difusa é geralmente definida como sangramento dentro dos espaços alveolares originário da microvasculatura pulmonar, mais comumente dos capilares alveolares. Este processo resulta em envolvimento difuso do parênquima pulmonar, em oposição à hemorragia localizada. A hemorragia alveolar difusa não é uma doença específica, mas uma síndrome que tem diagnóstico diferencial específico e uma sequência específica de exames. Algumas doenças que podem causar hemorragia alveolar difusa estão associadas à glomerulonefrite; nesses casos, a doença é definida como síndrome pulmonar-renal.
Fisiopatologia da hemorragia alveolar difusa
A hemorragia alveolar difusa resulta de lesão generalizada nos pequenos vasos pulmonares, devido à ruptura da membrana basal alveolar-capilar, levando ao acúmulo de sangue dentro dos alvéolos. Se uma quantidade suficiente de alvéolos é afetada, as trocas gasosas são interrompidas. A fisiopatologia específica e as manifestações variam dependendo da causa.
Os 3 principais tipos patológicos de hemorragia alveolar difusa são: capilarite pulmonar, hemorragia pulmonar não inflamatória e lesão alveolar difusa. Contudo, esses padrões podem se sobrepor (isto é, um único distúrbio subjacente pode mostrar características de mais de uma dessas histologias) (1).
A capilarite pulmonar é caracterizada por infiltração neutrofílica e destruição das paredes capilares alveolares. Ocorre mais comumente em doenças reumáticas sistêmicas como vasculite associada ao ANCA e lúpus eritematoso sistêmico. A hemorragia pulmonar não inflamatória refere-se ao sangramento intra-alveolar sem inflamação significativa ou capilarite, geralmente associada a coagulopatias, uso de anticoagulantes ou causas de pressões elevadas do lado esquerdo do coração (p. ex., estenose mitral). A lesão alveolar difusa é o padrão histopatológico que ocorre na síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e pode estar associada à hemorragia alveolar, onde a hemorragia ocorre no contexto de lesão epitelial e endotelial alveolar generalizada sem capilarite ou vasculite.
Referência sobre fisiopatologia
1. Saha BK, Chong WH, Milman NT. Differentiation of idiopathic pulmonary hemosiderosis from rheumatologic and autoimmune diseases causing diffuse alveolar hemorrhage: establishing a diagnostic approach. Clin Rheumatol. 2022;41(2):325-336. doi:10.1007/s10067-021-05895-1
Etiologia da hemorragia alveolar difusa
Muitos distúrbios podem causar hemorragia alveolar, incluindo:
Distúrbios autoimunes (p. ex., vasculites sistêmicas, doença anti-membrana basal glomerular (anti-MBG), síndrome antifosfolípide)
Cardiopatias (p. ex., estenose mitral)
Distúrbios de coagulação causados por doenças ou medicamentos anticoagulantes
Induzida por fármacos (p. ex., propiltiouracila, amiodarona, metotrexato, nitrofurantoína, montelucaste, infliximabe, cocaína na forma de crack)
Transplante de células-tronco hematopoiéticas ou de órgão sólido
Capilarite pauci-imune pulmonar isolada
Infecções pulmonares (p. ex., infecção por hantavírus, outras infecções virais)
Exposições tóxicas (p. ex., anidrido trimelítico, isocianatos, certos pesticidas, vaping)
Aproximadamente 50% dos pacientes que atendem aos critérios para síndrome do desconforto respiratório agudo também apresentam lesão alveolar difusa no exame histopatológico (1).
Referência sobre etiologia
1. Cardinal-Fernández P, Lorente JA, Ballén-Barragán A, Matute-Bello G. Acute Respiratory Distress Syndrome and Diffuse Alveolar Damage. New Insights on a Complex Relationship. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(6):844-850. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-728PS
Sinais e sintomas da hemorragia alveolar difusa
Sinais e sintomas da hemorragia alveolar difusa suave são dispneia, tosse e febre. Hemoptise é comum, mas pode estar ausente em até um terço dos pacientes (1). Alguns pacientes podem ter anemia na apresentação inicial, porém o sangramento persistente resultará em queda adicional do hematócrito. Muitos pacientes apresentam insuficiência respiratória aguda que, às vezes, leva à morte.
Dicas e conselhos
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Os achados do exame físico podem incluir taquipneia, hipoxemia e estertores na ausculta.
Outras manifestações dependem da doença subjacente (p. ex., sopro diastólico em pacientes com estenose mitral, púrpura em pacientes com vasculite associada ao ANCA).
Referência sobre sinais e sintomas
1. Nasser M, Cottin V. Alveolar Hemorrhage in Vasculitis (Primary and Secondary). Semin Respir Crit Care Med. 2018;39(4):482-493. doi:10.1055/s-0038-1668533
Diagnóstico da hemorragia alveolar difusa
Exames de imagem do tórax
Lavado broncoalveolar
Testes sorológicos e outros testes para diagnosticar o distúrbio subjacente
Às vezes, biópsia pulmonar
O diagnóstico é sugerido por achados clínicos de dispneia, tosse e hemoptise acompanhados por achados nos exames de imagem torácicos (por exemplo, radiografias, tomografia computadorizada) de infiltrados alveolares irregulares ou difusos bilaterais e suspeita de sangramento alveolar difuso. Os achados típicos na TC de tórax incluem opacidades em vidro fosco difusas e bilaterais que tendem a ser mais centralmente localizadas do que periféricas, frequentemente com preservação subpleural.
Recomenda-se veementemente broncoscopia com lavado broncoalveolar (BLA) para apoiar o diagnóstico, especialmente quando as manifestações são atípicas ou não foi excluída uma fonte de hemorragia de vias respiratórias. As amostras revelam sangue com numerosos eritrócitos, siderófagos e macrófagos carregados de hemossiderina; o líquido do lavado normalmente torna-se progressivamente hemorrágico com as amostragens sequenciais.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Editado por R Schrier (editor da série), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Imagem cedida por cortesia de Joyce Lee, MD.
Avaliação da causa
Devem ser realizados exames adicionais. Indica-se urinálise para excluir glomerulonefrite e síndrome pulmonar-renal; também é necessário medir a ureia e a creatinina séricas. Testes para causas infecciosas com estudos microbiológicos do fluido do LBA, hemoculturas ou outros estudos sorológicos para patógenos específicos (p. ex., para Aspergillus) devem ser considerados, particularmente em pacientes imunocomprometidos.
Outros testes de rotina incluem:
Hemograma completo (HC)
Estudos de coagulação
Contagem de plaquetas
Testes sorológicos
Testes sorológicos, incluindo anticorpos antinucleares (ANA), anti-DNA de dupla cadeia [anti-dsDNA], anticorpos da membrana glomerular basal [anti-GBM], anticorpos anticitoplasma de neutrófilos [ANCA], anticorpo antifosfolipídico, e níveis de complemento (C3, C4), são realizados para avaliar distúrbios subjacentes. Títulos de ANCA perinuclear (p-ANCA) são elevados em alguns casos de capilarite pulmonar pauci-imune isolada.
Outros exames dependem do contexto clínico. Quando os pacientes estão estáveis, podem ser feitos testes de função pulmonar para documentar a função dos pulmões. Eles podem mostrar aumento da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) decorrente do aumento da captação do monóxido de carbono pela hemoglobina intra-alveolar; mas esse resultado, consistente com hemorragia, não ajuda a estabelecer um diagnóstico específico.
Pode-se indicar ecocardiografia para excluir estenose mitral.
A biópsia pulmonar com imuno-histoquímica ou a biópsia renal (se a urinálise estiver anormal) pode ser necessária quando a causa permanece incerta ou a progressão da doença é rápida demais para aguardar os resultados dos exames sorológicos. Os achados no exame histopatológico de tecidos biopsiados podem ajudar a identificar a causa da hemorragia alveolar difusa. Por exemplo, na doença anti-MBG, deposição linear de IgG é vista ao longo das membranas basais capilares pulmonares. Por outro lado, em casos de condições autoimunes sistêmicas levando à hemorragia alveolar difusa, deposição granular de imunocomplexos pode ser observada ao longo da membrana basal dos capilares pulmonares. Quando a hemorragia alveolar difusa é devida a uma vasculite como granulomatose com poliangiite (GPA) ou poliangiite microscópica (PAM), infiltração neutrofílica da parede capilar é vista.
Tratamento da hemorragia alveolar difusa
Imunossupressores (p. ex., glicocorticoides, rituximabe, ciclofosfamida, avacopan)
Às vezes, troca plasmática (p. ex., para doença da membrana basal glomerular [anti-MBG])
Medidas de suporte (p. ex., oxigenoterapia suplementar, ventilação mecânica)
O tratamento envolve a correção da causa. As recomendações de tratamento baseiam-se no tipo e gravidade da doença (1).
Imunossupressores são utilizados em muitos pacientes com hemorragia alveolar difusa, particularmente quando devido à capilarite pulmonar (p. ex., vasculite associada ao ANCA). Glicocorticoides em altas doses são mais comumente utilizados, frequentemente em combinação com uma terapia adjuvante específica da doença. Por exemplo, ciclofosfamida ou rituximabe podem ser adicionados aos glicocorticoides para tratar hemorragia alveolar difusa devida à vasculite associada ao ANCA ou lúpus eritematoso sistêmico. Rituximabe também pode ser utilizada para tratar hemorragia alveolar decorrente de doença anti-MBG e síndrome antifosfolipídica. Para pacientes com vasculite associada ao ANCA, a adição de avacopan, um antagonista do receptor C5a do complemento, também pode ser considerada para ajudar a reduzir a exposição aos glicocorticoides.
A troca plasmática também é utilizada para tratar a doença anti-MBG.
Vários estudos relataram o uso bem-sucedido de fator VII ativado humano recombinante no tratamento da hemorragia alveolar grave não responsiva (2), mas essa terapia é controversa por causa da possibilidade de complicações trombóticas.
Medidas de tratamento de suporte incluem suplementação de oxigênio, broncodilatadores, reversão de qualquer coagulopatia e intubação com estratégias de proteção como para a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e ventilação mecânica.
Referências sobre tratamento
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(8):1366–1383. doi:10.1002/art.41773
2. Pathak V, Kuhn J, Gabriel D, Barrow J, Jennette JC, Henke DC. Use of Activated Factor VII in Patients with Diffuse Alveolar Hemorrhage: A 10 Years Institutional Experience. Lung. 2015;193(3):375-379. doi:10.1007/s00408-015-9720-z
Prognóstico para hemorragia alveolar difusa
O prognóstico da hemorragia alveolar difusa depende da causa subjacente e da gravidade do comprometimento orgânico. Causas imunomediadas de hemorragia alveolar difusa estão geralmente associadas a um melhor prognóstico a longo prazo (1). Por exemplo, um estudo observacional retrospectivo ao longo de um período de 12 anos descobriu que, embora a mortalidade geral da hemorragia alveolar difusa fosse alta (37,5%), pacientes com etiologias imunomediadas tiveram uma mortalidade menor comparada àqueles com causas não imunológicas (15,1% vs 50,9%) (1).
A hemorragia alveolar recorrente pode causar fibrose e hemossiderose pulmonar, que se desenvolvem quando a ferritina se agrega dentro dos alvéolos e exerce efeitos tóxicos. Enfisema pode ocorrer em alguns pacientes com hemorragia alveolar difusa recorrente secundária a poliangite microscópica ou granulomatose com poliangite.
Referência sobre prognóstico
1. Bhushan A, Choi D, Maresh G, Deodhar A. Risk factors and outcomes of immune and non-immune causes of diffuse alveolar hemorrhage: a tertiary-care academic single-center experience. Rheumatol Int. 2022;42(3):485-492. doi:10.1007/s00296-021-04842-2
Pontos-chave
Embora a hemorragia alveolar difusa possa ter várias causas (p. ex., infecção, toxinas, fármacos, doenças hematológicas ou cardíacas), as doenças autoimunes são as causas mais comuns.
Sintomas, sinais e achados de exames de imagem do tórax não são específicos.
Confirmar a hemorragia alveolar difusa fazendo um lavado broncoalveolar para mostrar se há hemorragia persistente em amostras sequenciais do lavado.
Realizam-se exames para determinar a doença subjacente, incluindo marcadores laboratoriais de rotina, exames sorológicos e, às vezes, outros exames complementares.
Tratar a causa (p. ex., com glicocorticoides, ciclofosfamida, rituximabe, avacopan, troca plasmática).
