Colangite biliare primitiva (CBP)

La colangite biliare primitiva è la più comune malattia del fegato associata a colestasi cronica negli adulti. Nella maggior parte dei casi (95%) si sviluppa in donne tra i 40 e i 70 anni (1). La colangite biliare primitiva interessa più membri all'interno della stessa famiglia. Contribuisce una predisposizione genetica, che coinvolge principalmente ma non esclusivamente gli alleli HLA. Probabilmente giocano un ruolo anche fattori scatenanti ambientali, il microbioma intestinale e una disregolazione immunitaria.

Gli anticorpi verso antigeni posti sulle membrane mitocondriali interne si riscontrano nel 90-95% dei casi (2, 3). Questi anticorpi antimitochondriali (AMA), i marker sierologici della colangite biliare primitiva, non sono citotossici e non sono coinvolti nel danno del dotto biliare.

La colangite biliare primitiva in genere è associata ad altre patologie di tipo autoimmunitario, quali la sclerosi sistemica, la sindrome di Sjögren, la sindrome CREST (calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasia, anche nota come sclerodermia limitata) e la tiroidite autoimmune (1).

I linfociti T attaccano i piccoli dotti biliari. I linfociti T CD4 e CD8 hanno come bersaglio diretto le cellule epiteliali biliari (1). Il trigger per l'attacco immunologico sulle vie biliari non è noto. L'esposizione ad antigeni estranei, come un agente infettivo (batterico o virale) o tossico, può essere l'evento scatenante. Questi antigeni estranei potrebbero essere strutturalmente simili alle proteine endogene (mimetismo molecolare); allora la reazione immunologica successiva sarebbe autoimmune e di auto-perpetuamento. La distruzione e la perdita di dotti biliari portano a ridotta formazione e secrezione della bile (colestasi). La ritenzione di materiali tossici come gli acidi biliari causa ulteriori danni, in particolare agli epatociti. La colestasi cronica porta quindi ad infiammazione delle cellule del fegato e cicatrizzazione nelle zone periportali. Alla fine, l'infiammazione epatica diminuisce mentre la fibrosi epatica progredisce fino alla cirrosi.

La colangite biliare primitiva AMA-negativa è caratterizzata da autoanticorpi, quali gli anticorpi antinucleo specifici per la colangite biliare primitiva (anti-gp210/anti-sp100), e presenta un decorso clinico e una risposta al trattamento simili a quelli della colangite biliare primitiva (2, 3). Tuttavia, gli anticorpi anti-mitocondriali (AMA) sono assenti.

Circa la metà dei pazienti si presenta senza sintomi (1). I sintomi o i segni si possono sviluppare durante qualsiasi stadio della malattia e possono comprendere l'astenia o riflettere la colestasi (e il risultante malassorbimento lipidico che può causare le carenze vitaminiche e l'osteoporosi), la disfunzione epatocellulare, o la cirrosi.

I sintomi solitamente si sviluppano in modo insidioso. Fino all'80% dei pazienti manifesta prurito e affaticamento (1). Prurito e astenia, insieme alla secchezza delle fauci e della congiuntiva, possono precedere gli altri sintomi di mesi o anni. L'affaticamento può essere accompagnato da sintomi cognitivi, inclusa difficoltà di concentrazione e annebbiamento mentale. Altre manifestazioni iniziali comprendono dolenzia al quadrante superiore destro; un fegato ingrandito, di consistenza dura, non dolente; splenomegalia; iperpigmentazione; xantelasmi; e ittero. Finalmente si manifestano le caratteristiche e le complicazioni della cirrosi. Si possono sviluppare associate alla colangite biliare primitiva anche la neuropatia periferica e le altre patologie di tipo autoimmunitario.

• Anamnesi ed esame obiettivo

• Esami di laboratorio inclusi test epatici (inclusa la fosfatasi alcalina), test autoanticorpali (anticorpo antimitocondriale [AMA], anticorpi specifici per la colangite biliare primitiva [CBP])

• Imaging (p. es., ecografia, colangiopancreatografia a risonanza magnetica [MRCP] o colangiopancreatografia retrograda endoscopica [ERCP], elastografia) per escludere altre cause di colestasi

• A volte biopsia epatica

La diagnosi viene confermata se sono presenti 2 dei 3 criteri seguenti (1):

• Test ematici epatici: colestasi con elevata fosfatasi alcalina

• Positività agli anticorpi antimitocondriali (AMA) o ad auto-anticorpi specifici per la colangite biliare primitiva (p. es., anti-sp100 o anti-gp210)

• Biopsia epatica: colangite distruttiva non suppurativa e distruzione dei dotti biliari interlobulari

La colangite biliare primitiva è sospettata in donne di mezza età con i sintomi classici (p. es., prurito inspiegabile, affaticamento, disturbi al quadrante superiore destro, ittero) o se gli esami di laboratorio suggeriscono la malattia colestatica del fegato: un aumento della fosfatasi alcalina (di solito superiore a 1,5 volte il range normale) e della gamma-glutamiltrasferasi, ma una minima alterazione delle aminotransferasi (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], di solito meno di 5 volte gli intervalli normali). Nei pazienti asintomatici, la colangite biliare primitiva viene diagnosticata incidentalmente quando i test di funzionalità epatica risultano alterati, come elevati livelli di fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi (GGT). La bilirubina sierica in genere è normale nei primi stadi; il suo aumento indica la progressione della malattia e un peggioramento della prognosi. Anche il colesterolo sierico può essere elevato.

Se si sospetta una colangite biliare primitiva, devono essere effettuati test di funzionalità epatica e dosaggio sierico delle IgM (aumenta nella colangite biliare primitiva) e degli anticorpi anti-mitocondriali (AMA). I test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per il sottotipo M2 di AMA hanno una sensibilità di circa il 90% e una specificità del 96% per la colangite biliare primitiva (2); risultati falsi positivi possono verificarsi nell'epatite autoimmune (tipo 1). Possono essere presenti altri auto-anticorpi (p. es., anticorpi antinucleo (ANA), antimuscolo liscio, fattore reumatoide). L'ostruzione delle vie biliari extraepatiche deve essere esclusa.

L'ecografia deve essere eseguita per prima, ma infine la colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP) e talvolta la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) sono necessarie per valutare il sistema epatobiliare ed escludere altre cause di colestasi. L'elastografia non invasiva (basata su ultrasuoni o risonanza magnetica) è utile per valutare la fibrosi e la cirrosi (1).

La biopsia epatica non è richiesta nella maggior parte dei pazienti, ma è necessaria per confermare la colangite biliare primitiva negativa per anticorpi anti-mitocondriali (AMA) o per autoanticorpi specifici per la colangite biliare primitiva (1). La biopsia epatica aiuta a escludere altre diagnosi colestatiche (epatopatia indotta da farmaci, sarcoidosi, colangite biliare primitiva, ostruzione biliare, epatite autoimmune) o patologie epatiche coesistenti (epatite autoimmune o steatoepatite associata a disfunzione metabolica [MASH], precedentemente nota come steatoepatite non alcolica [NASH]). La biopsia epatica può rilevare lesioni patognomoniche dei dotti biliari, anche nelle fasi iniziali. Con il progredire della colangite biliare primitiva, questa diventa morfologicamente indistinguibile dalle altre forme di cirrosi. La biopsia epatica aiuta anche a stadiare la colangite biliare primitiva, in particolare per confermare la presenza di cirrosi.

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Alcuni pazienti con colangite biliare primitiva presentano reperti che si sovrappongono all'epatite autoimmune (alanina aminotransferasi [ALT] più di 5 volte il range normale, IgG più di 2 volte il range normale, anticorpi anti-muscolo liscio positivi ed epatite da interfaccia da moderata a grave nella biopsia epatica).

• Sospensione degli agenti epatotossici, incluso l'alcol

• Acido ursodesossicolico (UDCA)

• Aggiunta o passaggio a un agonista del recettore attivato dai proliferatori perossisomiali (PPAR) come terapia di seconda linea in caso di risposta inadeguata all'acido ursodesossicolico

• Trattamento delle complicazioni (colestasi cronica, prurito e insufficienza epatica)

• A volte trapianto di fegato

Deve essere sospeso qualsiasi uso di alcol e di farmaci epatotossici.

L'acido ursodesossicolico (UDCA) a 13-15 mg/kg/die per via orale riduce il danno epatico, prolunga la sopravvivenza e ritarda la necessità di trapianto di fegato (1). Circa il 40% dei pazienti non mostra miglioramenti dal punto di vista biochimico dopo ≥ 12 mesi (fosfatasi alcalina meno di 1,5-2 volte il normale range e normalizzazione della bilirubina totale); questi possono presentare una malattia in fase avanzata e richiedere un trapianto di fegato in pochi anni.

La colangite biliare primitiva negativa per anticorpi anti-mitocondriali (AMA) presenta una risposta simile al trattamento con acido ursodesossicolico (UDCA).

Gli agonisti del PPAR (inclusi alcuni fibrati) possono essere utilizzati come terapia di seconda linea per i pazienti che non rispondono adeguatamente all'acido ursodesossicolico (UDCA). Il seladelpar (agonista del PPAR delta) (2) o l'elafibranor (agonista del PPAR alfa e delta) sono utilizzati in combinazione con l'acido ursodesossicolico (UDCA) o, per il paziente che non lo tollera, in monoterapia. Entrambi si sono dimostrati efficaci negli studi clinici (2, 3).

I fibrati, che sono agonisti del PPAR-alfa, sono anch'essi utilizzati come terapia di seconda linea (4). Per i pazienti che non rispondono adeguatamente all'acido ursodesossicolico (UDCA) e non hanno accesso al seladelpar o all'elafibranor, il bezafibrato può essere utilizzato in combinazione con l'acido ursodesossicolico (UDCA). Il bezafibrato si è dimostrato più efficace del solo acido ursodesossicolico (UDCA) nei non responder all'acido ursodesossicolico, ma non è disponibile negli Stati Uniti (5, 6). Il fenofibrato, un altro fibrato disponibile negli Stati Uniti, non è stato così ben studiato in questa popolazione, ma è ancora utilizzato. I fibrati possono causare aminotransferasi elevate e peggioramento della funzione renale, che devono essere monitorati.

Gli agonisti PPAR, inclusi i fibrati, non sono raccomandati nella cirrosi scompensata (7, 8, 9).

L'acido obeticolico era un altro agente di seconda linea, ma è stato ritirato volontariamente dal mercato statunitense a seguito di preoccupazioni sulla sicurezza (10).

Il prurito può essere controllato con la colestiramina 4-16 g/die. Questo farmaco che si lega agli anioni si lega ai sali biliari e quindi può aumentare il malassorbimento dei grassi. Se la colestiramina viene assunta per un lungo periodo, devono essere presi in considerazione gli integratori a base di vitamine liposolubili. La colestiramina può diminuire l'assorbimento di acido ursodesossicolico (UDCA), quindi questi farmaci non devono essere somministrati simultaneamente. La colestiramina può anche diminuire l'assorbimento di vari altri farmaci; se i pazienti assumono farmaci che potrebbero essere interessati, devono essere informati di non assumere il medicinale entro 1 h prima o 4 h dopo l'assunzione di colestiramina. Diversi trasportatori ileali di acidi biliari (ileal bile acid transporters, IBAT) mostrano risultati promettenti per il trattamento del prurito nella colangite biliare primitiva.

Alcuni pazienti con prurito rispondono all'acido ursodesossicolico (UDCA) e alla luce ultravioletta; altri possono giovare della somministrazione di rifampicina, naltrexone, sertralina, fenobarbitale o antistaminici (1). La secchezza oculare può essere gestita con lacrime artificiali, pilocarpina, cevimelina o altre terapie sotto la supervisione di un oftalmologo; la xerostomia può essere gestita con sostituti salivari, pilocarpina o cevimelina.

I pazienti affetti da malassorbimento dei grassi a causa di carenza dei sali biliari devono essere trattati con integratori di vitamine A, D, E e K (1). Per l'osteoporosi, possono essere necessari esercizio fisico, bisfosfonati, o raloxifene in aggiunta a supplementi di calcio e vitamina D. Nelle fasi successive, richiedono un trattamento dell'ipertensione portale o delle complicanze della cirrosi.

Il trapianto di fegato ha ottimi risultati. L'indicazione generale è la malattia epatica scompensata (punteggio del modello per la malattia epatica allo stadio terminale [Model for End-Stage Liver Disease, MELD] ≥ 15, sanguinamento da varici non controllato, ascite refrattaria, prurito intrattabile ed encefalopatia epatica) (1). Uno studio retrospettivo a lungo termine su 785 pazienti in Nord America ed Europa sottoposti a trapianto di fegato per colangite biliare primitiva ha riportato tassi di sopravvivenza dei pazienti del 90% a 5 anni, 81% a 10 anni, 70% a 15 anni e 53% a 20 anni (11). Gli anticorpi antimitocondriali tendono a persistere dopo il trapianto. La colangite biliare primitiva ricorre nel 15% dei pazienti nei primi anni e nel > 30% entro 10 anni. La colangite biliare primitiva ricorrente dopo trapianto di fegato sembra avere un decorso benigno. La cirrosi si verifica raramente (12).

Il tempo mediano fino allo sviluppo dei sintomi nei pazienti asintomatici è di circa 2-4 anni (1), ma i pazienti potrebbero non sviluppare sintomi per 10-15 anni. La colangite biliare primitiva può non compromettere la qualità della vita per molti anni. Una volta che si sviluppano i sintomi, l'aspettativa mediana di vita è di 10 anni.

Con il trattamento, incluso l'acido ursodesossicolico (UDCA), la sopravvivenza libera da trapianto a 10 anni è circa l'80% (rispetto a circa il 60% nei pazienti non trattati) (2).

Esistono diversi sistemi di punteggio per la stratificazione del rischio e per valutare la risposta al trattamento (1). I predittori di progressione e mancata risposta alla terapia comprendono quanto segue (3, 4):

• Fosfatasi alcalina e bilirubina sieriche più elevate

• Albumina sierica e conta piastrinica inferiori

• Grado maggiore della fibrosi epatica

• Età più giovane (< 45-50 anni) alla diagnosi

• Sesso maschile

La prognosi è infausta quando il prurito si riduce, gli xantomi si riducono di volume, compare ittero e diminuisce il colesterolo sierico.