La sindrome di Marfan è un disturbo genetico del tessuto connettivo della proteina fibrillina-1 che porta ad anomalie oculari, muscoloscheletriche e cardiovascolari (p. es., dilatazione dell'aorta ascendente, che può portare a dissezione aortica). La diagnosi è clinica e viene effettuata tramite test genetici. Il trattamento può includere beta-bloccanti e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II per rallentare la dilatazione dell'aorta ascendente, e la chirurgia aortica profilattica.
La sindrome di Marfan è una condizione genetica autosomica dominante, altamente penetrante e progressiva, causata da varianti patogene nel gene FBN1 che codifica la glicoproteina fibrillina-1, che è il componente principale delle microfibrille e aiuta ad ancorare le cellule alla matrice extracellulare. Il principale difetto strutturale coinvolge i sistemi cardiovascolare, muscolo-scheletrico e oculare. Anche il sistema polmonare e il sistema nervoso centrale possono essere colpiti.
La sindrome di Marfan neonatale è una forma grave della malattia che si manifesta prima di 1 anno di età ed è causata da un sottogruppo specifico di mutazioni di FBN1 (1). Questa forma è caratterizzata da significativa valvulopatia e insufficienza cardiaca.
Esistono molte diverse manifestazioni della mutazione genetica che causa la sindrome di Marfan; tuttavia, essa è tipicamente riconosciuta in base alla costellazione di arti lunghi, dilatazione della radice aortica e lussazione del cristallino.
La prevalenza stimata della sindrome di Marfan è di circa 1,5-6,8/100 000 persone (2, 3).
Riferimenti generali
1. van der Leest EC, van der Hulst AE, Pals G, et al. Genotype-Phenotype Correlations, Treatment, and Prognosis of Children With Early-Onset (Neonatal) Marfan Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):134-145. doi:10.1111/cge.14722
2. Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome [published correction appears in Nat Rev Dis Primers. 2022 Jan 17;8(1):3. doi: 10.1038/s41572-022-00338-w.]. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):64. Published 2021 Sep 2. doi:10.1038/s41572-021-00298-7
3. Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:153. Published 2015 Dec 2. doi:10.1186/s13023-015-0369-8
Sintomatologia della sindrome di Marfan
Sistema cardiovascolare
I reperti principali comprendono:
Dilatazione della radice aortica, aneurisma dell'aorta ascendente, o dissezione aortica
Prolasso valvolare (tipicamente mitrale)
Le complicazioni cardiovascolari derivano da alterazioni patologiche nella radice aortica e dell'aorta ascendente, interessando preferibilmente lo strato mediale nelle aree sottoposte a maggiore stress emodinamico. L'aorta si dilata progressivamente, solitamente iniziando nei seni della valvola aortica, talvolta prima dei 10 anni di età. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Marfan, compresi i bambini, presenta dilatazione della radice aortica, che può causare rigurgito aortico e il caratteristico soffio diastolico decrescente sull'area aortica o sull'apice (1). La dilatazione progressiva della radice aortica aumenta il rischio di dissecazione aortica, la principale complicazione potenzialmente letale della sindrome di Marfan.
Le cuspidi e le corde tendinee ridondanti possono portare a prolasso o a rigurgito della valvola mitrale; il prolasso della valvola mitralica può causare un click mesosistolico con un soffio telesistolico o olosistolico, indicando rigurgito.
Può sopravvenire un'endocardite batterica nelle valvole colpite.
Sistema muscolo-scheletrico
I pazienti sono più alti della norma rispetto all'età e alla famiglia; l'apertura delle braccia supera l'altezza. L'aracnodattilia (dita sproporzionatamente lunghe, sottili) è notevole, spesso rilevata dal segno del pollice (la falange distale del pollice supera il margine del pugno chiuso). Le anomalie della parete toracica pectus carinatum (spostamento all'esterno) e pectus excavatum (spostamento all'interno) sono frequenti, così come l'iperlassità articolare, la limitazione dell'estensione del gomito (sebbene solitamente piccole retrazioni in flessione dei gomiti), il genu recurvatum (curvatura all'indietro delle gambe a livello delle ginocchia), i piedi piatti o valgismo del retropiede, la cifoscoliosi, e le ernie diaframmatiche e inguinali. Il tessuto adiposo sottocutaneo abitualmente è rado.
Le caratteristiche facciali possono comprendere dolicocefalia, enoftalmo, rime palpebrali oblique verso il basso, retrognatia e ipoplasia malare. Il palato è spesso ogivale.
La pelle può presentare strie (smagliature).
La gravità dei reperti muscoloscheletrici varia notevolmente tra i pazienti.
Questa immagine mostra il tipico habitus corporeo in un adolescente con sindrome di Marfan, tra cui cifoscoliosi, petto escavato e ginocchio ricurvo.
Questa immagine mostra il tipico habitus corporeo in un adolescente con sindrome di Marfan, tra cui cifoscoliosi, petto
By permission of the publisher. From Macro R: Atlas of Heart Diseases: Congenital Heart Disease. Edited by E Braunwald (series editor) and RM Freedom. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
Questo paziente con sindrome di Marfan è più alto della sua famiglia e la sua apertura delle braccia supera la sua altezza.
Questo paziente con sindrome di Marfan è più alto della sua famiglia e la sua apertura delle braccia supera la sua alt
© Springer Science+Business Media
Il pollice sporge oltre il bordo del pugno chiuso in questa foto di una persona con sindrome di Marfan.
Il pollice sporge oltre il bordo del pugno chiuso in questa foto di una persona con sindrome di Marfan.
MEDICAL PHOTO NHS LOTHIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
La sindrome di Marfan è caratterizzata da dita lunghe in modo anormale. In questa foto, il pollice della donna si sovrappone all'indice quando la sua mano è stretta attorno al suo polso.
La sindrome di Marfan è caratterizzata da dita lunghe in modo anormale. In questa foto, il pollice della donna si sovra
Photo courtesy of David D. Sherry, MD.
La foto a sinistra mostra una persona con petto escavato (torace a imbuto). La foto a destra mostra una persona con petto carenato (torace a petto di piccione).
La foto a sinistra mostra una persona con petto escavato (torace a imbuto). La foto a destra mostra una persona con pet
DR P. MARAZZI / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa immagine mostra il tipico habitus corporeo in un adolescente con sindrome di Marfan, tra cui cifoscoliosi, petto escavato e ginocchio ricurvo.
Questa immagine mostra il tipico habitus corporeo in un adolescente con sindrome di Marfan, tra cui cifoscoliosi, petto
By permission of the publisher. From Macro R: Atlas of Heart Diseases: Congenital Heart Disease. Edited by E Braunwald (series editor) and RM Freedom. Philadelphia, Current Medicine, 1997.
Questo paziente con sindrome di Marfan è più alto della sua famiglia e la sua apertura delle braccia supera la sua altezza.
Questo paziente con sindrome di Marfan è più alto della sua famiglia e la sua apertura delle braccia supera la sua alt
© Springer Science+Business Media
Il pollice sporge oltre il bordo del pugno chiuso in questa foto di una persona con sindrome di Marfan.
Il pollice sporge oltre il bordo del pugno chiuso in questa foto di una persona con sindrome di Marfan.
MEDICAL PHOTO NHS LOTHIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
La sindrome di Marfan è caratterizzata da dita lunghe in modo anormale. In questa foto, il pollice della donna si sovrappone all'indice quando la sua mano è stretta attorno al suo polso.
La sindrome di Marfan è caratterizzata da dita lunghe in modo anormale. In questa foto, il pollice della donna si sovra
Photo courtesy of David D. Sherry, MD.
La foto a sinistra mostra una persona con petto escavato (torace a imbuto). La foto a destra mostra una persona con petto carenato (torace a petto di piccione).
La foto a sinistra mostra una persona con petto escavato (torace a imbuto). La foto a destra mostra una persona con pet
DR P. MARAZZI / SCIENCE PHOTO LIBRARY
Sistema oculare
I reperti comprendono ectopia del cristallino (sublussazione o lussazione del cristallino verso l'alto) e iridodonesi (tremolio dell'iride). Spesso è possibile osservare il margine del cristallino lussato attraverso la pupilla non dilatata.
Può esservi una miopia di alto grado e si può verificare un distacco spontaneo della retina.
Sistema polmonare
Possono insorgere pneumopatia cistica e pneumotorace spontaneo ricorrente. Questi disturbi possono causare dolore al petto e mancanza di respiro.
Sistema nervoso centrale
L'ectasia durale (ampliamento del sacco durale che circonda il midollo spinale) è un reperto frequente che compare in genere nella colonna lombo-sacrale. Può causare cefalea, dolore lombare o deficit neurologici che si manifestano con debolezza intestinale o vescicale.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Wozniak-Mielczarek L, Sabiniewicz R, Drezek-Nojowicz M, et al. Differences in Cardiovascular Manifestation of Marfan Syndrome Between Children and Adults. Pediatr Cardiol. 2019;40(2):393-403. doi:10.1007/s00246-018-2025-2
Diagnosi della sindrome di Marfan
Criteri clinici
Test genetici
Ecocardiografia/RM (misurazione della radice aortica, individuazione di prolasso valvolare)
Esame oftalmologico (anomalie del cristallino)
Radiografie spinali e pelviche
RM del rachide lombosacrale (ectasia durale)
La diagnosi può essere difficile, in particolare in assenza di anamnesi familiare o di una mutazione genetica patogena nota, poiché molti pazienti presentano solo pochi sintomi e segni tipici; inoltre, bambini e adolescenti possono avere un fenotipo in evoluzione. Inoltre, il 25% dei pazienti con sindrome di Marfan presenta mutazioni de novo e pertanto non ha un'anamnesi familiare positiva.
La diagnosi della sindrome di Marfan richiede i seguenti criteri (1):
Dilatazione della radice aortica con mutazione di FBN1, ectopia del cristallino o punteggio sistemico > 7
Mutazione di FBN1 ed ectopia lentis
Anamnesi familiare di sindrome di Marfan con ectopia del cristallino, dilatazione della radice aortica o punteggio sistemico > 7
Il test genetico è altamente sensibile. La mutazione del gene FBN1 si riscontra nel 95% dei bambini con sindrome di Marfan (2).
Si esegue un esame fisico dettagliato, focalizzato sugli elementi del punteggio sistemico. Questo esame comprende una valutazione oftalmologica focalizzata sulla miopia e l'ectopia del cristallino.
Sono necessari esami di imaging per rilevare la dilatazione della radice aortica e alcuni elementi del punteggio sistemico (vedi tabella Punteggio sistemico per la sindrome di Marfan).
Si esegue un'ecocardiografia o una RM cardiaca per valutare la dilatazione della radice aortica, che viene indicizzata in base alle dimensioni corporee del paziente; il grado di dilatazione richiesto per la diagnosi dipende dall'anamnesi familiare e dall'età del paziente:
Nessuna anamnesi familiare: Z-score della radice aortica ≥ 2
Anamnesi familiare positiva: Z-score della radice aortica ≥ 2 per pazienti > 20 anni di età o Z-score ≥ 3 per quelli < 20 anni di età
Il punteggio sistemico si basa sugli esami fisici e radiografici (vedi tabella Punteggio sistemico per la sindrome di Marfan) (1, 3, 4).
Punteggio sistemico per la sindrome di Marfan
Criteri | Punti* |
|---|---|
Segno del polso o del pollice | 1 per uno dei due o 3 per entrambi |
Petto carenato | 2 |
Petto scavato (pectus excavatum) o asimmetria toracica | 1 |
Valgismo del retropiede | 2 |
Pes planus | 1 |
Pneumotorace spontaneo | 2 |
Ectasia durale (richiede RM del rachide lombare) | 2 |
Protrusione acetabolare (richiede radiografia pelvica) | 2 |
Scoliosi o cifosi toracolombare (richiede radiografia spinale) | 1 |
Ridotta estensione del gomito | 1 |
3 delle 5 caratteristiche facciali tipiche (dolicocefalia, enoftalmo, rime palpebrali oblique verso il basso, ipoplasia malare e retrognatia) | 1 |
Strie cutanee | 1 |
Miopia grave (prescrizione > 3 diottrie) | 1 |
Prolasso della valvola mitrale (necessita di un ecocardiogramma) | 1 |
Ridotto rapporto segmento superiore/inferiore e aumentato rapporto apertura delle braccia/altezza† | 1 |
* Un punteggio ≥ 7 punti è considerato positivo. | |
† Non accurato in presenza di scoliosi o cifosi grave. | |
Data from Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-485. doi:10.1136/jmg.2009.072785. | |
I test genetici per le mutazioni di FBN1 possono aiutare a stabilire la diagnosi in persone che non soddisfano tutti i criteri clinici, ma vi sono casi negativi per la mutazione di FBN1. La diagnosi prenatale mediante analisi del gene FBN1 è limitata da una scarsa correlazione genotipo/fenotipo (sono state descritte > 1700 differenti mutazioni).
La diagnosi differenziale della sindrome di Marfan comprende la sindrome di Loeys-Dietz, la sindrome di Ehlers-Danlos di tipo vascolare, la malattia aortica toracica ereditaria e l'aracnodattilia contrattuale congenita. L'omocistinuria può in parte simulare la sindrome di Marfan, ma può essere distinta rilevando la presenza di omocisteina nelle urine.
(Vedi anche Aortic Root Z-Scores for Children, Aortic Root Z-Scores for Adults e Calculation of Systemic Score.)
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-485. doi:10.1136/jmg.2009.072785
2. Morris SA, Flyer JN, Yetman AT, et al. Cardiovascular Management of Aortopathy in Children: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(11):e228-e254. doi:10.1161/CIR.0000000000001265
3. The Marfan Foundation. Summary of Diagnostic Criteria. Accessed May 12, 2025.
4. The Marfan Foundation. Calculation of Systemic Score. Accessed May 12, 2025.
Trattamento della sindrome di Marfan
Beta-bloccanti e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II
Riparazione elettiva aortica e riparazione valvolare
Corsetti e chirurgia per la scoliosi
Correzione della vista, lensectomia e chirurgia laser
Indicazioni su sport ed esercizio fisico
Il trattamento della sindrome di Marfan è focalizzato sulla prevenzione e sulla terapia delle complicanze, in particolare la dissezione della radice aortica.
I reperti cardiovascolari, muscoloscheletrici e oculari devono essere rivalutati annualmente.
È indicata un'appropriata consulenza genetica per scopi riproduttivi.
Farmaci
A tutti i pazienti adulti devono essere somministrati di routine beta-bloccanti (p. es., atenololo, propranololo), o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (p. es., losartan, irbesartan), o una combinazione di entrambi alla dose massima tollerata per contribuire a rallentare la dilatazione aortica e prevenire le complicanze cardiovascolari (1).
Per i bambini, la monoterapia viene iniziata quando il diametro della radice aortica è anormale (Z-score ≥ 2 per i pazienti < 16 anni e diametro assoluto ≥ 3,5 cm per i pazienti ≥ 16 anni); la terapia doppia viene iniziata con il progredire della dilatazione (2).
Questi farmaci riducono la contrattilità miocardica e la pressione arteriosa, potenzialmente interessano i percorsi di segnalazione implicati nella patogenesi della malattia, e riducono la progressione della dilatazione della radice aortica e il rischio di dissezione (3).
Interventi chirurgici
L'intervento chirurgico profilattico (sostituzione della radice aortica) viene offerto agli adulti quando il diametro aortico è > 5,0 cm (> 4,5 cm nei pazienti con determinate caratteristiche ad alto rischio) (1). Per i bambini, il diametro soglia si basa sull'età e sul profilo di rischio (2). Le donne in gravidanza sono particolarmente ad alto rischio di complicanze aortiche; la riparazione aortica elettiva deve essere valutata prima del concepimento. Anche la grave insufficienza valvolare è riparata chirurgicamente.
Il supporto esterno personalizzato della radice aortica (Personalized external aortic root support, PEARS) è un'opzione chirurgica che rinforza ma non richiede la sostituzione della radice aortica (4).
La scoliosi è gestita con corsetti il più a lungo possibile, ma l'intervento chirurgico viene incoraggiato in pazienti con curvatura spinale di 40-50°.
Le manifestazioni oculari, come la lussazione del cristallino, il distacco di retina e il glaucoma, richiedono una correzione chirurgica. Per un cristallino lussato, la correzione può comportare la rimozione del cristallino (lensectomia) seguita da una lente intraoculare sostitutiva, o la correzione della vista se il cristallino non viene sostituito. Questi interventi hanno molto successo grazie ai progressi nelle tecnologie oculari.
Attività fisica
Le indicazioni su sport ed esercizio fisico per i pazienti con sindrome di Marfan si concentrano sulla valutazione del rischio e un processo decisionale condiviso (2, 5).
Per gli adolescenti più grandi e gli adulti con sindrome di Marfan, in particolare quelli con dilatazione della radice aortica, sono sconsigliati l'esercizio a intensità massima, l'allenamento che richiede una manovra di Valsalva forzata (come il sollevamento pesi pesante) e gli sport con rischio di collisione o contatto fisico. Questi rischi sono bilanciati con i benefici della partecipazione sportiva e dell'attività fisica.
L'ipermobilità articolare e le complicanze oculari sono considerazioni aggiuntive per una consulenza individualizzata su sport ed esercizio fisico.
Gravidanza
I rischi di gravidanza, travaglio e parto devono essere discussi con tutte le pazienti con sindrome di Marfan e aortopatia che potrebbero rimanere incinte, idealmente prima del concepimento. Per alcune, può essere offerta una riparazione aortica elettiva prima della gravidanza.
Le raccomandazioni specifiche per il parto si basano sul diametro aortico (1):
Diametro aortico < 4,0 cm: parto vaginale (quando altrimenti appropriato)
Diametro aortico da 4,0 a 4,5 cm: considerare anestesia regionale per il parto vaginale, una seconda fase accelerata, un parto assistito o un parto cesareo
Diametro aortico > 4,5 cm: parto cesareo
Riferimenti relativi al trattamento
1. Writing Committee Members, Isselbacher EM, Preventza O, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;80(24):e223-e393. doi:10.1016/j.jacc.2022.08.004
2. Morris SA, Flyer JN, Yetman AT, et al. Cardiovascular Management of Aortopathy in Children: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2024;150(11):e228-e254. doi:10.1161/CIR.0000000000001265
3. Mullen M, Jin XY, Child A, et al. Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet. 2019;394(10216):2263-2270. doi:10.1016/S0140-6736(19)32518-8
4. Izgi C, Newsome S, Alpendurada F, et al. External Aortic Root Support to Prevent Aortic Dilatation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018;72(10):1095-1105. doi:10.1016/j.jacc.2018.06.053
5. Kim JH, Baggish AL, Levine BD, et al. Clinical Considerations for Competitive Sports Participation for Athletes With Cardiovascular Abnormalities: A Scientific Statement From the American Heart Association and American College of Cardiology [published correction appears in Circulation. 2025 Apr;151(13):e864. doi: 10.1161/CIR.0000000000001326.]. Circulation. 2025;151(11):e716-e761. doi:10.1161/CIR.0000000000001297
Prognosi della sindrome di Marfan
I progressi della terapia e del monitoraggio regolare hanno ridotto la mortalità dei pazienti con sindrome di Marfan e l'aspettativa di vita si avvicina a quella della popolazione generale (1). Tuttavia, la qualità della vita è ancora ridotta rispetto alla popolazione generale a causa del dolore cronico, delle limitazioni fisiche e del peso psicologico della malattia.
La sindrome di Marfan neonatale ha una prognosi sfavorevole, con uno studio che mostra che la maggior parte dei pazienti muore prima dei 16 mesi di età e la maggior parte dei sopravvissuti richiede un intervento cardiochirurgico (2).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Dietz H. FBN1-Related Marfan Syndrome. 2001 Apr 18 [Updated 2022 Feb 17]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
2. van der Leest EC, van der Hulst AE, Pals G, et al. Genotype-Phenotype Correlations, Treatment, and Prognosis of Children With Early-Onset (Neonatal) Marfan Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):134-145. doi:10.1111/cge.14722
Punti chiave
La sindrome di Marfan è causata da una mutazione autosomica dominante del gene FBN1 che codifica la glicoproteina fibrillina-1, la quale è la principale componente delle microfibrille, che risulta in numerose possibili manifestazioni cliniche.
Le manifestazioni variano ampiamente, ma i principali difetti strutturali coinvolgono i sistemi cardiovascolare, muscolo-scheletrico e oculare.
La dissezione aortica è la complicanza più pericolosa e che mette a rischio la vita.
Diagnosticare utilizzando criteri clinici, anamnesi familiare, ecocardiografia e test genetici.
Eseguire imaging cardiaco e valutazione oftalmologica; considerare imaging aggiuntivo.
Somministrare un beta-bloccante e/o un antagonista del recettore dell'angiotensina II per rallentare la dilatazione aortica e prevenire la dissezione aortica, proporre un intervento chirurgico profilattico della radice aortica secondo le linee guida pubblicate e trattare le altre complicanze man mano che si presentano.
