La malattia di von Hippel-Lindau è un raro disturbo neurocutaneo ereditario caratterizzato dalla formazione di tumori benigni e maligni in diversi organi. La diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici e/o test genetici molecolari. Il trattamento viene eseguito con la chirurgia o qualche volta con la radioterapia o, per gli angiomi retinici, coagulazione laser o crioterapia.
La malattia di von Hippel-Lindau è una sindrome neurocutanea che colpisce 1 su 36 000 persone ed è a trasmissione di tipo autosomico dominante, con penetranza variabile. Il gene della VHL è un gene oncosoppressore localizzato sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25.3). Oltre 1500 diverse mutazioni in questo gene sono state identificate nei pazienti con malattia di von Hippel-Lindau. Nel 20% delle persone colpite, il gene anomalo sembra essere una nuova mutazione.
La malattia di von Hippel-Lindau in genere causa
Emangioblastomi cerebellari
Angiomi retinici
I tumori, compresi feocromocitomi e cisti (renali, epatiche, pancreatiche o del tratto genitale), possono presentarsi anche in altri organi. Circa il 10% delle persone con malattia di Von Hippel-Lindau sviluppa un tumore endolinfatico nell'orecchio interno, minacciando l'udito. Il rischio di sviluppare carcinoma a cellule renali aumenta con l'età e entro i 60 anni di età può raggiungere il 70%.
Le manifestazioni compaiono tipicamente tra i 10 e i 30 anni, ma a volte anche più precocemente.
Sintomatologia della malattia di Von Hippel-Lindau
I sintomi della malattia di Von Hippel-Lindau dipendono dalle dimensioni e dalla localizzazione dei tumori. Comprendono cefalea, vertigini, debolezza, atassia, disturbi della vista e pressione arteriosa elevata.
Gli angiomi retinici, rilevati all'oftalmoscopia diretta, appaiono come una dilatazione arteriosa retinica che conduce dal disco ottico a un tumore retinico periferico drenato a sua volta da una vena dilatata. Questi angiomi sono solitamente asintomatici ma, se situati in posizione centrale e soggetti ad aumento di dimensioni, possono causare un'importante perdita della vista. Questi tumori aumentano il rischio di distacco di retina, edema maculare e glaucoma.
Se non trattata, la malattia di Von Hippel-Lindau può causare cecità, danni cerebrali o morte. Il decesso è generalmente conseguente a complicanze degli emangioblastomi cerebellari o del carcinoma a cellule renali.
Diagnosi della malattia di Von Hippel-Lindau
Oftalmoscopia diretta
Imaging del sistema nervoso centrale, in genere RM
In alcuni casi, test genetico molecolare
La malattia di Von Hippel-Lindau viene diagnosticata quando uno dei seguenti criteri è soddisfatto:
Anamnesi familiare positiva per malattia di Von Hippel-Lindau e presenza di ≥ 1 tumore dovuto a malattia di Von Hippel-Lindau (emangioblastoma retinico, cerebrale o spinale; feocromocitoma; carcinoma a cellule renali; o tumore endocrino del pancreas)
Due o più tumori caratteristici della sindrome di Von Hippel-Lindau in pazienti senza anamnesi familiare nota di sindrome di Von Hippel-Lindau
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Se le caratteristiche cliniche non sono conclusive, la diagnosi può anche essere stabilita utilizzando il test genetico molecolare per identificare una mutazione genica del VHL.
Se una specifica mutazione per il gene VHL della malattia di von Hippel-Lindau è identificata in un paziente, devono essere eseguiti i test genetici per determinare se i membri della famiglia a rischio hanno, inoltre, quella mutazione.
Trattamento della malattia di Von Hippel-Lindau
Chirurgia o in alcuni casi radioterapia
Belzutifan in pazienti selezionati con carcinomi a cellule renali, emangioblastomi del sistema nervoso centrale o tumori endocrini del pancreas
Per gli angiomi retinici, coagulazione laser o crioterapia
Monitoraggio periodico
Il trattamento di von Hippel-Lindau spesso prevede la rimozione chirurgica preventiva del tumore. I feocromocitomi vengono rimossi chirurgicamente; a volte si rende necessario un trattamento dell'ipertensione continuo. I carcinomi a cellule renali vengono rimossi chirurgicamente; i tumori avanzati possono rispondere a trattamento farmacologico. Alcuni tumori possono essere trattati con irradiazione focalizzata ad alte dosi.
Il belzutifan, un inibitore orale del fattore 2 alfa ipossia-inducibile, è disponibile per l'uso in pazienti adulti con carcinomi a cellule renali nella malattia di von Hippel-Lindau, emangioblastomi del sistema nervoso centrale o tumori endocrini del pancreas che non richiedono la rimozione chirurgica immediata. Questo farmaco può essere utilizzato fino a quando la malattia progredisce o si verifica una tossicità inaccettabile.
In genere, gli angiomi retinici sono trattati con coagulazione laser o con crioterapia per preservare la vista.
L'utilizzo del propranololo per ridurre la dimensione degli emangiomi è in fase di studio.
Lo screening per identificare complicanze e un trattamento precoce possono migliorare la prognosi.
Screening per le complicanze
Se sono soddisfatti i criteri diagnostici per la malattia di Von Hippel-Lindau, i pazienti devono essere sottoposti a screening regolarmente per verificare la presenza di complicazioni di malattia di Von Hippel-Lindau perché la diagnosi precoce è fondamentale per evitare gravi complicazioni.
La sorveglianza di routine deve comprendere quanto segue (1):
Anamnesi ed esame obiettivo annuali
Esame oculare in midriasi annuale che inizia nella prima infanzia per lo screening per emangioblastomi retinici
Monitoraggio annuale della pressione arteriosa a partire dai 2 anni di età per lo screening per i feocromocitomi
Misurazione annuale delle metanefrine frazionate nell'urina o nel plasma a partire dai 5 anni di età per lo screening dei feocromocitomi
RM del cervello e della colonna vertebrale ogni 2 anni a partire dagli 11 anni d'età per lo screening per gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale
Audiografia ogni 2 anni a partire da 11 anni per lo screening per tumori del sacco endolinfatico
RM o ecografia addominale ogni 2 anni a partire dai 15 anni per lo screening di carcinomi a cellule renali, feocromocitomi e tumori pancreatici
Le persone che non soddisfano i criteri diagnostici per la malattia di Von Hippel-Lindau ma che hanno una mutazione nella linea germinale o che non sono state testate ma che sono membri della famiglia di 1o e 2o grado di un paziente con malattia di Von Hippel-Lindau devono anche essere sottoposti a screening utilizzando i seguenti:
Valutazione annuale per i sintomi neurologici e per problemi di vista e udito
Esame annuale oculare per ricercare nistagmo, strabismo e pupille bianche
Monitoraggio annuale della pressione arteriosa
Riferimenti relativi allo screening
1. Maher ER: Von Hippel-Lindau disease. Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827
Punti chiave
La malattia di von Hippel-Lindau è un raro disturbo neurocutaneo ereditario caratterizzato dalla formazione di tumori benigni e maligni in diversi organi.
Più comunemente, la malattia di von Hippel-Lindau causa emangioblastomi cerebellari e angiomi retinici.
La diagnosi è confermata se il paziente ha un'anamnesi familiare di malattia di von Hippel-Lindau e presenza di ≥ 1 tumore di von Hippel-Lindau o ha ≥ 2 tumori caratteristici di von Hippel-Lindau senza un'anamnesi familiare nota di VHL.
Un test genetico molecolare è anche disponibile per i casi difficili da diagnosticare.
Trattare mediante rimozione chirurgica dei tumori e coagulazione laser o crioterapia degli angiomi retinici.
Considerare il belzutifan in pazienti selezionati con carcinomi a cellule renali, emangioblastomi del sistema nervoso centrale o tumori endocrini del pancreas.
Controllare regolarmente le complicanze, che possono guidare il trattamento precoce e migliorare la prognosi.
