I perossisomi sono degli organelli intracellulari che contengono enzimi per la beta-ossidazione. Questi enzimi si sovrappongono nella funzione con quelli nei mitocondri, con l'eccezione che i mitocondri mancano degli enzimi per metabolizzare gli acidi grassi a catena molto lunga, quelli con lunghezza di 20-26 atomi di carbonio. Perciò, le patologie dei perossisomi si manifestano generalmente con elevati livelli di acidi grassi a catena molto lunga (ad eccezione della condrodisplasia rizomelica e della malattia di Refsum). Anche se i livelli di acidi grassi a catena molto lunga possono essere d'aiuto per lo screening di questi disturbi, sono necessari anche altri test (p. es., livelli plasmatici di acido fitanico, pristanico e pipecolico; livelli di plasmalogeno dei globuli rossi). Per informazioni su altri disturbi che interessano il metabolismo degli acidi grassi, vedi Panoramica su acidi grassi e disturbi del metabolismo del glicerolo. Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo e Test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.
Esistono 2 tipi di disturbi perossisomiali:
Quelli con difetto della formazione dei perossisomi
Quelli con difetti dei singoli enzimi perossisomiali
L'adrenoleucodistrofia legata all'X è la più frequente patologia perossisomiale (incidenza 1/17 000 nascite); tutte le altre sono autosomiche recessive, con un'incidenza combinata di circa 1/50 000 nati.
Per ulteriori informazioni, vedi la tabella.
Sindrome di Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatale e malattia di Refsum infantile
Questi disturbi rappresentano 3 espressioni di un continuum patologico, dal più grave (sindrome di Zellweger) al meno grave (malattia di Refsum infantile). Il difetto genetico responsabile si verifica in almeno 1 degli 12 geni coinvolti nella formazione dei perossisomi o nell'import delle proteine (gene della famiglia PEX).
Le manifestazioni comprendono dimorfismo facciale, malformazioni del sistema nervoso centrale, demielinizzazione, convulsioni neonatali, ipotonia, epatomegalia, cisti renali, arti corti con epifisi punteggiate (condrodisplasia puntata), cataratta, retinopatia, perdita dell'udito, ritardo psicomotorio e neuropatia periferica.
La diagnosi viene sospettata quando vengono rilevati elevati livelli ematici di acidi grassi a catena lunga, acido fitanico, intermedi degli acidi biliari e acido pipecolico ed è confermata da test genetici.
Non esiste attualmente una terapia specifica per queste patologie. La gestione è principalmente sintomatica.
Condrodisplasia rizomelica puntata
Questa anomalia della biogenesi perossisomiale è determinata da mutazioni del gene PEX7 ed è caratterizzata da alterazioni scheletriche che comprendono ipoplasia del massiccio facciale, arti prossimali estremamente corti, bozze frontali, narici piccole, cataratte, ittiosi e grave ritardo psicomotorio. Sono altrettanto frequenti le schisi vertebrali.
La diagnosi di condrodisplasia rizomelica puntata si basa sui reperti RX, sull'aumento sierico di acido fitanico e su bassi livelli plasmalogeni dei globuli rossi; i livelli degli acidi grassi a catena lunga sono normali. La conferma viene data dai test genetici.
Non esiste un trattamento specifico per la condrodisplasia rizomelica puntata.
Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
Questa condizione è causata dalla mancanza del trasportatore di membrana ALDP dei perossisomi, che è codificato dal gene ABCD1. Questo è un gene legato all'X e quindi il disturbo si manifesta principalmente nei maschi. Attualmente, sono state identificate > 900 mutazioni (vedi ALD Info).
La forma cerebrale colpisce il 40% dei pazienti. L'esordio si verifica tra i 4 e gli 8 anni d'età, ed i sintomi di deficit dell'attenzione progrediscono nel tempo fino a gravi problemi di comportamento, demenza, deficit motori, visivi e uditivi causano disabilità completa e morte entro 2-3 anni dalla diagnosi. Sono state anche descritte forme più lievi negli adolescenti e negli adulti.
Circa il 45% dei pazienti presenta una forma lieve chiamata adrenomieloneuropatia; l'esordio si verifica nel 3o o 4o decennio di vita, con paraparesi progressiva e disturbi sfinteriali e sessuali. Circa un terzo di questi pazienti sviluppa anche sintomi cerebrali.
I pazienti con una forma qualsiasi della malattia possono sviluppare anche insufficienza surrenalica; circa il 15% ha un morbo di Addison isolato senza coinvolgimento neurologico.
La diagnosi di adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X è sospettata dall'aumento isolato degli acidi grassi a catena lunga e confermato dal sequenziamento del gene.
Il trapianto di cellule staminali o midollo osseo può servire a stabilizzare i sintomi in alcuni casi. La terapia sostitutiva con steroidi surrenalici è necessaria per i pazienti con insufficienza surrenalica. Un supplemento dietetico con miscele 4:1 mistura di trioleato di glicerile e glicerile trierucato (olio di Lorenzo) può normalizzare i livelli plasmatici di acidi grassi ma sembra non arrestare la degenerazione neurologica nei pazienti sintomatici. Tuttavia, se somministrato ai ragazzi prima dell'insorgenza dei sintomi, può rallentare la progressione della malattia; il beneficio esatto non è stato determinato. Le prove di terapia genica sono attualmente in corso e hanno mostrato alcuni successi preliminari.
Malattia classica di Refsum
Il deficit genetico di un singolo enzima perossisomiale, l'idrossilasifitanoil-CoA, che catalizza il metabolismo dell'acido fitanico (un comune componente delle piante alimentari), causa l'accumulo di acido fitanico.
Le manifestazioni cliniche comprendono neuropatia periferica progressiva, danno della vista causato da retinite pigmentosa, ipoacusia, anosmia, cardiomiopatia, alterazioni della conduzione e ittiosi. L'esordio avviene solitamente nel 3o decennio di vita.
La diagnosi della malattia di Refsum è confermata da un aumento sierico dell'acido fitanico e da bassi livelli di acido pristanico (l'aumento di acido fitanico è accompagnato da aumento dell'acido pristanico in diverse altre patologie dei perossisomi).
Il trattamento della malattia di Refsum è la restrizione dietetica di acido fitanico (< 10 mg/die), che può essere efficace nel prevenire o ritardare i sintomi quando viene iniziata prima dell'esordio.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
ALD Info (adrenoleucodistrofia): una risorsa che fornisce informazioni sul trattamento, la diagnosi e altri aspetti dell'adrenoleucodistrofia
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: informazioni complete sulla localizzazione genica, molecolare e cromosomica
