Malattia di Huntington

Nella malattia di Huntington, il nucleo caudato si atrofizza, i neuroni inibitori spinosi di medie dimensioni nel corpo striato degenerano, con riduzione dei livelli dei neurotrasmettitori di acido gamma-aminobutirrico e sostanza P.

La malattia di Huntington è causata da una mutazione nel gene huntingtin (HTT) (sul cromosoma 4) che causa un'anomala ripetizione della sequenza CAG del DNA che codifica per l'aminoacido glutamina. Come risultato di tale mutazione, la grossa proteina prodotta dal gene, chiamata huntingtina, possiede a livello terminale una coda di residui poliglutaminici, che si accumulano entro i neuroni e causano la malattia tramite meccanismi sconosciuti. Tanto più si ripete il numero di triplette CAG, quanto più precoce è l'insorgenza della malattia e più grave è la sua espressione (fenotipo). Il numero di ripetizioni CAG può aumentare nelle generazioni successive quando il padre trasmette la mutazione e, con il tempo, condurre alla comparsa di un fenotipo progressivamente più grave all'interno di un albero familiare (fenomeno chiamato "anticipazione").

La sintomatologia della malattia di Huntington progredisce in maniera insidiosa, iniziando a un'età compresa tra i 35 e i 40 anni, in base alla severità del fenotipo.

La demenza o i disturbi psichiatrici (p. es., depressione, apatia, irritabilità, anedonia, comportamenti antisociali, conclamato disturbo bipolare o disturbo schizofreniforme Disturbo schizofreniforme Il disturbo schizofreniforme è caratterizzato da sintomi identici a quelli della schizofrenia ma che durano ≥ 1 mese ma < 6 mesi. Le psicosi riguardano sintomi come deliri, allucinazioni... maggiori informazioni ) si sviluppano prima o contemporaneamente ai disturbi del movimento. Questi sintomi predispongono i pazienti all'ideazione suicidaria e al suicidio, che sono molto più frequenti tra i pazienti con malattia di Huntington che tra la popolazione generale.

Possono insorgere dei movimenti anomali, inclusi corea, atetosi Corea, atetosi ed emiballismo La corea consiste in movimenti involontari aritmici, sussultori, rapidi, non sopprimibili che coinvolgono soprattutto la muscolatura distale e la faccia; i movimenti possono fare parte di atti... maggiori informazioni , scatti mioclonici e pseudo-tic (una delle manifestazioni del tourettismo). Il tourettismo si riferisce a sintomi simili a quelli della sindrome di Tourette che derivano da un altro disturbo neurologico o dall'uso di un farmaco; include anche il tourettismo. i movimenti gestuali ripetitivi e/o i suoni fonatori che i pazienti producono con la corea. A differenza dei veri tic, gli pseudo-tic della malattia di Huntington non possono essere soppressi.

Le tipiche caratteristiche comprendono un'andatura anomala, come quella di una marionetta, smorfie, incapacità di muovere volontariamente gli occhi senza chiudere le palpebre o scuotere la testa (aprassia oculomotoria), e incapacità di sostenere un atto motorio (impersistenza motoria) come la protrusione della lingua o il riflesso della prensione.

La malattia di Huntington progredisce, rendendo praticamente impossibile la deambulazione e provocando difficoltà nella deglutizione; il decorso porta a demenza grave. Infine, la maggior parte dei pazienti necessita di istituzionalizzazione. Il decesso di solito avviene dai 13 ai 15 anni dopo la comparsa dei sintomi.

I pazienti con malattia di Huntington possono diventare depressi o ansiosi e/o sviluppare un disturbo ossessivo-compulsivo Disturbo ossessivo-compulsivo Il disturbo ossessivo-compulsivo è caratterizzato da pensieri ricorrenti, persistenti, non voluti e intrusivi, incalzanti, o da immagini (ossessioni) e/o comportamenti ripetitivi o azioni mentali... maggiori informazioni .

La diagnosi di malattia di Huntington si basa sulla sintomatologia tipica associata a un'anamnesi familiare positiva. È confermata mediante test genetici che misurano il numero di ripetizioni CAG (per l'interpretazione dei risultati, vedi tabella Test genetici per la malattia di Huntington Test genetici per la malattia di Huntington ).

Le tecniche di neuroimaging consentono di identificare l'atrofia del nucleo caudato e spesso alcuni segni di atrofia corticale, prevalentemente frontale.

Poiché la malattia è progressiva, la gestione delle fasi terminali Paziente terminale I pazienti terminali possono avere esigenze diverse da quelle degli altri pazienti. Affinché le loro esigenze possano essere soddisfatte, i pazienti terminali devono essere prima identificati... maggiori informazioni deve essere definita anticipatamente.

Il trattamento della malattia di Huntington è di supporto e sintomatico. Tuttavia, i ricercatori continuano a cercare dei modi per rallentare e arrestare la progressione della malattia.

Gli antipsicotici possono parzialmente sopprimere la corea e l'agitazione. Gli antipsicotici comprendono

Nei pazienti che assumono clozapina, la conta dei globuli bianchi deve essere effettuata di frequente per il rischio di agranulocitosi. La dose di antipsicotico viene aumentata fino alla comparsa di effetti secondari avversi che il paziente non riesce a tollerare (p. es., letargia, parkinsonismo) o fino al controllo dei sintomi.

In alternativa, può essere utilizzato un inibitore del trasportatore vescicolare delle monoamine di tipo 2 (VMAT-2) (la tetrabenazina, la deutetrabenazina). Questi farmaci riducono la dopamina e mirano a ridurre la corea e le discinesie.

La tetrabenazina inizialmente viene somministrata con una dose di 12,5 mg per via orale 1 volta/die e successivamente aumentata a 12,5 mg 2 volte/die nella seconda settimana, e a 12,5 mg 3 volte/die nella 3a settimana. La dose può essere aumentata di altri 12,5 mg nella 4a settimana. Dosi di > 12,5 mg vengono somministrate per via orale 3 volte/die (risultando in una dose totale di 37,5 mg/die); la dose totale viene aumentata di 12,5 mg/die settimanalmente. La dose massima è di 33,3 mg per via orale 3 volte/die (dose totale di 100 mg/die). Il dosaggio viene aumentato in modo sequenziale a richiesta per controllare i sintomi o fino a quando non si verificano effetti avversi intollerabili. Gli effetti avversi comprendono sedazione eccessiva, acatisia, parkinsonismo e depressione. La depressione viene trattata mediante antidepressivi.

La deutetrabenazina è ora disponibile per il trattamento della corea nella malattia di Huntington. La dose raccomandata è da 6 a 48 mg/die, somministrata per via orale in 2 dosi. La dose iniziale è di 6 mg 1 volta/die, poi aumentata di 6 mg/die ogni settimana (p. es., fino a 6 mg 2 volte/die) fino a un massimo di 24 mg 2 volte/die (48 mg/die). (Dosi ≥ 12 mg sono somministrate in 2 dosi frazionate.) Gli effetti sfavorevoli sono simili a quelli della tetrabenazina, ma sono tollerati meglio. Tuttavia, gli inibitori di del trasportatore vescicolare delle monoamine di tipo 2 sono costosi.

Le terapie in corso di studio hanno lo scopo di ridurre la neurotrasmissione glutammatergica attraverso il recettore N-metil-d-aspartato e di aumentare la produzione energetica mitocondriale. I trattamenti che mirano a incrementare la funzione gabaergica cerebrale si sono rivelati inefficaci.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono aiutare i pazienti con depressione, ansia o disturbo ossessivo-compulsivo associati alla malattia di Huntington e ridurre i sintomi nei pazienti con disturbo del comportamento impulsivo.

Alle persone che hanno parenti di 1o grado con la malattia di Huntington, in particolare donne in età fertile e uomini che pensano di avere figli, devono essere offerti una consulenza genetica e test genetici Consulenza genetica prenatale La consulenza genetica prenatale viene fornita a tutti i potenziali genitori, preferibilmente prima del concepimento, per valutare la presenza di fattori di rischio per patologie congenite.... maggiori informazioni . La consulenza genetica deve essere offerta prima dei test genetici perché le ramificazioni della malattia di Huntington sono così profonde.