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Meningiti subacute e croniche

Di

John E. Greenlee

, MD,

  • Professor and Executive Vice Chair, Department of Neurology
  • University of Utah School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti ago 2019
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La meningite subacuta si sviluppa nel giro di giorni o di qualche settimana. La meningite cronica dura ≥ 4 settimane. Le cause possono essere miceti, Mycobacterium tuberculosis, rickettsiae, spirochete, Toxoplasma gondii, HIV, enterovirus e patologie come le malattie reumatiche autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide) e le neoplasie. La sintomatologia è simile a quella di altre forme di meningite ma più lieve. Possono verificarsi paralisi dei nervi cranici e ischemie (a causa di vasculiti). La diagnosi richiede l'analisi di un grande volume di liquido cerebrospinale (normalmente ottenuto mediante ripetute punture lombari), talvolta usando il sequenziamento di ultima generazione (se disponibile), talvolta sono necessarie una biopsia o una puntura ventricolare o cisternale. Il trattamento è diretto alla causa.

Una meningite cronica può durare > 25 anni. Raramente, la meningite cronica ha un decorso benigno prolungato con risoluzione spontanea.

Le meningiti subacute e croniche possono derivare da un'ampia varietà di microrganismi e condizioni.

Tabella
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Principali cause infettive di meningite subacuta o cronica

Microrganismi

Circostanze

Batteri

Micobatteri: (Mycobacterium tuberculosis, raramente altri micobatteri)

Spirocheti: malattia di Lyme, sifilide, raramente leptospirosi

Per la malattia di Lyme, East Coast, Midwest superiore, California, Oregon

Brucella spp

Associato col bestiame

Raro negli Stati Uniti o in altri Paesi sviluppati

Ehrlichia spp

Morsi di zecca

Leptospira spp

Associato all'esposizione a urine di ratti, topi e altri animali

Insolito nei paesi occidentali

Funghi

Cryptococcus neoformans

Il più comune tra i pazienti immunocompromessi, in particolare quelli con infezione da HIV

C. gattii

Prevalentemente costa Nord del Pacifico degli Stati Uniti

Sembra avere una distribuzione capillare

Coccidioides immitis

Aree sud-occidentali degli Stati Uniti

Histoplasma capsulatum

Aree centrali e orientali degli Stati Uniti

Blastomyces spp

Prevalentemente nelle aree centrali ed orientali degli Stati Uniti

Sporothrix spp (raro)

Non distribuzione geografica, ma infezioni dovute a punture o graffi da spine di rosa

Parassiti

Toxoplasma gondii

Feci di gatto, carne contaminata

Virus

Retrovirus: HIV; virus T-linfotropico umano, tipo 1

Nei pazienti con noto HIV o noti fattori di rischio

Enterovirus

Nei pazienti con sindrome da immunodeficienza congenita

Meningite tubercolare

M. tuberculosis sono batteri aerobi che si replicano nelle cellule ospiti; pertanto il controllo di questi batteri dipende soprattutto dall'immunità mediata dalle cellule T. Questi batteri possono infettare il sistema nervoso centrale durante l'infezione primaria o durante una riattivazione dell'infezione. Nei Paesi sviluppati, queste meningiti derivano solitamente da una riattivazione dell'infezione.

I sintomi meningei generalmente si sviluppano nell'arco di qualche giorno fino a poche settimane, e l'evoluzione può essere molto rapida o graduale.

Tipicamente, il M. tuberculosis provoca una meningite della base cranica che può determinare 3 complicanze:

  • Idrocefalo per ostruzione dei forami di Luschka e Magendie o dell'acquedotto di Silvio

  • Vasculiti, talora responsabili di occlusione di arterie o vene e quindi di ictus

  • Deficit di nervi cranici, in particolare del II, VII e VIII nervo cranico

La diagnosi di meningite tubercolare può essere difficile. Può non esserci alcuna evidenza di tubercolosi sistemica. La presenza di segni di infiammazione delle meningi del basicranio su TC o RM con mezzo di contrasto è suggestiva per la diagnosi.

Caratteristicamente, i segni del liquido cerebrospinale comprendono

  • Pleiocitosi mista con prevalenza di linfociti

  • Glucosio basso

  • Proteine elevate

Raramente la prima alterazione sul liquido cerebrospinale è un valore di glucosio estremamente basso.

Isolareil microrganismo responsabile è spesso difficile perché

  • La colorazione acidoresistente su liquido cerebrospinale ha una sensibilità ≤ 30%.

  • Le colture per micobatteri su liquido cerebrospinale hanno una sensibilità di circa il 70% e richiedono fino a 6 settimane.

  • La PCR (reazione a catena della polimerasi) su liquido cerebrospinale ha una sensibilità di circa il 50-70%.

Un test di amplificazione automatico degli acidi nucleici rapido chiamato Xpert MTB/RIF è stato raccomandato dall'OMS per la diagnosi di meningite tubercolare. Questo test rileva il DNA di M. tuberculosis e la resistenza alla rifampicina in campioni di liquido cerebrospinale.

Poiché la meningite tubercolare ha un decorso rapido e grave e poiché gli esami per la diagnosi presentano dei limiti, questa infezione deve essere trattata sulla base del sospetto clinico. Attualmente, l'OMS raccomanda il trattamento con farmaci anti-tubercolari isoniazide, rifampicina, pirazinamide e etambutolo per 2 mesi seguiti da isoniazide e rifampicina per 6-7 mesi. I corticosteroidi (prednisone o desametasone) possono essere aggiunti, se i pazienti si presentano con stupor, coma o deficit neurologici.

Meningite da spirochete

La malattia di Lyme è un'infezione cronica causata da spirochete Borrelia burgdorferi negli Stati Uniti e da B. afzelii e B. garinii in Europa. La malattia di Lyme è trasmessa da zecche Ixodes, di solito le zecche di cervo negli Stati Uniti. Negli Stati Uniti, 12 stati hanno il 95% dei casi. Questi stati sono sulla costa medio-atlantica e sulla costa del nord-est, Wisconsin, California, Oregon e Washington. Fino all'8% dei bambini e alcuni adulti che contraggono la malattia di Lyme sviluppano la meningite. La meningite può essere acuta o cronica; solitamente ha un esordio più lento rispetto alla meningite virale acuta.

Elementi per la diagnosi comprendono

  • Tempo trascorso in zone boschive e viaggi in zone endemiche (anche in Europa)

  • Anamnesi di eritema migrante o altri sintomi tipici della malattia di Lyme

  • Paralisi facciale uni o bilaterale (comune nella malattia di Lyme, ma rara nella maggior parte delle meningiti virali)

  • Papilledema (ben descritto nei bambini con malattia di Lyme, ma raro nelle meningiti virali)

I segni del liquido cerebrospinale generalmente comprendono

  • Pleocitosi linfocitica

  • Proteine moderatamente elevate

  • Livello di glucosio normale

La diagnosi della malattia di Lyme si basa su test sierologici con metodiche immunoenzimatiche (ELISA), seguiti da conferma su Western-blot. In alcuni laboratori i falsi positivi possono essere eccessivamente elevati.

Il trattamento della meningite di Lyme prevede la somministrazione di cefotaxime o ceftriaxone per oltre 14 giorni. Le dosi per il cefotaxime sono

  • Bambini: 150-200 mg/kg/die EV suddiviso in 3 o 4 somministrazioni (p. es., 50 mg da 3 volte/die a 4 volte/die)

  • Adulti: 2 g EV ogni 8 h

Le dosi per il ceftriaxone sono

  • Bambini: da 50 a 75 mg/kg/die EV (2 g massimo) 1 volta/die

  • Adulti: 2 g EV 1 volta/die

I medici devono ricordare che nei pazienti con gravi quadri clinici è possibile avere in concomitanza l'anaplasmosi o la babesiosi.

Meningite sifilitica

La meningite sifilitica è meno frequente; di solito è una manifestazione della sifilide meningovascolare. La meningite può essere acuta o cronica. Essa può essere accompagnata da complicanze come arteriti cerebrovascolari (potenzialmente responsabili di trombosi con ictus ischemici), retiniti, deficit dei nervi cranici (soprattutto del VII paio) o mieliti.

I segni del liquido cerebrospinale possono comprendere

  • Pleiocitosi (solitamente linfocitaria)

  • Proteine elevate

  • Glucosio basso

Queste alterazioni sono più evidenti nei pazienti con AIDS.

La diagnosi di meningite sifilitica si basa su test sierologici ed esame del liquido cerebrospinale, seguiti da un test immunologico di conferma (test di assorbimento anticorpi treponemico in fluorescenza). L'angio-RM e l'angiografia cerebrale permettono di distinguere con precisione tra malattia parenchimale e le arteriti.

I pazienti con meningite sifilitica vengono trattati con penicillina 12-24 milioni di unità EV/die somministrati in dosi frazionate ogni 4 h (p. es., 2-4 milioni di unità ogni 4 h) per 10-14 giorni.

Meningite da criptococco

La meningite criptococcica è la causa più frequente di meningite cronica nell'emisfero occidentale e la più comune infezione opportunistica nei pazienti con AIDS. Cause frequenti di meningite criptococcica negli Stati Uniti sono

  • Cryptococcus neoformans var. neoformans (ceppi del sierotipo D)

  • C. neoformans var. grubii (ceppi del sierotipo A)

Il C. neoformans var. Il grubii è responsabile del 90% dei casi di meningite da criptococco. Il C. neoformans si trova nel terreno, sugli alberi e negli escrementi di piccione o di altri uccelli. La meningite da C. neoformans di solito si sviluppa nei pazienti immunocompromessi, ma occasionalmente si può osservare in pazienti senza apparenti patologie di base.

Un'altra specie di criptococco, il C. gattii, è responsabile di casi di meningite che si sono osservati nelle aree del Pacifico e nello stato di Washington; può causare meningite in soggetti con uno stato immunitario normale.

Il criptococco provoca una meningite del basicranio con idrocefalo e deficit dei nervi cranici; la vasculite è meno comune. I sintomi solitamente iniziano in modo insidioso, a volte con lunghi periodi di riacutizzazione e remissione. La meningite criptococcica può svilupparsi e persistere per mesi o anni.

I segni del liquido cerebrospinale generalmente comprendono

  • Pleocitosi linfocitica

  • Proteine elevate

  • Glucosio basso

Tuttavia, la risposta cellulare può essere limitata o assente in pazienti con AIDS conclamato o altri gravi stati di immunocompromissione.

La diagnosi della meningite criptococcica si basa sul test per evidenziare l'antigene criptococcico e sulla coltura fungina; la probabilità di fare diagnosi con questi esami è dell'80-90%. Può anche essere utilizzata la colorazione con inchiostro di china, che ha una sensibilità del 50%. Occasionalmente, la diagnosi è estremamente difficile e può richiedere l'esame di più grandi quantità (da 20 a 30 mL) di liquido cerebrospinale per un periodo di tempo. I test per l'antigene criptococcico e la coltura fungina devono essere eseguiti ogni volta.

I pazienti con meningite da C. neoformans, ma che non sono affetti da AIDS, tradizionalmente sono trattati con la combinazione sinergica di 5-fluorocitosina e amfotericina B. I pazienti con meningite criptococcica e AIDS sono trattati con amfotericina B e flucitosina (se tollerata) seguite da fluconazolo.

Meningite fungina che si sviluppa dopo iniezione epidurale di metilprednisolone

Raramente si sono verificate epidemie di meningite fungina in pazienti sottoposti a iniezioni epidurali di metilprednisolone. In tutti i casi il farmaco era stato preparato in farmacia e c'erano state significative violazioni della sterilità durante la preparazione dello stesso.

Il primo focolaio negli Stati Uniti (nel 2002) ha comportato 5 casi di meningite. Nella più recente epidemia (tra la fine del 2012 e il 2013) si sono verificati 753 casi di meningite, ictus, mielite o altre complicanze correlate all'infezione fungina e 61 decessi. Altre epidemie si sono verificate in Sri Lanka (7 casi) e nel Minnesota (1 caso). La maggior parte dei casi è stata provocata da Exophiala dermatitidis nel 2002 e da Exserohilum rostratum nel 2012 e nel 2013; alcuni casi sono stati causati da Aspergillus o Cladosporium spp.

La meningite tende a svilupparsi in modo insidioso, spesso con infezioni del basicranio; possono essere colpiti i vasi sanguigni, con conseguenti vasculite e ictus. La cefalea è il sintomo di esordio più comune, seguita da modificazioni cognitive, nausea o vomito e febbre. I sintomi possono presentarsi in ritardo di ben 6 mesi dopo l'iniezione epidurale. I segni di irritazione meningea sono assenti in circa un terzo dei pazienti.

I segni tipici del liquido cerebrospinale comprendono

  • Pleocitosi neutrofilica

  • Proteine elevate

  • Spesso glucosio basso

L'esame più sensibile per la meningite da Exserohilum è la PCR (reazione a catena della polimerasi), disponibile tramite i Centers for Disease Control and Prevention; in alcuni casi la diagnosi può essere fatta su esami colturali.

La meningite da Aspergillus può essere sospettata se vi sono livelli elevati di galattomannano nel liquor; la diagnosi si fonda sull'esame colturale.

La meningite da Exophiala o Exserohilum spp è rara, e un trattamento definitivo non è noto. Tuttavia, è raccomandato di avviare il voriconazolo 6 mg/kg/die EV. Il dosaggio del farmaco deve essere aggiustato in relazione ai livelli ematici dello stesso. Gli enzimi epatici e il Na devono essere controllati periodicamente durante le prime 2-3 settimane dall'inizio del trattamento.

La prognosi è riservata e un trattamento appropriato non garantisce la sopravvivenza.

Altre meningiti fungine

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix e Candida spp possono causare meningiti croniche simili a quella causata dal C. neoformans. I Coccidioides spp sono diffusi nel sud-ovest americano (prevalentemente a sud dello Utah, New Mexico, Arizona e California). Histoplasma e Blastomyces spp si osservano prevalentemente nelle aree centro-orientali degli Stati Uniti. Pertanto, se i pazienti che presentano sintomi di meningite subacuta risiedono o viaggiano in queste aree, i medici devono pensare a queste cause fungine.

I segni del liquido cerebrospinale generalmente comprendono

  • Pleocitosi linfocitica

  • Proteine elevate

  • Glucosio basso

Anche la Candida spp può causare una pleocitosi di polimorfonucleati.

La meningite coccidioidea tende a essere resistente al trattamento e può richiedere un trattamento con fluconazolo per tutta la vita. Anche voriconazolo e amfotericina B possono essere utilizzati. Il trattamento delle altre meningiti fungine prevede generalmente l'utilizzo di amfotericina B.

Meningite cronica idiopatica

Rara, è una meningite cronica, solitamente linfocitica, che persiste per mesi o addirittura per anni, senza evidenza di microrganismi; non letale. In alcuni pazienti la meningite può infine risolversi spontaneamente. Solitamente la somministrazione di farmaci antimicotici o steroidi non si è rivelata utile.

Altre cause di meningite cronica

Raramente altri microrganismi infettivi e alcune patologie non infettive (vedi tabella Altre cause di meningite cronica) sono causa di meningiti croniche. Le cause non infettive comprendono

Meningite cronica in pazienti con infezione da HIV

La meningite è comune tra i pazienti infetti da HIV. La maggior parte delle alterazioni liquorali deriva dal virus HIV, che penetra nel liquido cerebrospinale fin dalle fasi iniziali dell'infezione. L'esordio della meningite e la comparsa di segni meningei spesso coincidono con la sieroconversione. La meningite può quindi regredire o può avere una fase di stasi o ancora avere un decorso fluttuante.

Tuttavia molti altri microrganismi possono essere responsabili di meningiti croniche nei pazienti con infezione da HIV. Tra questi C. neoformans (il più comune), M. tuberculosis, Treponema pallidum, B. burgdorferi, Toxoplasma gondii, Coccidioides immitis, ed altri miceti. Anche il linfoma del sistema nervoso centrale in questi pazienti può dare sintomi simili a quelli di una meningite.

Indipendentemente dalla causa si possono sviluppare lesioni parenchimali.

Diagnosi

  • Esame del liquido cerebrospinale

I risultati clinici in pazienti con meningite subacuta o cronica sono spesso non specifici. Tuttavia un'accurata ricerca di un'infezione o di una patologia sistemica può suggerire la causa della meningite. Inoltre a volte i fattori di rischio (p. es., immunocompromissione, infezione da HIV o fattori di rischio per essa, recente soggiorno in aree endemiche) e occasionali deficit neurologici specifici (p. es., particolari deficit dei nervi cranici) possono suggerire cause specifiche di infezione, come per esempio la meningite da C. neoformans nei pazienti affetti da HIV o infezioni da C. immitis nei pazienti che vivono nel sud-ovest degli Stati Uniti.

Una tipica alterazione del liquido cerebrospinale è la pleiocitosi linfocitaria. In molte delle infezioni che causano la meningite cronica, il liquido cerebrospinale contiene solo pochi microrganismi, rendendo difficile l'identificazione della causa. Pertanto la diagnosi della meningite subacuta o cronica basata sull'esame del liquido cerebrospinale può richiedere più campionamenti di grandi quantità di liquor nel tempo, soprattutto per le colture.

L'analisi del liquido cerebrospinale comunemente prevede

  • Coltura batterica aerobica e anaerobica

  • Coltura di micobatteri e funghi

  • Test per l'antigene criptococcico

  • Antigeni o test sierologici

  • Colorazioni particolari (p. es., colorazione acidoresistente, inchiostro di china)

  • Citologia

Se disponibile, il sequenziamento di nuova generazione (metagenomica) può essere utilizzato per sequenziare rapidamente ampi tratti di acidi nucleici e quindi identificare patogeni altrimenti non rilevabili nel liquido cerebrospinale.

Se i medici sospettano la meningite tubercolare, possono utilizzare un test automatizzato chiamato Xpert MTB/RIF, che è stato raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità per la diagnosi di meningite tubercolare. Questo test può rilevare il DNA di Mycobacterium tuberculosis in campioni di liquido cerebrospinale.

Se i segni nel liquido cerebrospinale non forniscono una diagnosi e la meningite è causa di morbilità o ha un andamento progressivo, sono indicati esami più invasivi (p. es., puntura cisternale o ventricolare, biopsia). Talvolta è possibile isolare microrganismi dal liquido cerebrospinale prelevato nei ventricoli o cisternale, mentre è negativo il liquor prelevato a livello lombare.

La RM o la TC possono identificare aree focali di infiammazione per la biopsia; la biopsia meningea fatta alla cieca ha una bassa probabilità di essere diagnostica.

Trattamento

  • Trattamento della causa

Il trattamento della meningite subacuta o cronica è diretto verso la causa (per le meningiti da micobatteri, spirochete e miceti, vedi sopra; per le altre cause, vedi altrove nel MANUALE).

Punti chiave

  • Prendere in considerazione i fattori di rischio (p. es., soggiorno in aree endemiche, infezione da HIV o fattori di rischio per esso, immunocompromissione, malattie reumatiche autoimmuni) per aiutare a identificare le possibili cause.

  • Ricercare accuratamente un'infezione o una patologia sistemica che possano aiutare a porre una diagnosi.

  • Possono essere necessari molti campioni per l'analisi liquorale perché il liquido cerebrospinale può contenere pochi microrganismi; talora per arrivare alla diagnosi si deve arrivare alla puntura cisternale o ventricolare e/o alla biopsia.

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