Dolore neuropatico

Il dolore neuropatico può derivare dall'attività efferente (dolore simpatico-sostenuto) o dall'interruzione dell'attività afferente (dolore da deafferentazione).

Una lesione o una disfunzione del nervo periferico possono provocare dolore neuropatico. Esempi sono

• Mononeuropatie (coinvolgono un singolo nervo [p. es., sindrome del tunnel carpale, radicolopatia da un'ernia del disco intervertebrale])

• Plessopatie (coinvolgono più nervi all'interno di un particolare plesso neurale; tipicamente causate da traumi, infiammazioni o compressione nervosa, come per via di un tumore)

• Polineuropatie (coinvolgono più nervi, spesso in tutto il corpo; in genere causate da vari disturbi metabolici, paraproteinemie, esposizioni a tossine [p. es., alcol, chemioterapia], predisposizione ereditaria, o, raramente, meccanismi immuno-mediati, vedi tabelle Cause di disturbi del sistema nervoso periferico)

I meccanismi del dolore neuropatico sono complessi e comportano cambiamenti

• A livello dei nocicettori e dei nervi periferici

• A livello del ganglio della radice dorsale

• Nelle vie nocicettive del sistema nervoso centrale e nelle strutture terminali

A livello dei nervi periferici e dei nocicettori, la lesione provoca infiammazione e attivazione e sovraespressione dei canali cationici, in particolare dei canali del sodio. Queste alterazioni riducono la soglia di attivazione e aumentano la risposta agli stimoli nocivi. Negli stati cronici, il nervo periferico innesca continuamente segnali ectopici nocicettivi al sistema nervoso centrale. Questo bombardamento di input nocicettivi periferici continui porta ad alterazioni nei nocicettori ricettivi (sensibilizzazione centrale); essi vengono innescati, interpretano il dolore da stimoli minori (compresi gli stimoli non dolenti [allodinia]) come dolore sostanziale, e interpretano quel dolore come proveniente da un'area più ampia di quella che è. Queste alterazioni possono essere invertite, almeno per un certo periodo di tempo, se l'input nocicettivo periferico può essere interrotto.

Le sindromi dolorose neuropatiche centrali, derivanti dalla disfunzione delle vie somatosensoriali nel SNC, possono derivare da varie lesioni del SNC, più comunemente a seguito di ictus, lesioni del midollo spinale o demielinizzazione correlata alla sclerosi multipla. Per essere classificato come dolore neuropatico centrale, il dolore deve verificarsi all'interno dell'area interessata dalla lesione del sistema nervoso centrale, sebbene non coinvolga necessariamente l'intera regione interessata.

Una caratteristica chiave del dolore neuropatico centrale è la disfunzione del tratto spinotalamico, che trasmette dolore, temperatura e tatto grossolano. Sebbene il danno al tratto spinotalamico sia fortemente associato al dolore neuropatico centrale, possono contribuire anche altri meccanismi. Se la sensibilità alla puntura di spillo e alla temperatura rimane intatta nell'area dolorosa, i clinici devono considerare fonti alternative di dolore. Nei pazienti con deficit neurologico, il dolore muscoloscheletrico è spesso una spiegazione più comune (p. es., dolore alla spalla da emiparesi post-ictus o sindromi da uso eccessivo degli arti superiori in utenti su sedia a rotelle con lesione del midollo spinale).

Il dolore da deafferentazione è dovuto ad interruzione parziale o completa dell'attività neurale afferente periferica o centrale. Esempi sono

• Nevralgia posterpetica

• Dolore dell'arto fantasma (dolore avvertito in una parte amputata del corpo)

I meccanismi sono sconosciuti ma possono coinvolgere la sensibilizzazione di neuroni centrali, con una più bassa soglia di attivazione e l'espansione dei campi recettivi.

Le sindromi di dolore neuropatico sono talvolta associate a iperattività del sistema nervoso simpatico. L'iperattività simpatica non causa dolore neuropatico, ma può contribuire alle sue caratteristiche cliniche e alla sua gravità. Il dolore che ne deriva è chiamato dolore simpatico-sostenuto, che dipende dall'attività simpatica efferente. La sindrome dolorosa regionale complessa a volte coinvolge il dolore simpatico-mediato. Altri tipi di dolore neuropatico possono presentare una componente simpatico-mediata. Che cosa scateni l'iperattività simpatica in alcuni stati di dolore neuropatico e non in altri è sconosciuto. I meccanismi probabilmente consistono in anomale connessioni nervose simpatico-somatiche (efapsi), processi infiammatori locali e modificazioni a livello del midollo spinale.

Le disestesie (dolore urente spontaneo o evocato, spesso accompagnato da una componente lancinante superimposta) sono tipiche, ma il dolore può essere anche profondo e sordo. Possono anche comparire altre sensazioni, p. es., iperestesia, iperalgesia, allodinia (dolore dovuto a uno stimolo innocuo) e iperpatia (risposta esagerata al dolore e particolarmente spiacevole).

I pazienti possono essere riluttanti a muovere la parte dolorosa del loro corpo, con conseguente atrofia muscolare, anchilosi articolare, perdita ossea e movimenti limitati.

I sintomi sono protratti, tipicamente persistendo dopo la risoluzione della causa primaria (se era presente), perché il sistema nervoso centrale è stato sensibilizzato e rimodellato.

• Anamnesi ed esame obiettivo

Il dolore neuropatico è suggerito dai suoi sintomi tipici qualora si sospetti o sia nota una lesione nervosa. La causa (p. es., amputazione, diabete, compressione) può rendersi subito evidente. In caso contrario, la diagnosi viene spesso assunta sulla base della descrizione dei sintomi; tuttavia, questi descrittori (p. es., bruciore) non sono né sensibili né specifici per il dolore neuropatico. Pertanto, un'ulteriore valutazione, comprendente l'esame neurologico e gli studi elettrofisiologici, è utile per confermare la diagnosi e per identificare il nervo danneggiato. Il dolore che è migliorato da un blocco nervoso simpatico è dolore mantenuto dal sistema simpatico.

• Terapia multimodale (p. es., metodi fisici, antidepressivi, farmaci antiepilettici, metodi psicoterapeutici, neuromodulazione, talvolta chirurgia)

Il successo della gestione del dolore neuropatico inizia con la conferma della diagnosi corretta e la gestione delle cause trattabili (p. es., ernia del disco, sindrome del tunnel carpale). Oltre ai farmaci, la mobilizzazione e la fisioterapia sono necessarie per desensibilizzare le aree di allodinia e prevenire le alterazioni trofiche, l'atrofia da disuso e l'anchilosi articolare. I fattori psicologici devono essere presi in considerazione sin dall'inizio del trattamento. L'ansia e la depressione devono essere trattate in modo appropriato. Se il dolore persiste, blocco neurale può aiutare. Quando la disfunzione non risponde ai trattamenti di prima linea, i pazienti possono trarre beneficio dall'approccio globale fornito da una clinica del dolore.

La neuromodulazione (stimolazione del midollo spinale o del nervo periferico) è particolarmente efficace per il dolore neuropatico.

Diverse classi di farmaci sono efficaci (vedi tabella Farmaci per il dolore neuropatico), ma il completo sollievo è improbabile, ed è importante stabilire aspettative realistiche. L'obiettivo della gestione farmacologica è quello di ridurre il dolore neuropatico in modo che sia meno debilitante.

Secondo le raccomandazioni basate su una revisione sistematica e una meta-analisi di un gruppo internazionale con esperienza nel dolore neuropatico (1), i farmaci per il dolore neuropatico vanno introdotti gradualmente, con un trattamento individualizzato in base alla risposta del paziente e agli effetti avversi.

• Farmaci di prima linea: antidepressivi triciclici, farmaci anticonvulsivanti e inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)

• Opzioni di trattamento di seconda linea: farmaci topici, tra cui lidocaina e capsaicina

• Opzione di trattamento di terza linea: analgesici oppioidi, ma sono generalmente meno efficaci per il dolore neuropatico che per il dolore nocicettivo e sono associati al rischio di dipendenza e altri effetti avversi

Per gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina, desipramina), si ritiene che il principale meccanismo d'azione sia quello di bloccare la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina sebbene gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) non si siano dimostrati efficaci per il trattamento del dolore neuropatico. Le dosi degli analgesici sono di solito inferiori a quelle utilizzate per trattare la depressione o l'ansia. Gli effetti avversi anticolinergici e adrenergici spesso limitano il dosaggio efficace. Gli antidepressivi triciclici a base di ammine secondarie (nortriptilina e desipramina) hanno un profilo di effetti avversi più favorevole rispetto agli antidepressivi triciclici a base di ammine terziarie (amitriptilina).

I farmaci antiepilettici più comunemente usati per il dolore neuropatico comprendono il gabapentin e il pregabalin, che è simile nel meccanismo d'azione al gabapentin ma ha una farmacocinetica più stabile e una maggiore affinità per la subunità del canale del calcio che si ritiene essere responsabile del loro meccanismo d'azione. Alcuni pazienti che non rispondono bene o che non tollerano il gabapentin, invece rispondono o tollerano il pregabalin e viceversa. Il gabapentin e il pregabalin si legano con elevata affinità alla subunità alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti sui neuroni presinaptici. Questo riduce l'afflusso di calcio durante la depolarizzazione, portando a una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori come il glutammato, la sostanza P e la noradrenalina. L'effetto netto è la riduzione della trasmissione sinaptica nelle vie del dolore e la modulazione della segnalazione nocicettiva.

La duloxetina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, che si è dimostrato efficace contro il dolore neuropatico diabetico, la fibromialgia, il dolore muscoloscheletrico cronico (inclusa la lombalgia), e la neuropatia indotta da chemioterapia.

Gli effetti della venlafaxina e il meccanismo d'azione sono simili a quelli della duloxetina, e studi hanno dimostrato l'efficacia per il dolore neuropatico.

I farmaci topici e i cerotti a base di lidocaina possono essere efficaci per le sindromi dolorose periferiche. La capsaicina esercita il suo effetto analgesico legandosi ai recettori TRPV1 sulle terminazioni delle fibre C nocicettive, causando una sensazione iniziale di bruciore seguita da desensibilizzazione e compromissione funzionale di queste fibre, in parte attraverso la deplezione della sostanza P e di altri neuropeptidi. Le creme topiche a basso dosaggio (da 0,025 a 0,075%) richiedono molteplici applicazioni giornaliere e forniscono un sollievo modesto e a breve termine, ma sono limitate dalla scarsa aderenza e dall'irritazione locale. Al contrario, la capsaicina ad alto dosaggio all'8% induce una defunzionalizzazione dei nocicettori più profonda e duratura dopo una singola applicazione supervisionata, con un sollievo dal dolore che dura fino a 3 mesi in condizioni di dolore neuropatico focale come la nevralgia posterpetica e la neuropatia diabetica.

Altri trattamenti potenzialmente efficaci comprendono

• Stimolazione del midollo spinale tramite un elettrodo posizionato epiduralmente per alcuni tipi di dolore neuropatico (p. es., neuropatia diabetica, sindrome dolorosa regionale complessa)

• Elettrodi impiantati lungo il decorso dei nervi periferici e i gangli per alcune nevralgie croniche (stimolazione del nervo periferico, stimolazione del ganglio della radice dorsale)

• Blocco simpatico, che si è dimostrato essere efficace in pazienti che dimostrano sintomi mediati dal sistema simpatico come si riscontra nella sindrome dolorosa regionale complessa

• Blocco o ablazione neurale (ablazione a radiofrequenza, crioablazione e neurolisi chimica)

• Stimolazione nervosa elettrica transcutanea