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Malattia di Lyme

Di

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Vazquez-Pertejo

, MD, FCAP, Wellington Regional Medical Center

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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Risorse sull’argomento

La malattia di Lyme è un'infezione trasmessa dalle zecche e causata dalla spirocheta Borrelia spp. I sintomi precoci comprendono rash cutaneo eritematoso migrante, che può essere seguito dopo settimane o mesi da alterazioni neurologiche, cardiache o articolari. La diagnosi è essenzialmente clinica negli stadi iniziali della malattia, ma i test sierologici possono aiutare a diagnosticare complicanze cardiache, neurologiche e reumatologiche che si verificano nelle fasi tardive della malattia. La terapia prevede l'utilizzo di antibiotici come doxiciclina o ceftriaxone.

Le spirochete si distinguono per la forma elicoidale del batterio. Le spirochete patogene comprendono Treponema, Leptospira e Borrelia. Entrambi Treponema e Leptospira sono troppo sottili per essere visti usando la microscopia in campo chiaro, ma sono chiaramente visibili usando la microscopia in campo oscuro o di fase. I Borrelia sono più spessi, e possono anche essere colorati e visti con la microscopia in campo chiaro.

Epidemiologia

La malattia di Lyme è stata identificata nel 1976 in occasione di un'epidemia scoppiata nella città di Lyme, nel Connecticut, ed è oggi la malattia da zecche più segnalata negli Stati Uniti. È stata segnalata in 49 stati americani, ma > 90% dei casi si verifica dal Maine alla Virginia e nel Wisconsin, Minnesota e Michigan. Sulla costa occidentale, la maggior parte dei casi si verifica nel nord della California e Oregon. La malattia di Lyme è presente anche in Europa, nei paesi dell'ex URSS, in Cina e in Giappone. La malattia di Lyme è causata principalmente da Borrelia burgdorferi negli Stati Uniti e da B. afzelii, B. garinii, e B. burgdorferi in Europa e in Asia. L'esordio avviene solitamente in estate e all'inizio dell'autunno. La maggior parte dei pazienti è costituita da bambini e giovani adulti che vivono in zone boscose.

La malattia di Lyme è trasmessa principalmente da 4 Ixodes sp in tutto il mondo:

  • Ixodes scapularis (zecca del cervo) nel nord-est e nel nord degli Stati Uniti centrali

  • I. pacificus negli Stati Uniti occidentali

  • I. ricinus in Europa

  • I. persulcatus in Asia

Negli Stati Uniti, il roditore dalle zampe bianche (Peromyscus leucopus) è il serbatoio animale principale per B. burgdorferi ed è l'ospite preferito dallo stato ninfale e dalle forme larvali della zecca del cervo. I cervi fungono da ospiti per la zecca adulta ma non sono portatori della Borrelia. Altri mammiferi (p. es., cani) possono essere ospiti accidentali e possono sviluppare la malattia di Lyme. In Europa, le pecore sono ospiti di zecche adulte.

Zecche del cervo

Zecche del cervo

Fisiopatologia

B. burgdorferi penetra attraverso la cute nel punto del morso di zecca. Dopo 3-32 giorni il batterio migra localmente nella cute intorno all'area della puntura, si diffonde per via linfatica e produce adenopatia regionale, oppure si dissemina per via ematica agli organi o ad altre sedi cutanee. Inizialmente, una reazione infiammatoria (eritema migrante) si verifica prima dell'attivazione di una significativa risposta anticorpi all'infezione (conversione sierologica).

Sintomatologia

La malattia di Lyme ha 3 fasi:

  • Precoce localizzata

  • Precoce disseminata

  • Tardiva

Gli stadi precoce e tardivo sono solitamente separati da un intervallo asintomatico.

Manifestazioni di eritema migrante

Stadio precoce localizzato

Il caratteristico eritema migrante, il migliore indicatore clinico della malattia di Lyme, è il primo segno della malattia. Compare in almeno il 75% dei pazienti, iniziando come una macula o una papula rossa nel sito del morso, generalmente posta nella parte prossimale di un arto o sul tronco (specialmente a livello di coscia, gluteo o ascella), 3-32 giorni dopo il morso della zecca. Poiché le ninfe delle zecche sono così piccole, la maggior parte dei pazienti non si rende conto che è stata morsa.

L'area interessata si espande, spesso con chiarificazione della porzione compresa tra il centro e la periferia così da assomigliare a un occhio di bue, di un diametro 50 cm. Può verificarsi un imbrunimento della porzione centrale dell'eritema, che può essere calda al tatto e indurita. Senza trattamento, l'eritema migrante in genere svanisce entro 3-4 settimane.

Lesioni evanescenti possono comparire quando l'eritema migrante si risolve. Non c'è danno a carico delle mucose. Apparenti recidive delle lesioni di eritema migrante dopo il trattamento sono causate da reinfezione, piuttosto che da ricaduta, perché il genotipo identificato nella nuova lesione differisce da quello del microrganismo infettante originale.

Stadio precoce disseminato

I sintomi di malattia precoce disseminata iniziano giorni o settimane dopo la comparsa della lesione primitiva, quando il batterio si diffonde nell'organismo. Immediatamente dopo l'esordio, circa metà dei pazienti non trattati sviluppa lesioni multiple, generalmente lesioni della pelle anulari secondarie più piccole senza indurimento al centro. Gli esami colturali dei campioni bioptici di queste lesioni secondarie risultano positivi, indicando la disseminazione dell'infezione.

I pazienti sviluppano anche una sindrome muscolo-scheletrica, simil-influenzale, costituita da malessere, spossatezza, brivido, febbre, cefalea, rigidità nucale, mialgia e artralgia che può durare per settimane. Dato che i sintomi sono spesso aspecifici, la diagnosi viene frequentemente misconosciuta se l'eritema migrante è assente; è necessaria una grande prudenza. L'artrite franca è rara in questa fase della malattia. Meno frequenti sono lombalgia, nausea, vomito, mal di gola, linfoadenopatia e splenomegalia.

La maggior parte dei sintomi è caratteristicamente variabile o intermittente, ma il malessere e l'astenia possono perdurare per settimane. Alcuni pazienti sviluppano sintomi tipo fibromialgia. Le lesioni cutanee guarite possono ricomparire in modo più lieve, spesso prima degli attacchi ricorrenti di artrite, nella fase tardiva della malattia.

Alterazioni neurologiche si sviluppano in circa il 15% dei pazienti a distanza di settimane o mesi dall'eritema migrante (in genere prima dell'attacco artritico), di solito durano per mesi e in genere si risolvono completamente. Le più diffuse sono la meningite linfocitaria (pleocitosi del liquido cerebrospinale di circa 100 cellule/microL) o la meningoencefalite, la neurite dei nervi cranici (specie la paralisi di Bell, che può essere bilaterale) e le radicoloneuropatie motorie e sensitive, da sole o in associazione.

Lesioni miocardiche si verificano in circa l'8% dei pazienti entro poche settimane dall'eritema migrante. Esse comprendono vari gradi di blocco atrioventricolare (di 1o grado, di Wenckebach o di 3o grado) e, raramente, miopericardite con dolore toracico, ridotta frazione di eiezione e cardiomegalia.

Tardo stadio

Nella malattia di Lyme non trattata, la fase tardiva inizia mesi o anni dopo l'infezione iniziale. L'artrite si sviluppa in circa il 60% dei pazienti nell'arco di diversi mesi, occasionalmente fino a 2 anni dall'esordio della malattia (definita dalla comparsa dell'eritema migrante). Per diversi anni ricorrono tipicamente episodi di tumefazione intermittente e dolore di alcune grandi articolazioni, in modo particolare delle ginocchia. Le ginocchia interessate in genere sono più gonfie che dolenti; sono spesso calde ma raramente arrossate. Talvolta si formano cisti di Baker che possono andare incontro a rottura. Malessere, astenia e febbricola possono precedere o accompagnare gli attacchi artritici. In circa il 10% dei pazienti, il coinvolgimento del ginocchio è cronico (di durata 6 mesi).

Altri reperti tardivi (che si verificano anni dopo l'esordio) comprendono lesioni cutanee sensibili agli antibiotici (acrodermatite cronica atrofica) e alterazioni croniche del sistema nervoso centrale, come polineuropatie o lievi forme di encefalopatia con disturbi dell'umore, della memoria e del sonno

Alcuni pazienti hanno sintomi come affaticamento, cefalea, dolori articolari e muscolari e problemi cognitivi dopo un trattamento antibiotico efficace. Questi sintomi sono indicati collettivamente come sindrome della malattia di Lyme post-trattamento. Anche se ad alcuni pazienti con tali sintomi soggettivi si assegna la diagnosi di malattia di Lyme cronica, non vi è alcuna chiara evidenza che tale entità esista o che questi pazienti abbiano dei Borrelia vitali superstiti nel loro corpo.

Diagnosi

  • Valutazione clinica, supportata da test sierologici eseguiti sia in fase acuta sia in fase tardiva

L'eritema migrante è di solito diagnosticato clinicamente perché si sviluppa prima che i test sierologici diventino positivi (1, 2).

Emocolture e colture di campioni di liquidi biologici di interesse (p. es., liquido cerebrospinale, liquido sinoviale) possono essere ottenuti, principalmente per diagnosticare l'eventuale presenza di altri patogeni.

I titoli anticorpi in fase acuta (IgM) e in fase tardiva (IgG) possono essere utili a 2 settimane uno dall'altro; titoli positivi al test di immunoassorbimento enzimatico (C6 enzyme-linked immunosorbent, ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) devono essere confermati con il Western Blot. Tuttavia, la sieroconversione può essere tardiva (p. es., > 4 settimane) o occasionalmente assente (p. es., se il paziente ha ricevuto in precedenza terapia antibiotica), e la sola positività delle IgG indica un'esposizione pregressa. Se vengono rilevate su Western Blot solo le bande IgM, particolarmente molto dopo l'esposizione, i risultati sono spesso falsi positivi. L'amplificazione del genoma (test PCR [reazione a catena della polimerasi]) sul liquido cerebrospinale o sul liquido sinoviale è spesso positiva quando queste sedi risultano coinvolte.

Di conseguenza, la diagnosi della malattia di Lyme si basa sia sui risultati dei test che sulla comparsa dei segni tipici. Un eritema migrante classico suggerisce decisamente la malattia di Lyme, in particolare quando supportato da altri elementi (p. es., recente puntura di zecca, esposizione in area endemica, tipici sintomi sistemici).

Nelle aree in cui la malattia di Lyme è endemica, molti pazienti riferiscono artralgie, astenia, difficoltà di concentrazione, e altri sintomi aspecifici. Pochi pazienti che hanno questi sintomi ma non hanno un'anamnesi positiva per eritema migrante o per altri sintomi di malattia di Lyme precoce localizzata o precoce disseminata hanno in realtà una malattia di Lyme. In questi pazienti, alti titoli di IgG (con titoli normali di IgM) indicano una precedente esposizione e non l'infezione in atto o persistente, e possono, se interpretate male, portare a lunghi cicli di antibioticoterapia non necessari. Non vi è alcuna prova che colleghi l'infezione da B. burgdorferi a questa sindrome fibromialgia-simile o da fatica cronica.

Diagnosi differenziale

In assenza di rash, la diagnosi è più difficile.

La forma precoce disseminata può simulare l'artrite reumatoide idiopatica nei bambini e una forma di artrite reumatoide reattiva e di artrite reumatoide atipica nell'adulto. Gli elementi che sono spesso presenti nell'artrite reumatoide ma non nella malattia di Lyme comprendono l'assenza di rigidità mattutina, di noduli sottocutanei, di iridociclite, di lesioni della mucosa, del fattore reumatoide e degli anticorpi antinucleo. La fase tardiva della malattia di Lyme non ha un coinvolgimento assiale, cosa che la rende diversa dalle spondiloartropatie con interessamento articolare periferico.

Negli Stati Uniti, l'anaplasmosi granulocitica umana (un'infezione da rickettsie) e la babesiosi così come la febbre recidivante di Borrelia miyamotoi e l'encefalite da virus Powassan sono trasmesse anche dalla zecca I. scapularis e hanno un'analoga distribuzione geografica nella zona nord orientale e nella porzione superiore del Midwest. I pazienti con una qualsiasi delle malattie trasmesse da I. scapularis possono essere contemporaneamente affetti da una delle altre malattie che essa trasmette; tuttavia, la coinfezione clinica con anaplasmosi è rara. Un medico deve sospettare che i pazienti con malattia di Lyme abbiano anche

  • Babesiosi se presentano anemia emolitica e trombocitopenia

  • Anaplasmosi granulocitica umana se hanno elevati livelli di aminotransferasi, leucopenia, corpi di inclusione nei neutrofili e/o trombocitopenia

La febbre reumatica acuta va sospettata in quei pazienti affetti da poliartralgia migrante e con allungamento dell'intervallo PR o corea (espressione di meningoencefalite). Tuttavia, i pazienti affetti da malattia di Lyme presentano raramente soffi cardiaci o storia di pregressa infezione streptococcica.

L'ehrlichiosi umana monocitotropica, causata da Ehrlichia chaffeensis e trasmessa dall'Amblyomma americanum (la zecca Lone Star), si manifesta soprattutto nel sud-est e nel centro-sud degli Stati Uniti, ed è improbabile che possa essere confusa con la malattia di Lyme.

Negli stati del sud e medio-atlantico, i morsi della zecca A. americanum possono causare un'eruzione simile all'eritema migrante accompagnata da sintomi e segni non specifici sistemici autolimitanti. Nessun agente infettivo specifico è stato ancora identificato come la causa di questo disturbo (chiamata southern tick-associated rash illness).

La malattia di Lyme può causare paralisi di Bell e, in estate, si può manifestare con una sindrome da meningite asettica muscoloscheletrica che mima altre cause di meningite linfocitaria o neuropatie periferiche.

Riferimenti di diagnosi

  • 1. Sanchez E, Vannier E, Wormser GP, et al: Diagnosis, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: A review. JAMA 315 (16):1767–1777, 2016. doi: 10:1001/jama.2016.2284.

  • 2. Bush LM, Vazquez-Pertejo MT: Tick borne illnessLyme disease. Dis Mon 64(5):195-212, 2018. doi: 10.1016/j.disamonth.2018.01.007.

Trattamento

  • Sono possibili diverse alternative che variano con lo stadio della malattia, e di solito comprendono amoxicillina, doxiciclina, e ceftriaxone

La maggior parte delle manifestazioni cliniche della malattia di Lyme risponde agli antibiotici ma il trattamento della malattia in fase precoce risulta più efficace. Nella malattia allo stadio tardivo, gli antibiotici eliminano il germe, alleviando l'artrite nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, alcuni individui geneticamente predisposti presentano forme artritiche persistenti a causa del perpetrarsi della flogosi, anche dopo l'eradicazione dell'infezione. La Linee guida per il trattamento antibiotico della malattia di Lyme negli adulti* mostra gli schemi di trattamento dell'adulto per le diverse manifestazioni della malattia di Lyme. Il trattamento dei bambini è simile con la differenza che la doxiciclina va evitata nei bambini < 8 anni di età e che le dosi vanno adattate al peso ( Dosi abituali degli antibiotici più comunemente prescritti a).

Per un sollievo sintomatico, possono essere utili i FANS. Il blocco cardiaco completo può richiedere un pacemaker temporaneo. La tensione articolare del ginocchio dovuta al versamento richiede l'artrocentesi. Alcuni pazienti geneticamente predisposti affetti da artrite del ginocchio persistente nonostante terapia antibiotica possono rispondere alla sinoviectomia artroscopica.

Tabella
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Linee guida per il trattamento antibiotico della malattia di Lyme negli adulti*

Farmaco

Dose

Malattia di Lyme in fase precoce

Amoxicillina

500 mg per via orale 3 volte/die per 14-21 die

Doxiciclina

100 mg per via orale 2 volte/die per 14-21 die

Cefuroxima axetile

500 mg per via orale 2 volte/die per 14-21 die

Manifestazioni neurologiche

Paralisi di Bell (nessun'altra anomalia neurologica):

Doxiciclina

Per quanto riguarda la malattia precoce

Meningite (con o senza radicoloneuropatia o encefalite):

Ceftriaxone

2 g EV 1 volta/die per 14-28 die

Cefotaxime

2 g EV 1 ogni 8 h per 14-28 die

Penicillina G

3-4 milioni di unità EV ogni 4 h per 14-28 die

Doxiciclina

100-200 mg per via orale 2 volte/die per 14-28 die

Manifestazioni cardiache

Ceftriaxone

2 g EV 1 volta/die per 14-21 die

Penicillina G

3-4 milioni di unità EV ogni 4 h per 14-21 die

Doxiciclina

100 mg per via orale 2 volte/die per 14-21 die§

Amoxicillina

500 mg per via orale 3 volte/die per 14-21 die§

Artrite (senza coinvolgimento neurologico)

Amoxicillina

500 mg per via orale 3 volte/die per 28 die

Doxiciclina

100 mg per via orale 2 volte/die per 28 die

Cefuroxima axetile

500 mg per via orale 2 volte/die per 28 die

Ceftriaxone

2 g EV 1 volta/die per 28 die

Acrodermatite cronica atrofica

Amoxicillina

500 mg per via orale 3 volte/die per 21 die

Doxiciclina

100 mg per via orale 2 volte/die per 21 die

*Alle gestanti può essere somministrata amoxicillina 500 mg 3 volte/die per 21 die. Per le donne in gravidanza sieropositive ma asintomatiche non è necessario alcun trattamento.

Senza coinvolgimento neurologico, cardiaco o articolare. Per la malattia di Lyme allo stato iniziale, limitata a una singola lesione di eritema migrante, sono sufficienti 10 giorni.

La durata ottimale della terapia non è stata stabilita. Non vi sono trial controllati sulla durata della terapia per > 4 settimane per qualsiasi manifestazione neurologica della malattia di Lyme.

§Per coinvolgimento cardiologico di grado lieve con blocco di branca di 1o grado, intervallo PR è < 300 millisecondi e normale funzione ventricolare.

Il trattamento inizia per via orale, e si ripete se la risposta è inadeguata. Se non ci fosse alcuna risposta o se i sintomi dovessero peggiorare, viene somministrato ceftriaxone parenterale.

Adattato da Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro DE, et al: The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 43:1089–1134, 2006.

Prevenzione

Le persone che vivono in aree endemiche devono prendere precauzioni contro i morsi di zecca ( Prevenzione dei morsi di zecca). Le ninfe delle zecche dei cervi, che attaccano l'uomo, sono molto piccole e difficili da vedere. Una volta attaccate alla cute, continuano per giorni ad ingurgitare sangue. La trasmissione di B. burgdorferi abitualmente non si verifica fino a quando la zecca infettata non rimane in sede per > 36 h. Pertanto, la ricerca delle zecche dopo una potenziale esposizione e la loro pronta rimozione possono essere utili per prevenire l'infezione.

Prevenzione dei morsi di zecca

Le modalità per impedire alle zecche di raggiungere la cute prevedono

  • Rimanere su percorsi e sentieri

  • Mettere le estremità dei pantaloni negli stivali o nelle calze

  • Indossare camicie a maniche lunghe

  • Applicare sulla superficie cutanea repellenti con dietiltoluamide

La dietiltoluamide deve essere usata con cautela nei bambini molto piccoli, perché sono state riportate reazioni tossiche. La permetrina sui vestiti è efficace per uccidere le zecche. Nelle aree endemiche è essenziale ricercare frequentemente la presenza di zecche, in particolar modo nelle zone cutanee ricoperte di peli e sulla pelle dei bambini.

Le zecche rigonfie di sangue devono essere rimosse con cautela e non devono essere schiacciate tra le dita poiché questa operazione può causare la trasmissione di malattie. Il corpo della zecca non deve essere tirato né schiacciato. La zecca viene rimossa esercitando con una pinzetta una trazione graduale sulla testa. La sede del morso deve essere pulita con alcol. La vaselina, l'alcol, i fiammiferi accesi e qualsiasi altra sostanza irritante non sono modi efficaci per rimuovere le zecche e non devono essere utilizzati.

Non è disponibile alcun mezzo che permetta di liberare intere aree dalle zecche, ma è possibile ridurre la popolazione di zecche nelle aree endemiche controllando le popolazioni di animali di piccola taglia.

L'uso di routine della profilassi antibiotica per prevenire la malattia di Lyme, dopo un morso di zecca, non è raccomandato. I pazienti con morso di zecca accertato possono essere facilmente istruiti a controllare la sede del morso e a chiedere assistenza in caso di comparsa di eruzioni cutanee o di altre manifestazioni; il dilemma nel diagnosticare la malattia di Lyme è maggiore quando non c'è un'anamnesi positiva per puntura di zecca. Una singola dose di doxiciclina 200 mg per via orale ha dimostrato di ridurre il rischio di contrarre la malattia di Lyme, dopo una morsa di zecca del cervo. Secondo le linee guida dell'Infectious Diseases Society of America del 2006 (IDSA), la profilassi antibiotica deve essere offerta solo quando sussistano tutte le seguenti circostanze (1):

  • La zecca adesa può essere identificata in modo affidabile come zecca adulta o ninfale I. scapularis.

  • La zecca si stima che sia rimasta attaccata ≥ 36 h (basandosi sul grado di ingorgo della zecca col sangue o sul tempo di esposizione).

  • La profilassi può essere iniziata entro 72 h dalla rimozione della zecca.

  • I pazienti vivono o hanno visitato un'area in cui ≥ 20% di queste zecche è stato infettato da B. burgdorferi (generalmente solo in alcune parti del New England, in parti degli stati medio-atlantici e in alcune parti del Minnesota e del Wisconsin).

  • La doxiciclina non è controindicata; è controindicata in donne in gravidanza o in allattamento, bambini < 8 anni e persone che hanno avuto una reazione allergica a un antibiotico appartenente al gruppo delle tetracicline.

Riferimenti di prevenzione

Punti chiave

  • Negli Stati Uniti, > 90% dei casi di malattia di Lyme si verifica dal Maine alla Virginia e nel Wisconsin, in Minnesota e nel Michigan; Ixodes scapularis (la zecca del cervo) è il vettore primario in queste aree.

  • Negli Stati Uniti, il roditore dalle zampe bianche (Peromyscus leucopus) è il serbatoio animale principale per Borrelia burgdorferi ed è l'ospite preferito dallo stato ninfale e dalle forme larvali della zecca del cervo; i cervi sono ospiti per le zecche adulte ma non sono portatori di Borrelia.

  • La malattia di Lyme ha 3 fasi: precoce localizzata, precoce disseminata, e tardiva.

  • Il caratteristico eritema migrante è il primo e migliore indicatore clinico e si manifesta in ≥ 75% dei pazienti.

  • Nelle aree endemiche, pochi pazienti che hanno artralgie stanchezza, difficoltà di concentrazione, o altri sintomi non specifici, ma che non hanno avuto nessuna storia di eritema migrante o altri sintomi della malattia precoce localizzata o precoce-disseminata di Lyme in realtà hanno la malattia di Lyme.

  • Diagnosticare clinicamente se è presente la tipica eruzione cutanea; altrimenti, fare test sierologico per malattia acuta e di convalescenza (test di immunoassorbimento enzimatico [C6 Elisa] confermati da Western Blot).

  • Trattare con antibiotici per via orale o parenterale a seconda delle manifestazioni della malattia.

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