La neurofibromatosi si riferisce a diverse malattie genetiche correlate che hanno manifestazioni cliniche sovrapposte. Essa provoca vari tipi di tumori benigni o maligni che coinvolgono nervi centrali o periferici e spesso causa macule pigmentate e talvolta altre manifestazioni. La diagnosi è principalmente clinica e sulla base di criteri specifici. I tumori benigni possono essere rimossi chirurgicamente, mentre i tumori maligni (che sono meno frequenti) possono essere trattati con radioterapia o chemioterapia.
La neurofibromatosi è una sindrome neurocutanea (una sindrome con manifestazioni cutanee e neurologiche).
Tipi di neurofibromatosi
Esistono 3 tipi principali di neurofibromatosi: neurofibromatosi di tipo 1, schwannomatosi correlata a NF2 (NF2) e schwannomatosi non-NF2. Si noti che la schwannomatosi correlata a NF2 e la schwannomatosi non-NF2 sono terminologie raccomandate dall'International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) perché riflettono meglio i criteri aggiornati per questi disturbi che incorporano le caratteristiche cliniche e i test genetici (1). (Vedi anche tabella Diagnosi della neurofibromatosi.)
Neurofibromatosi di tipo 1
La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1, o malattia di von Recklinghausen) è più diffusa, verificandosi in 1 su 4650 persone in uno studio condotto nel Regno Unito (2). Essa causa manifestazioni neurologiche, cutanee e talvolta ortopediche o dei tessuti molli. Il gene NF1 si trova sulla banda 17q11.2 e codifica la sintesi della neurofibromina; sono state identificate > 1000 mutazioni. Anche se è una malattia autosomica dominante, il 20-50% dei casi è provocato da una mutazione de novo delle cellule germinali.
Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2)
La schwannomatosi correlata a NF2 rappresenta il 10% dei casi, verificandosi in circa 1 su 25 000 persone in uno studio del Nord-Ovest dell'Inghilterra (3). Si manifesta principalmente come un schwannoma vestibolare bilaterale congenito (neuroma acustico). Il gene della neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) si trova sulla banda 22q11 e codifica la sintesi di merlino, un soppressore del tumore; sono state identificate 200 mutazioni. Circa la metà dei pazienti con NF2 eredita una mutazione da un genitore affetto (4).
Schwannomatosi non NF2
La schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi) è una malattia rara. È classificata come un terzo tipo di neurofibromatosi. Nel 15% dei casi, questo tipo è familiare e correlato a una mutazione germinale nel gene SMARCB1 o LZTR1. Questi geni sono geni oncosoppressori ed entrambi sono localizzati sul cromosoma 22 molto vicino al gene NF2 (1). In altri casi, le basi genetiche non sono ben comprese, ma nel tessuto di alcuni pazienti, sono coinvolte altre mutazioni nello stesso gene. Due o più schwannomi si sviluppano nei nervi spinali e periferici e a volte sono molto dolorosi; tuttavia gli schwannomi vestibolari non si sviluppano. La schwannomatosi era considerata una forma di neurofibromatosi di tipo 2 perché più schwannomi sono presenti in entrambe le condizioni; tuttavia, il quadro clinico è diverso, e i geni coinvolti sono distinti.
Tipi di tumori
I tumori possono essere periferici o centrali.
I tumori periferici sono frequenti nella neurofibromatosi di tipo 1 e possono svilupparsi lungo tutto il corso dei nervi periferici. I tumori sono neurofibromi che si sviluppano dalle guaine nervose e consistono di un insieme di cellule di Schwann, fibroblasti, cellule neurali e mastociti. La maggior parte compare durante l'adolescenza. Di tanto in tanto si trasformano in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Se ne distinguono forme multiple:
I neurofibromi cutanei sono di consistenza soffice e carnosa.
I neurofibromi sottocutanei sono duri e nodulari.
I neurofibromi plessiformi nodulari possono interessare le radici dei nervi spinali, tipicamente crescendo attraverso un forame intervertebrale e producendo masse intra- ed extra-spinali (tumore a manubrio). La componente intraspinale può comprimere il midollo.
I neurofibromi plessiformi diffusi (noduli sottocutanei o eccesso di crescita del sottostante tessuto osseo o delle cellule di Schwann) possono essere deformanti e possono causare deficit distalmente al neurofibroma. I neurofibromi plessiformi possono diventare maligni e sembrano essere i precursori più comuni dei tumori maligni delle guaine dei nervi periferici nelle persone con neurofibromatosi di tipo 1.
Gli schwannomi sono derivati da cellule di Schwann, raramente subiscono trasformazione maligna e possono presentarsi nei nervi periferici o in qualsiasi parte del corpo.
I tumori centrali hanno molteplici forme:
Gliomi ottici: questi tumori sono astrocitomi pilocitici di basso grado che possono essere asintomatici o possono progredire abbastanza per comprimere il nervo ottico e causare cecità. Essi si verificano nei bambini più piccoli; questi tumori di solito sono identificati entro i 5 anni di età e raramente si sviluppano dopo 10 anni. Si verificano nella neurofibromatosi di tipo 1.
Schwannomi vestibolari (neuromi acustici): questi tumori possono provocare vertigini, atassia, sordità e acufeni a causa della compressione dell'VIII nervo cranico; a volte causano debolezza facciale data dalla compressione del VII nervo adiacente. Essi sono il tratto distintivo della neurofibromatosi di tipo 2.
Meningiomi: questi tumori si sviluppano in alcune persone, in particolare quelle con neurofibromatosi di tipo 2.
Riferimenti per i tipi
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010. doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3. Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005. doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
Sintomatologia della neurofibromatosi
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)
La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica. Alcuni si presentano con sintomi neurologici o alterazioni ossee. In > 90%, le caratteristiche lesioni cutanee sono evidenti già alla nascita o si sviluppano durante il primo anno di vita.
Le lesioni cutanee caffellatte sono costituite da macchie color caffellatte e da lentigginosi, distribuite generalmente sul tronco, sulla pelvi e nelle pieghe dei gomiti e delle ginocchia. Anche se i bambini che non hanno neurofibromatosi possono avere 2 o 3 macchie caffellatte, i bambini che hanno neurofibromatosi di tipo 1 hanno ≥ 6 di tali macule e spesso molte di più. Questi macchie sono > 5 mm nei bambini in età prepuberale affetti e > 15 mm nei pazienti in età post-puberale (vedi tabella Diagnosi della neurofibromatosi).
I neurofibromi cutanei, che sorgono lungo i piccoli nervi periferici, sono comuni. Durante la tarda infanzia compaiono questi tumori cutanei di dimensioni, forma e numerosità variabili (da alcuni a migliaia). Possono apparire color pelle o presentare un'anomalia di colorazione rosa o marrone chiaro e sono di solito asintomatiche.
I neurofibromi plessiformi possono svilupparsi e avere la tendenza a diventare di grandi dimensioni, causando strutture deformate irregolarmente ispessite, a volte con deformità grottesche che possono interferire con i nervi e altre strutture. I neurofibromi plessiformi possono anche coinvolgere i nervi cranici, in genere il V, il IX e il X.
I sintomi neurologici variano in funzione della localizzazione e del numero di neurofibromi. I neurofibromi più grandi possono premere sul loro nervo di origine e causare parestesia distale, dolore e perdita o debolezza sensoriale, a seconda della funzione del nervo che è coinvolto. I neurofibromi che si formano lungo le radici del nervo spinale, specialmente dove le radici nervose sono contenute dalle ossa, possono comprimere le radici nervose e causare dolore radicolare, debolezza o perdita sensoriale diffusa in quella distribuzione del nervo. I neurofibromi plessiformi che comprimono i nervi cranici causano deficit tipici di questi nervi.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Le anomalie ossee comprendono
Cisti ossee sottoperiostali
Aspetto vertebrale dentellato
Assottigliamento della corticale delle ossa lunghe
Pseudoartrosi
Assenza della grande ala dello sfenoide (parete orbitaria posteriore), con conseguente esoftalmo pulsante
In alcuni pazienti si possono avere glioma delle vie ottiche e noduli di Lisch (amartomi dell'iride). I gliomi ottici sono tipicamente asintomatici e non richiedono un trattamento a meno che non aumentino progressivamente di dimensioni.
I pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 possono anche avere cambiamenti nelle pareti arteriose che possono portare alla sindrome di Moyamoya (stenosi o occlusione delle arterie all'interno e intorno al circolo di Willis con formazione di piccole arterie collaterali), o aneurismi intracranici.
Alcuni bambini hanno deficit cognitivi, disturbi di apprendimento e teste leggermente più grandi.
Bambini e adolescenti con neurofibromatosi di tipo 1 potrebbero avere leucemia mielomonocitica cronica (leucemia mielomonocitica giovanile) e rabdomiosarcoma. I feocromocitomi possono verificarsi a qualsiasi età.
I tumori maligni sono molto meno frequenti, ma più frequenti rispetto alla popolazione generale; essi includono gliomi staminali sopratentoriali o encefalici e trasformazione di neurofibromi plessiformi in tumori maligni della guaina dei nervi periferici. Questi tumori possono svilupparsi a qualunque età.
Schwannomatosi correlata a NF2 (NF2)
Nella neurofibromatosi di tipo 2, possono svilupparsi schwannomi vestibolari bilaterali, che diventano sintomatici nell'infanzia o nella tarda adolescenza. Questi causano perdita dell'udito e vertigini, e talvolta cefalea o debolezza facciale. Possono presentarsi masse bilaterali dell'VIII nervo cranico (vestibolococleare).
I familiari possono presentare gliomi, meningiomi o schwannomi.
Schwannomatosi non-NF2 (schwannomatosi)
Nella schwannomatosi, si sviluppano più schwannomi sui nervi cranici, spinali e periferici. Gli schwannomi vestibolari non si sviluppano e i pazienti non diventano sordi. Inoltre, non si sviluppano altri tipi di tumori che a volte si verificano nei disturbi neurocutanei.
Il primo sintomo di schwannomatosi è di solito il dolore, che può diventare cronico e grave. Si possono sviluppare altri sintomi, a seconda della localizzazione dello schwannoma.
Diagnosi della neurofibromatosi
Valutazione clinica
RM del cervello o TC cerebrale
In alcuni casi test genetico
La maggior parte dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 è asintomatica e viene identificata durante controlli di routine, esami effettuati per motivi estetici o per la presenza di anamnesi familiare positiva.
La diagnosi di tutti e 3 i tipi è clinica (vedi tabella Diagnosi della neurofibromatosi) attraverso un esame obiettivo dettagliato focalizzato sui sistemi cutaneo, scheletrico e neurologico. La neurofibromatosi di tipo 1 deve essere sospettata e monitorata nei bambini che hanno più spot café-au-lait anche se non hanno altre caratteristiche o un'anamnesi familiare di neurofibromatosi di tipo 1.
La RM cerebrale è effettuata in pazienti con sintomi o segni neurologici e, quando il test visivo dettagliato non è possibile, nei bambini più piccoli che soddisfano i criteri clinici per neurofibromatosi di tipo 1 e che potrebbero avere un glioma ottico. La RM pesata in T2 può mostrare ispessimento o tortuosità dei nervi ottici e del parenchima, lesioni iperintense che cambiano nel tempo e sono correlate alle piccole strutture cistiche nella neurofibromatosi di tipo 1; la RM può aiutare a identificare schwannomi vestibolari o meningiomi nella neurofibromatosi di tipo 2. Se un schwannoma vestibolare è sospettato, la TC della cresta petrosa può essere effettuata; essa mostra tipicamente un allargamento del canale uditivo.
Sebbene la diagnosi possa di solito essere stabilita sulla base di criteri clinici, un test genetico è raccomandato per i pazienti sospettati di avere una neurofibromatosi, ma che non soddisfano i criteri clinici.
Trattamento della neurofibromatosi
Per neurofibromi sintomatici della NF1, eventualmente chirurgia o rimozione mediante laser o elettrocauterio
Per tumori maligni, chemioterapia
Per gli schwannomi vestibolari, chirurgia e bevacizumab in casi selezionati
Per la schwannomatosi non-NF2, principalmente la gestione del dolore
Non esiste alcun trattamento generale per la neurofibromatosi.
Nei pazienti con NF1, neurofibromi che provocano sintomi importanti possono richiedere la rimozione chirurgica o, se piccoli, la rimozione tramite laser o elettrocauterio. La rimozione chirurgica dei neurofibromi plessiformi può annullare la funzione del nervo interessato e i neurofibromi hanno la tendenza a ricorrere nel sito di rimozione. Per i neurofibromi plessiformi NF1 inoperabili, il selumetinib (un inibitore di chinasi indicato per il trattamento dei pazienti di 2 anni di età e più) può essere utile.
La maggior parte dei gliomi ottici è asintomaticiaed è necessario tenerne monitorata la progressione. Sia per i gliomi progressivi sia per le lesioni del sistema nervoso centrale che sono diventati maligni, la chemioterapia è il trattamento di scelta.
Il trattamento degli schwannomi vestibolari è principalmente chirurgico. Tuttavia, i tumori a crescita lenta possono non richiedere un intervento chirurgico immediato. Negli schwannomi vestibolari a rapida crescita, il bevacizumab (un anticorpo monoclonale contro il fattore di crescita endoteliale vascolare [vascular endothelial growth factor]) ha mostrato un beneficio promettente (1). La conservazione e l'aumento dell'udito sono ugualmente importanti per la cura ottimale di questi pazienti; quindi tutti i pazienti con schwannomatosi correlata a NF2 devono essere indirizzati a un audiologo.
Il trattamento della schwannomatosi non-NF2 è principalmente sintomatico con la gestione del dolore a lungo termine. La resezione chirurgica degli schwannomi è raccomandata se il paziente ha dolore incontrollato o se gli schwannomi causano deficit neurologici. Idealmente, tali pazienti sono curati da un team multidisciplinare con esperienza nelle varie manifestazioni della condizione.
Una consulenza genetica è consigliabile per tutti i tipi di neurofibromatosi. Se uno dei due genitori è affetto da neurofibromatosi, il rischio per i bambini di ereditare la malattia è pari al 50%; se nessuno dei due è affetto, il rischio per la prole non è stabilito, poiché le mutazioni de novo sono frequenti, in particolare nella neurofibromatosi di tipo 1.
Riferimento relativo al trattamento
1. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018. doi: 10.1093/neuros/nyx516
Punti chiave
Esistono 3 tipi di neurofibromatosi: neurofibromatosi di tipo 1, schwannomatosi correlata a NF2 (precedentemente NF2) e schwannomatosi non-NF2 (precedentemente schwannomatosi), causata da mutazioni genetiche.
La neurofibromatosi di tipo 1 tipicamente provoca anomalie cutanee, neurologiche e ossee, ma può interessante quasi ogni parte del corpo.
L'NF2 causa schwannomi vestibolari bilaterali.
La schwannomatosi è causa di multipli schwannomi non-intradermici; non provoca neuromi acustici.
La diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici; il neuroimaging è utile quando i pazienti hanno alterazioni neurologiche.
I neurofibromi che causano sintomi gravi possono essere rimossi chirurgicamente.
I tumori maligni possono richiedere chemioterapia.
Gli schwannomi vestibolari possono essere trattati con bevacizumab (un inibitore del fattore di crescita vascolare endoteliale) in casi selezionati.
La schwannomatosi non NF2 richiede un trattamento sintomatico con trattamento del dolore a lungo termine.
I test genetici sono raccomandati per i pazienti sospettati di avere una neurofibromatosi, ma che non soddisfano i criteri clinici.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
