Fibrosi epatica

Vari tipi di danno epatico cronico possono causare fibrosi (vedi tabella Cause di fibrosi epatica). Le eziologie più comuni in tutto il mondo comprendono l'epatite virale, l'epatopatia associata a disfunzione metabolica (MASLD), l'epatopatia alcol-correlata e la schistosomiasi (1). Il danno epatico acuto autolimitante (p. es., epatite virale acuta A), anche quando fulminante, non necessariamente altera l'architettura di impalcatura e quindi non causa una fibrosi grave, nonostante la perdita di epatociti. Nello stadio iniziale la fibrosi epatica può regredire se la causa è reversibile (p. es., con clearance virale). Dopo mesi o anni di lesioni croniche o ripetute, la fibrosi diventa permanente. La fibrosi si sviluppa ancora più rapidamente in corso di ostruzione biliare meccanica.

Le cause più frequenti di fibrosi epatica sono:

• Disturbi virali (p. es., epatite cronica B o C)

• Steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)

• Epatopatia alcolica

L'attivazione delle cellule stellate epatiche perivascolari (cellule di Ito, che accumulano lipidi) porta all'avvio del processo fibrotico (1). Queste cellule e quelle vicine proliferano diventando cellule contrattili, chiamate miofibroblasti. Queste cellule producono quantità eccessive di matrice extracellulare anomala (costituita da collagene, glicoproteine e glicani) e proteine della matrice extracellulare. Cellule di Kupffer (macrofagi residenti), epatociti danneggiati, piastrine e leucociti aggregati. Come risultato, vengono rilasciati specie reattive dell'ossigeno, mediatori infiammatori (p. es., fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattori di crescita trasformanti, fattore di crescita del tessuto connettivo). Pertanto, l'attivazione delle cellule stellate determina anomalie della matrice extracellulare, sia in quantità che in composizione. Una volta che l'equilibrio tra la produzione di matrice extracellulare e la degradazione è distrutto, la fibrosi progredisce.

I miofibroblasti, stimolati dall'endotelina-1, contribuiscono all'aumento delle resistenze del circolo venoso portale, e aumentano la densità della matrice alterata. I tralci fibrosi uniscono i rami portali afferenti alle vene sovraepatiche efferenti, saltando gli epatociti e limitando il loro apporto di sangue. Quindi, la fibrosi contribuisce sia all'ischemia dell'epatocita (determinando la disfunzione epatocellulare) che all'ipertensione portale. L'estensione dell'ischemia e dell'ipertensione portale determina l'entità del danno epatico. Per esempio, la fibrosi epatica congenita coinvolge i rami della vena porta, risparmiando in larga misura il parenchima. Ne consegue l'ipertensione portale con risparmio della funzione epatocellulare.

La fibrosi epatica di per sé non provoca sintomi. I sintomi possono derivare dalla patologia determinante la fibrosi e, una volta che la fibrosi progredisce verso la cirrosi, dalle complicazioni dell'ipertensione portale. Questi sintomi comprendono ittero, sanguinamento delle varici, ascite, encefalopatia porto-sistemica. La cirrosi può portare a insufficienza epatica fino a stadi potenzialmente fatali.

• Anamnesi ed esame obiettivo

• A volte esami del sangue e/o esami di imaging non invasivi

• Elastografia a ultrasuoni o basata su risonanza magnetica (MRE)

• A volte biopsia epatica

Si sospetta la fibrosi epatica se i pazienti sono affetti da malattia epatica cronica (p. es., epatite cronica C [HCV] o epatite B cronica [HBV], epatopatia alcolica, steatoepatite associata a disfunzione metabolica [MASH, precedentemente nota come steatoepatite non alcolica (NASH)]) o se i risultati dei test ematici epatici sono alterati. In tali casi, si eseguono esami per verificare la presenza di fibrosi e, se presente, per determinarne la gravità (stadio) e guidare le successive decisioni mediche. Per esempio, lo screening per il carcinoma epatocellulare e per le varici gastroesofagee è indicato se una fibrosi avanzata con cirrosi è confermata, ma in genere non lo è nei casi di fibrosi lieve o moderata. La valutazione del grado di fibrosi epatica aiuta a determinare la prognosi dei pazienti con epatite virale cronica. Tuttavia, vista la disponibilità diffusa di farmaci antivirali ad azione diretta, conoscere il grado di fibrosi è diventato molto meno importante nel decidere quando iniziare la terapia antivirale.

I test utilizzati per stadiare la fibrosi comprendono test di imaging convenzionali, esami del sangue, biopsia epatica e test di imaging non invasivi che valutano la rigidità epatica.

Il sistema di stadiazione METAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis) valuta i cambiamenti infiammatori (attività istologica) e il livello di fibrosi come segue (1):

Il parametro dell'attività istologica fornisce informazioni sullo stato infiammatorio attuale del fegato:

• A0 = nessuna attività

• A1 = attività lieve

• A2 = attività moderata

• A3 = attività grave

Il parametro della fibrosi fornisce informazioni sulle alterazioni dell'architettura del fegato:

• F0 = nessuna fibrosi

• F1 = fibrosi portale senza setti

• F2 = fibrosi portale con rari setti

• F3 = numerosi setti senza cirrosi

• F4 = cirrosi

Test di imaging convenzionali: i test di imaging convenzionali comprendono ecografia, TC e RM. Questi esami possono rilevare i segni della cirrosi e dell'ipertensione portale, come la nodularità della superficie epatica, la splenomegalia, la dilatazione e la collateralizzazione della vena porta, l'ascite e le varici (2). Tuttavia, non sono sensibili per la fibrosi moderata o persino avanzata e potrebbero non rilevare alcuni casi di cirrosi se la splenomegalia e le varici sono assenti. Anche se la presenza di fibrosi può apparire come alterazione dell'ecogenicità all'ecografia o eterogeneità di segnale alla TC, tali riscontri sono aspecifici e possono indicare solo la presenza di grasso a livello del parenchima epatico.

Valutazione non invasiva della malattia epatica basata sull'imaging: le tecniche di elastografia basate sull'imaging sono validate per la rilevazione della fibrosi o della cirrosi precoce (2); includono:

• Elastografia impulsionale

• Imaging a impulsi di forza di radiazione acustica

• Elastografia a risonanza magnetica (MRE)

Per questi test, vengono applicate delle vibrazioni acustiche all'addome con una sonda. La misura di quanto rapidamente tali vibrazioni vengano trasmesse attraversando il fegato indica quanto sia rigido (ossia, fibroso) il tessuto epatico. Tuttavia, alcune altre condizioni oltre alla fibrosi aumentano anche la rigidità epatica, tra cui una grave epatite attiva, l'aumento della pressione del cuore destro e lo stato postprandiale. Inoltre, l'interpretazione non è stata ben validata in gravidanza. Pertanto, l'uso di queste tecniche non è in genere raccomandato nei pazienti che presentano una di queste condizioni.

La valutazione non invasiva su base ematica delle malattie epatiche è inclusa in modelli clinici (p. es., indice APRI [AST to Platelet Ratio Index], punteggio BARD, punteggio FIB-4 [Fibrosis-4], punteggio di fibrosi della malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica [metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD]), che combinano esami comunemente disponibili (AST, ALT, conta piastrinica, albumina, INR) con informazioni demografiche e cliniche (p. es., età, indice di massa corporea [IMC], diabete/glicemia a digiuno compromessa). Alcuni pannelli disponibili in commercio (p. es., FibroTest^TM [noto come Fibrosure^® negli Stati Uniti], l'Hepascore, il Pannello Europeo per la fibrosi epatica [ELF]) combinano marcatori indiretti (p. es., bilirubina sierica) e marcatori diretti (p. es., procollagene di tipo I e III, acido ialuronico) della funzione epatica. I marcatori diretti sono sostanze coinvolte nella patogenesi della deposizione di matrice extracellulare o citochine che inducono la deposizione di matrice extracellulare. Questi modelli e pannelli sono maggiormente utilizzati per distinguere tra 2 livelli di fibrosi: assente-minima versus moderata-grave; non sono affidabili nella differenziazione tra gradi di fibrosi moderata e grave.

Calcolatore Clinico

Le combinazioni di esami del sangue e di imaging possono migliorare la valutazione della fibrosi e sono raccomandate per la maggior parte dei pazienti con malattia epatica cronica (2, 3). Esempi includono il FAST (FibroScan e livelli sierici di AST); Agile 3+ (AST, ALT, piastrine e FibroScan), MAST (frazione di densità protonica basata su risonanza magnetica, elastografia a risonanza magnetica [MRE] e livelli sierici di AST) e MEFIB (MRE e indice FIB-4) (4). Questi strumenti sono stati sviluppati per la valutazione della fibrosi epatica della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica [NASH]).

La biopsia epatica rimane lo standard di riferimento per la diagnosi e la stadiazione della fibrosi epatica e per la diagnosi di patologie epatiche sottostanti che determinano la fibrosi. Tuttavia, la biopsia epatica è una metodica invasiva, con conseguente rischio approssimativamente del 10% di complicazioni minori (p. es., dolore post-procedurale) e un rischio approssimativamente del 2% di complicazioni gravi (p. es., sanguinamento significativo, morte, ospedalizzazione, dolore severo) (5). Inoltre, la biopsia epatica è limitata da errori di campionamento e da imperfetta concordanza interosservatore nell'interpretazione dei reperti istologici. Così, la biopsia epatica potrebbe non essere sempre eseguita (3). La biopsia epatica di solito non viene eseguita solo per la stadiazione della fibrosi epatica tranne quando i test non invasivi non aiutano a stabilire la diagnosi (p. es., perché diversi test non invasivi producono risultati discordanti) o per studi clinici.

Fibrosi epatica (microfotografia ottica)

Immagine

Questa micrografia ottica mostra un fegato umano con fibrosi. La colorazione argentica mostra un'espansione fibrosa dell'area portale.

La barra di scala corrisponde a 2 mm.

JOSE CALVO / SCIENCE PHOTO LIBRARY

• Trattamento della causa

Poiché la fibrosi rappresenta una risposta al danno epatico, il trattamento primario deve concentrarsi sulla causa (rimuovendo il fondamento del danno epatico) (1). Tale trattamento può comprendere farmaci antivirali per l'eradicazione dei virus dell'epatite B e C nell'epatite cronica virale, l'astensione da alcol o la riduzione dell'assunzione di alcol, perdita di peso nei pazienti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica [NASH]), la rimozione di metalli pesanti, come il ferro nell'emocromatosi o il rame nella malattia di Wilson, e la decompressione dei dotti biliari nell'ostruzione biliare. Tali trattamenti possono arrestare la progressione della fibrosi e, in alcuni pazienti, anche far regredire alcune delle alterazioni fibrotiche.

Il resmetirom (agonista del recettore beta dell'ormone tiroideo) può essere efficace per la MASH e la fibrosi nei pazienti che presentano entrambe (2). Tra gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), semaglutide, tirzepatide e liraglutide hanno dimostrato in studi clinici di migliorare la MASH senza peggiorare la fibrosi (3, 4, 5), e il tirzepatide può anche migliorare la fibrosi. Molti altri trattamenti antifibrotici sono in fase di studio (p. es., glitazone, vitamina E, agonista del recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi [PPAR], agonista del recettore X dei farnesoidi [FXR], inibitore delle caspasi, inibitori della sfingosina chinasi 1 [SK1]) (5, 6, 7). Il caffè è stato associato a un ridotto rischio di cirrosi nelle meta-analisi (8, 9).