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Feocromocitoma

Di

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Il feocromocitoma è un tumore delle cellule cromaffini che secernono catecolamine, tipicamente localizzato nei surreni. Esso provoca ipertensione persistente o parossistica. La diagnosi si basa sul dosaggio ematico e urinario dei metaboliti delle catecolamine. Le imaging, soprattutto la TC e la RM, aiutano a localizzare il tumore. Il trattamento consiste, laddove possibile, nella rimozione del tumore. La terapia farmacologica per il controllo della pressione arteriosa comprende un blocco alfa-adrenergico, spesso combinato con un blocco beta-adrenergico.

Le catecolamine secrete comprendono, in differenti proporzioni, la noradrenalina, l' adrenalina, la dopamina e la dopa. Circa il 90% dei feocromocitomi è localizzato a livello dellamidollare del surrene, ma possono essere localizzati anche in altri tessuti derivati dalle cellule della cresta neurale. Possibili siti sono:

  • Paragangli della catena simpatica

  • A livello del retroperitoneo lungo il corso dell'aorta

  • A livello del glomo carotideo

  • Organo di Zuckerkandl (alla biforcazione aortica)

  • Sistema genitourinario

  • Cervello

  • Sacco pericardico

  • Cisti dermoide

I feocromocitomi localizzati nella midollare del surrene colpiscono in egual misura i due sessi, sono bilaterali nel 10% dei casi (nel 20% nei bambini), sono maligni in < 10%. Dei tumori extra-surrenalici, il 30% è maligno. Sebbene i feocromocitomi possano presentarsi a qualunque età, il picco d'incidenza si trova tra i 20 e i 40 anni. Si crede che quasi il 50% sia dovuto a mutazioni della linea germinale.

I feocromocitomi presentano dimensioni variabili, ma la media oscilla tra i 5 e i 6 cm di diametro. Essi pesano dai 50 ai 200 g, ma sono stati descritti tumori del peso di diversi kilogrammi. Raramente, sono abbastanza grandi da potersi palpare o da causare sintomi da compressione o da ostruzione. Indipendentemente dall'aspetto istologico, il tumore viene considerato benigno se non ha invaso la capsula e se non si rinvengono metastasi, anche se esistono delle eccezioni. In generale, i tumori di dimensioni maggiori hanno una probabilità maggiore di essere maligni.

I feocromocitomi possono far parte della sindrome delle neoplasie endocrine multiple (multiple endocrine neoplasia, MEN) tipo 2A e 2B, nelle quali coesistono o si sviluppano in un secondo momento altri tumori endocrini (carcinoma delle paratiroidi o della midollare della tiroide). Il feocromocitoma si sviluppa nell'1% dei pazienti affetti da neurofibromatosi e può associarsi a emangiomi e al carcinoma renale, come nella malattia di von Hippel-Lindau. I feocromocitomi familiari e i tumori del glomo carotideo possono essere dovuti a mutazioni nei geni che codificano l'enzima succinato deidrogenasi o altre molecole di segnale.

Sintomatologia

L'ipertensione, parossistica nel 45% dei pazienti, è il segno predominante. Circa 1/1000 dei pazienti con ipertensione ha un feocromocitoma. Sintomi e segni comuni sono

  • Tachicardia

  • Sudorazione

  • Ipotensione posturale

  • Tachipnea

  • Pelle fredda e sudata

  • Forte mal di testa

  • Angina

  • Palpitazioni

  • Nausea e vomito

  • Dolore epigastrico

  • Disturbi della vista

  • Dispnea

  • Parestesie

  • Stipsi

  • Un senso di morte imminente

Gli attacchi parossistici possono essere provocati dalla palpazione del tumore, da cambiamenti di posizione, dalla compressione o da un massaggio addominale, dall'induzione dell'anestesia, da traumi emotivi, da un beta-blocco non controbilanciato (che paradossalmente tende ad aumentare la pressione arteriosa, bloccando la vasodilatazione beta-mediata) o dalla minzione (se il tumore è nella vescica). Nei pazienti anziani, importanti perdite di peso con ipertensione persistente sono suggestive di feocromocitoma.

L'esame obiettivo, eccetto per il rilievo di ipertensione, è di solito normale, a meno che non venga effettuato durante un attacco parossistico. La retinopatia e la cardiomegalia sono spesso meno gravi di quelle che si possono attendere dal grado di ipertensione, ma può manifestarsi una specifica cardiomiopatia da catecolamine.

Diagnosi

  • Metanefrine plasmatiche libere o metanefrine urinarie

  • Se la ricerca delle catecolamine è positiva radiodiagnostica dell'addome e del torace con TC o RM

  • Possibilmente imaging nucleare con I-123 MIBG (metaiodobenzilguanidina) o PET con gallio-68 dotatate

Il feocromocitoma viene sospettato in soggetti con sintomi caratteristici o affetti da un'ipertensione non spiegata, particolarmente improvvisa, grave o intermittente. La diagnosi necessita della dimostrazione di elevati livelli ematici o urinari dei metaboliti delle catecolamine.

Esami del sangue

Il dosaggio plasmatico della metanefrina libera presenta ha fino al 99% di sensibilità. Questo test ha una sensibilità superiore al dosaggio dell' adrenalina e della noradrenalina circolante, poiché le metanefrine plasmatiche sono elevate continuamente, a differenza dell' adrenalina e della noradrenalina, che vengono secrete in maniera intermittente. Valori plasmatici marcatamente elevati di noradrenalina rendono la diagnosi altamente probabile.

Esami delle urine

Le metanefrine urinarie sono leggermente meno specifiche di quelle libere plasmatiche, ma la sensibilità è di circa il 95%. Due o 3 risultati nella norma mentre il paziente è iperteso rendono la diagnosi molto improbabile. Il dosaggio dell' adrenalina e della noradrenalina urinaria presenta quasi la stessa accuratezza. I principali metaboliti urinari dell' adrenalina e della noradrenalina sono le metanefrine, l'acido vanilmandelico (vanillylmandelic acid, VMA) e l'acido omovanillico (homovanillic acid, HVA). Le persone sane eliminano soltanto piccolissime quantità di queste sostanze. I valori normali nelle 24 h sono i seguenti:

  • Adrenalina e noradrenalina libere < 100 mcg (< 582 nmol)

  • Metanefrina totale < 1,3 mg (< 7,1 micromol)

  • Acido vanilmandelico < 10 mg (< 50 micromol)

  • Acido omovanillico < 15 mg (< 82,4 micromol)

Nel feocromocitoma, l'escrezione urinaria di adrenalina e noradrenalina e dei loro metaboliti aumenta in maniera intermittente. L'elevata escrezione di questi composti può anche verificarsi in

  • Altri disturbi (p. es., neuroblastoma, coma, disidratazione, apnea del sonno)

  • Stress estremo

  • Pazienti in trattamento con alcaloidi della rauwolfia, metildopa, o catecolamine

  • Ingestione di alimenti contenenti grandi quantità di vaniglia

Altri esami

Il volume ematico è ridotto e può provocare un falso innalzamento dei valori dell'emoglobina e dell'ematocrito. Possono essere presenti iperglicemia, glicosuria o diabete mellito franco, con elevati livelli plasmatici a digiuno, di acidi grassi liberi e glicerolo. I livelli plasmatici di insulina sono inappropriatamente bassi rispetto ai valori glicemici. Dopo l'asportazione del feocromocitoma, può comparire ipoglicemia, specialmente nei pazienti trattati con farmaci ipoglicemizzanti.

I test di stimolo con istamina o tiramina sono pericolosi e non devono essere usati. Il glucagone 0,5-1 mg iniettato rapidamente EV provoca un aumento della pressione arteriosa > 35/25 mmHg entro 2 minuti nei pazienti normotesi con feocromocitoma, ma oggi non è più un test necessario. Per porre fine a ogni crisi ipertensiva deve essere disponibile la fentolamina mesilato.

Consigli ed errori da evitare

  • I test di stimolo con istamina o tiramina sono pericolosi e non devono essere effettuati.

Gli screening test sono preferibili ai test di provocazione. L'approccio generale consiste nel dosaggio delle metanefrine plasmatiche o urinarie, come test di screening, evitando i test di stimolazione. In pazienti con elevati livelli di catecolamine plasmatiche, può essere utilizzato un test soppressivo con clonidina orale o pentolinio EV, ma questi test sono raramente necessari.

Nei soggetti con esami di screening alterati, vengono effettuati esami radiodiagnostici, al fine di localizzare il tumore. Questi esami devono comprendere la TC e la RM del torace e dell'addome, con e senza contrasto. In presenza di mezzi di contrasto isotonici, non è necessario nessun blocco recettoriale adrenergico. Anche la PET con fluorodeossiglucosio è stata utilizzata con successo, specialmente in pazienti con mutazioni della succinato deidrogenasi, ma la PET con gallio-68 dotatate si sta dimostrando più utile.

Durante il cateterismo della vena cava, misurazioni ripetute delle concentrazioni di catecolaminiche plasmatiche, con prelievo in differenti sedi, comprese le vene surrenaliche, possono aiutare a localizzare il tumore: esisterà un incremento dei livelli di noradrenalina, a livello di una vena drenante il tumore. Il rapporto noradrenalina: adrenalina a livello della vena surrenalica può aiutare nella ricerca di un piccolo tumore surrenalico, ma la determinazione di questo rapporto è raramente necessaria attualmente.

L'utilizzo di radiofarmaci, con tecniche di medicina nucleare, può aiutare a localizzare i feocromocitomi. L'imaging con radionuclidi sta rapidamente progredendo, e l'I-123 MIBG (metaiodobenzilguanidina) viene sostituito sempre di più dalla PET con gallio-68 dotatate.

Bisogna anche ricercare i segni di una concomitante malattia genetica (p. es., le macchie caffellatte nella neurofibromatosi). I pazienti devono essere studiati per la neoplasia multiendocrina, valutando la calcitonina sierica ed ogni altro esame di laboratorio, come indicato dalla clinica. Molti centri svolgono test genetici di routine, soprattutto quando il feocromocitoma riguarda i parafanghi del simpatico.

Trattamento

  • Controllare l'ipertensione con la combinazione di alfa-bloccanti e beta-bloccanti

  • Rimozione chirurgica del tumore con un attento controllo peri-operatorio della pressione arteriosa e della volemia

La rimozione chirurgica è il trattamento di scelta. L'intervento è abitualmente ritardato finché l'ipertensione non risulta controllata da un'associazione di un alfa- e di un beta-bloccante (generalmente fenossibenzamina 20-40 mg per via orale 3 volte/die e propranololo 20-40 mg per via orale 3 volte/die). Si deve mirare a una pressione arteriosa < 130/80 mmHg; alcuni suggeriscono che l'obiettivo debba comprendere anche il raggiungimento di un certo calo posturale nella pressione, ma questo non è essenziale. Il riequilibrio del sistema cardiovascolare richiede circa 10-14 giorni, dopodiché si può presumere che il blocco sia efficace. I beta-bloccanti non devono essere utilizzati prima che non si sia ottenuto un adeguato blocco alfa-adrenergico. Alcuni alfa-bloccanti, come la doxazosina, possono essere ugualmente efficaci, ma meglio tollerati. Il nitroprussiato di sodio può essere infuso, per le crisi ipertensive, prima e durante l'intervento.

Consigli ed errori da evitare

  • Somministrare alfa-bloccanti prima dei beta-bloccanti. Un incontrastato beta-2-bloccante può causare un paradossale aumento della pressione sanguigna, bloccando la vasodilatazione beta-mediata.

Quando viene sospettata o documentata la presenza di tumori bilaterali (come nei pazienti affetti da MEN), la somministrazione di adeguate dosi di idrocortisone (100 mg EV 2 volte/die) prima e durante l'intervento chirurgico previene l'insufficienza glucocorticoidea acuta dovuta alla surrenectomia bilaterale.

La maggior parte dei feocromocitomi può essere rimossa per via laparoscopica. La pressione arteriosa deve essere continuamente monitorata attraverso un catetere intrarterioso, e la volemia deve essere strettamente monitorata. L'anestesia deve essere indotta con un farmaco non aritmogeno (p. es., un tiobarbiturato) e proseguita con un farmaco inalato (p. es., enflurano, isoflurano). Durante l'intervento, le crisi ipertensive devono essere controllate con la somministrazione EV di fentolamina da 1 a 5 mg o con l'infusione di nitroprussiato (2-4 mcg/kg/min) e le tachiaritmie devono essere controllate con propranololo da 0,5 a 2 mg EV. Se è necessario un miorilassante, bisogna preferire un farmaco che non provochi liberazione di istamina. L'atropina non deve essere usata preoperativamente.

Prima dell'intervento per la rimozione del tumore, deve essere effettuata una trasfusione di sangue (1 o 2 unità) in previsione della perdita ematica. Se la pressione arteriosa è stata ben controllata prima dell'intervento, è raccomandata una dieta ad alto contenuto di sale per aumentare la volemia. Se dovesse comparire ipotensione, si può considerare un'infusione di noradrenalina da 4 a 12 mg/L in soluzione glucosata. L'aggiunta di 100 mg EV di idrocortisone può essere utile nei pazienti che rispondono poco alla noradrenalina, ma generalmente una replezione adeguata di liquidi è l'unica cosa necessaria.

Il feocromocitoma maligno metastatico deve essere trattato con alfa-bloccanti e beta-bloccanti. Il tumore può essere asintomatico e la sopravvivenza buona. Tuttavia, anche in presenza di una rapida crescita tumorale, la pressione arteriosa può essere controllata. L'I-131-MIBG (metaiodobenzilguanidina) può aiutare a risolvere i sintomi in pazienti con malattia residua. La metirosina, un inibitore della tirosina idrossilasi, può essere utilizzata per ridurre la produzione di catecolamine in pazienti in cui la pressione arteriosa è difficile da controllare. La terapia radiante può ridurre il dolore osseo. La chemioterapia è raramente efficace, ma il regime più comunemente provato è la combinazione di ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina. Dati recenti hanno mostrato alcuni risultati promettenti con la chemioterapia a base di temozolomide e terapia mirata con sunitinib.

Punti chiave

  • L'ipertensione può essere costante o episodica.

  • La diagnosi necessita della dimostrazione di elevati livelli ematici o urinari dei metaboliti delle catecolamine (tipicamente metanefrine libere plasmatiche nel siero o metanefrine nelle 24 h nelle urine).

  • I tumori devono essere localizzati attraverso la diagnostica per immagini, a volte utilizzando composti radioattivi.

  • Una combinazione di alfa-bloccanti e beta-bloccanti viene somministrata in attesa della rimozione del tumore.

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