I virus herpes simplex (herpes virus umani di tipo 1 e 2, HHV-1 e 2) comunemente causano un'infezione recidivante che interessa cute, bocca, labbra, occhi, e genitali. Varianti gravi comuni comprendono encefaliti, meningiti, herpes neonatale, e infezioni disseminate nei pazienti immunodepressi. Le infezioni mucocutanee si manifestano come grappoli di vescicole piccole e dolenti, su base eritematosa. La diagnosi è principalmente clinica; si può ottenere la conferma di laboratorio attraverso test colturali, PCR (Polymerase Chain Reaction), immunofluorescenza diretta o esami sierologici. La terapia è sintomatica; il trattamento antivirale con aciclovir, valaciclovir, o famciclovir è utile nelle infezioni gravi e, se iniziato precocemente, nelle infezioni primarie o ricorrenti.
Vi sono otto tipi di herpes virus che infettano l'uomo, 2 dei quali sono dei virus herpes simplex (HSV). Entrambi i tipi di virus herpes simplex, HSV-1 e HSV-2, possono causare infezioni orali o genitali, sebbene ciascuno di essi possa causare un'infezione in qualsiasi sede. Più spesso, l'HSV-1 causa gengivostomatite, herpes labiale, herpes del gladiatore (causato dal contatto pelle a pelle e associato a sport come la lotta e il rugby) e cheratite erpetica. L'herpes simplex di tipo 2 generalmente causa lesioni genitali. (Vedi Panoramica sulle infezioni da herpes virus.)
Le infezioni da HSV sono tra le infezioni più prevalenti in tutto il mondo. In una meta-analisi di dati aggregati globali, nel 2016 il 67% della popolazione mondiale di età compresa tra 0 e 49 anni (3,75 miliardi di persone) era infettata da HSV-1 (1). Le prevalenze sono state identificate mediante rilevamento di anticorpi immunoglobuline G tipo-specifici e variavano in base all'età, al sesso e alla regione. Nello stesso studio, le infezioni incidenti diminuivano con l'età, mentre la prevalenza si accumulava con l'età a causa dell'infezione permanente e della sieropositività. In 1 meta-analisi condotta negli Stati Uniti che valutava la prevalenza, la sieroprevalenza media aggregata era del 63,5% tra gli adulti e del 38% tra i bambini nella popolazione generale (2).
La trasmissione del virus dell'herpes simplex avviene per contatto stretto con una persona che elimina attivamente il virus. La diffusione virale avviene dalle lesioni, tuttavia può avvenire anche se esse non sono evidenti.
Dopo l'infezione iniziale, il virus dell'herpes simplex rimane quiescente nei gangli nervosi a partire dai quali può periodicamente riattivarsi, causando manifestazioni cliniche. Le eruzioni erpetiche recidivanti sono scatenate da
Eccessiva esposizione ai raggi solari
Malattie febbrili
Stress fisico o emotivo
Immunosoppressione
Cambiamenti ormonali (come quelli legati al ciclo mestruale)
Stimoli sconosciuti
Generalmente, le eruzioni ricorrenti sono meno gravi e si verificano con minore frequenza con il passare del tempo.
Riferimenti generali
1. James C, Harfouche M, Welton NJ, et al. Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ. 2020;98(5):315-329. doi:10.2471/BLT.19.237149
2. Ageeb RA, Harfouche M, Chemaitelly H, Abu-Raddad LJ. Epidemiology of herpes simplex virus type 1 in the United States: Systematic review, meta-analyses, and meta-regressions. iScience. 2024;27(9):110652. Published 2024 Aug 5. doi:10.1016/j.isci.2024.110652
Malattie provocate dal virus herpes simplex
Le malattie comprendono
Infezione mucocutanea (la più comune), compreso l'herpes genitale e orofacciale
Infezione oculare (tra cui cheratite da herpes)
Infezione del sistema nervoso centrale
Il virus dell'herpes simplex causa raramente epatite fulminante in assenza di lesioni cutanee.
Nei pazienti HIV positivi le infezioni erpetiche possono essere particolarmente gravi. Si possono avere esofagite progressiva e persistente, colite, ulcere perianali, polmonite, encefalite e meningite.
Le eruzioni erpetiche possono essere seguite da eritema multiforme, probabilmente dovuto a una reazione immune verso il virus.
L'eczema erpetico è una complicanza dell'infezione da virus dell'herpes simplex in cui si sviluppano lesioni erpetiche gravi in aree cutanee eczematose.
Infezione mucocutanea da herpes simplex
Le lesioni possono comparire in qualsiasi sede cutanea o mucosa ma sono più frequenti nelle seguenti sedi:
Bocca o labbra (infezione periorale)
Genitali
Congiuntiva e cornea
In genere, dopo un periodo prodromico (tipicamente < 24 h nelle recidive da HSV-1) di formicolio, fastidio o prurito, compaiono grappoli di piccole vescicole tese su una base eritematosa (1). I grappoli hanno dimensioni di 0,5-1,5 cm ma possono confluire. Le vescicole raggruppate sono un segno distintivo dell'infezione da HSV e possono verificarsi anche nell'infezione da virus della varicella zoster (VZV). Lesioni cutanee a carico del naso, delle orecchie, degli occhi, delle dita o dei genitali possono risultare particolarmente dolorose.
Le vescicole normalmente persistono alcuni giorni, quindi si rompono e si asciugano, formando una sottile crosta giallastra.
La guarigione avviene generalmente entro 2-3 settimane dopo l'insorgenza dell'infezione primaria o entro 8-10 giorni dall'infezione ricorrente (1). Le lesioni erpetiche in genere guariscono completamente, ma lesioni ricorrenti nella stessa sede possono provocare atrofia e cicatrici. Le lesioni cutanee possono sviluppare sovrainfezioni batteriche. Nei pazienti con indebolimento dell'immunità cellulo-mediata dovuto a infezione da HIV o ad altre condizioni, lesioni prolungate o progressive possono persistere per settimane o più. Le infezioni localizzate possono disseminarsi, specialmente, e spesso sensibilmente, nei pazienti immunocompromessi.
La gengivo-stomatite erpetica acuta è solitamente causata dall'infezione primaria da herpes simplex di tipo 1, tipicamente nei bambini. Le faringiti erpetiche possono verificarsi in adulti e bambini. Attraverso il contatto oro-genitale, la causa può essere sia il virus herpes simplex di tipo 1 sia il virus herpes simplex di tipo 2. L'ulcerazione intraorale di solito indica un'infezione primaria, mentre le lesioni labiali senza ulcerazioni intraorali suggeriscono una recidiva. Le vescicole endorali e gengivali normalmente si rompono in un lasso di tempo che va da diverse h fino a 1 o 2 giorni, formando ulcere (1). Si manifestano spesso febbre e dolore. La difficoltà nell'alimentarsi e nel bere può portare alla disidratazione. Dopo la risoluzione, il virus resta quiescente nel ganglio del trigemino.
L'herpes labiale in genere si sviluppa come ulcere ricorrenti (vescicole) sul bordo del vermiglio del labbro o, molto meno comunemente, come ulcerazioni della mucosa del palato duro (nei pazienti immunocompromessi).
Questa foto è un primo piano di una lesione del virus herpes simplex di tipo 1 (virus herpes simplex-1) sul labbro inferiore che mostra grappoli di vescicole su una base eritematosa.
Image courtesy of Dr. Herrmann via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Queste lesioni ulcerative sul palato molle sono causate dal virus herpes simplex di tipo 1 (virus herpes simplex-1).
Image courtesy of Robert E. Sumpter via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
L'herpes genitale è una comune infezione virale a trasmissione sessuale che può essere causata da HSV-1 o HSV-2.
Cheratite da herpes simplex
L'infezione dell'epitelio corneale da virus dell'herpes simplex provoca dolore, lacrimazione, fotofobia, e ulcere corneali che spesso assumono un aspetto ramificato.
Patereccio erpetico
Questa foto mostra vesciche (patereccio erpetico) sulle dita di un paziente a causa di infezione da virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1).
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Il patereccio erpetico, una lesione rigonfia, dolorosa, eritematosa a carico del dito, è provocato dall'inoculazione del virus dell'herpes simplex attraverso la cute ed è più frequente tra gli operatori sanitari (p. es., dentisti). Può verificarsi anche con il succhiamento del pollice e il mangiarsi le unghie, specialmente nei bambini (2). La condizione è autolimitante, tipicamente si risolve clinicamente in poche settimane.
Infezione del sistema nervoso centrale da virus herpes simplex
L'encefalite erpetica si verifica sporadicamente e può avere un decorso molto grave. Sono caratteristiche le convulsioni precoci ripetute.
La meningite virale può derivare all'infezione da virus dell'herpes simplex di tipo 2. È generalmente autolimitante.
La mieloradiculite lombosacrale, tipicamente causata dal virus dell'herpes simplex di tipo 2, può verificarsi durante l'infezione primaria o la riattivazione dell'infezione da herpes simplex di tipo 2 e può provocare ritenzione urinaria o stitichezza.
Herpes simplex neonatale
L'infezione neonatale da virus dell'herpes simplex si sviluppa nei neonati, compresi quelli la cui madre non presenta alcun indizio di infezione erpetica in atto o pregressa. È in genere trasmessa durante il parto attraverso il contatto con le secrezioni vaginali contenenti virus dell'herpes simplex e può implicare virus dell'herpes simplex di tipo 1 o di tipo 2.
L'infezione neonatale da virus dell'herpes simplex si sviluppa in genere tra la prima e la quarta settimana di vita, causando vescicole mucocutanee (spesso dovute all'HSV-1) o il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (spesso dovuto all'HSV-2) (3). È associata a una morbilità e a una mortalità importanti.
Riferimenti per l'eziologia del virus herpes simplex
1. Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet. 2001;357(9267):1513-1518. doi:10.1016/S0140-6736(00)04638-9
2. Szinnai G, Schaad UB, Heininger U. Multiple herpetic whitlow lesions in a 4-year-old girl: case report and review of the literature. Eur J Pediatr. 2001;160(9):528-533. doi:10.1007/s004310100800
3. Kropp RY, Wong T, Cormier L, et al. Neonatal herpes simplex virus infections in Canada: results of a 3-year national prospective study. Pediatrics. 2006;117(6):1955-1962. doi:10.1542/peds.2005-1778
Diagnosi del virus da herpes simplex
Principalmente anamnesi ed esame obiettivo
Talvolta conferma di laboratorio
PCR (Polymerase Chain Reaction) di liquido cerebrospinale e RM per encefalite da virus dell'herpes simplex
La diagnosi dell'infezione da virus dell'herpes simplex è spesso clinica, basata sulla presenza di lesioni caratteristiche (1).
Grappoli di vescicole o ulcere su base eritematosa sono infrequenti nelle patologie ulcerative genitali diverse da quelle dovute ad infezione virus dell'herpes simplex.
La conferma di laboratorio può essere utile, specie se l'infezione è grave, se il paziente è immunodepresso o in gravidanza, o se le lesioni sono atipiche. Il test di Tzanck (un raschiamento superficiale della base di una vescicola appena rotta con colorazione di Wright-Giemsa) può essere eseguito e spesso rivela cellule giganti multinucleate nell'infezione da HSV o VZV; tuttavia, questo esame è limitato da una bassa sensibilità.
La diagnosi definitiva si ottiene con coltura, PCR e rilevamento dell'antigene. Liquido e materiale devono essere ottenuti dalla base di una vescicola o di una lesione appena ulcerata. I test di amplificazione degli acidi nucleici, come la PCR eseguita su un tampone prelevato dalla base della lesione, rappresentano il metodo diagnostico più sensibile e specifico. Nelle regioni dove è disponibile, la PCR è considerata il gold standard per rilevare il DNA dell'HSV nella pelle, nelle mucose, nel sangue o nel liquido cerebrospinale, con una sensibilità generalmente superiore alle colture (2, 3). Il virus dell'herpes simplex può talvolta essere identificato utilizzando metodi di immunofluorescenza diretta sul materiale raschiato dalle lesioni. La coltura virale e i test di immunofluorescenza diretta sono meno sensibili, specialmente per lesioni più vecchie o in guarigione. La sierologia di routine non è raccomandata per la diagnosi acuta, ma può aiutare a determinare una precedente esposizione.
La reazione a catena della polimerasi (PCR) del liquido cerebrospinale e la RM sono particolarmente utili nella diagnosi dell'encefalite da HSV.
Il virus dell'herpes simplex va distinto dall'herpes zoster, che recidiva raramente e provoca spesso dolore più intenso e gruppi di lesioni più estesi, che assumono una distribuzione dermatomerica e in genere non attraversano la linea mediana.
Se le infezioni da herpes ricorrono frequentemente, non si risolvono o non rispondono ai farmaci antivirali come previsto, occorre sospettare un'immunocompromissione, probabilmente dovuta a un'infezione da HIV.
(Vedi anche Diagnosi dell'herpes genitale).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014;59(2):e10-e52. doi:10.1093/cid/ciu444
2. Dominguez SR, Pretty K, Hengartner R, Robinson CC. Comparison of Herpes Simplex Virus PCR with Culture for Virus Detection in Multisource Surface Swab Specimens from Neonates. J Clin Microbiol. 2018;56(10):e00632-18. Published 2018 Sep 25. doi:10.1128/JCM.00632-18
3. Aliabadi N, Jamalidoust M, Asaei S, Namayandeh M, Ziyaeyan M. Diagnosing of herpes simplex virus infections in suspected patients using real-time PCR. Jundishapur J Microbiol. 2015;8(2):e16727. Published 2015 Feb 20. doi:10.5812/jjm.16727
Trattamento del virus da herpes simplex
Solitamente aciclovir, valaciclovir o famciclovir
A volte aciclovir topico, penciclovir o docosanolo
Per la cheratite, trifluridina topica (tipicamente in consultazione con un oculista)
Per le infezioni in pazienti immunocompromessi, infezioni del SNC o herpes neonatale, l'aciclovir EV
Il trattamento dell'infezione mucocutanea prevede sia terapie antivirali topiche che sistemiche, con la scelta guidata dalla gravità dell'infezione, dai fattori di rischio del paziente (p. es., immunocompromissione) e dalla sede della lesione. Il trattamento dell'infezione primaria da HSV con i farmaci, anche se eseguito precocemente, non previene la possibilità di recidive (a causa della capacità dell'HSV di rimanere latente o dormiente) (1).
Infezione mucocutanea da herpes simplex
Spesso le infezioni cutanee isolate nelle persone immunocompetenti possono non essere trattate, senza alcuna conseguenza.
Per i pazienti immunocompetenti con lesioni ricorrenti, lievi e localizzate (1), gli agenti topici come la crema di aciclovir (applicata 5 volte/die per 4 giorni) possono ridurre la durata delle lesioni e i sintomi locali se iniziati precocemente, ma gli antivirali orali sono generalmente almeno altrettanto efficaci e vengono somministrati con minore frequenza. Per l'infezione mucocutanea primaria, possono essere utilizzati antivirali orali come aciclovir, valaciclovir o famciclovir.
La gengivostomatite e la faringite possono inoltre richiedere l'alleviamento dei sintomi con anestetici locali (p. es., diclonina, benzocaina, lidocaina viscosa). (NOTA: la lidocaina non deve essere ingerita, perché anestetizza l'orofaringe, l'ipofaringe, e probabilmente l'epiglottide. I bambini devono essere sorvegliati per i segni di aspirazione.) Casi gravi possono essere trattati con aciclovir orale, valaciclovir o famciclovir.
L'herpes labiale risponde sia all'aciclovir topico che per via orale o al penciclovir topico. Per le lesioni più lievi, la durata di un'eruzione ricorrente può essere ridotta di quasi un giorno applicando una crema al penciclovir all'1% ogni 2 ore durante la veglia per 4 giorni, iniziando durante il prodromo o alla comparsa della prima lesione. La crema con docosanolo 10% può essere efficace se utilizzata 5 volte/die. Il docosanolo è un alcol che inibisce la fusione del virus con la cellula ospite. La tossicità sembra essere minima.
Per l'herpes labiale ricorrente o grave, può essere utilizzato famciclovir 1500 mg in dose singola o valaciclovir 2 g per via orale ogni 12 ore per 1 giorno. La terapia orale con antivirali (aciclovir, famciclovir o valaciclovir) può accelerare la risoluzione delle lesioni (2).
Il patereccio erpetico guarisce in 2-3 settimane senza trattamento. L'aciclovir topico non è stato dimostrato essere efficace. L'aciclovir per via orale o EV può essere utilizzato in pazienti immunodepressi e in quelli con gravi infezioni.
Le infezioni batteriche secondarie vengono trattate con antibiotici topici (p. es., mupirocina) oppure, se gravi, con antibiotici per via sistemica (p. es., beta-lattamici penicillinasi-resistenti) (1). Analgesici sistemici possono aiutare a ridurre l'infiammazione e il dolore associato.
L'infezione da virus dell'herpes simplex resistente all'aciclovir è rara e si verifica quasi esclusivamente nei soggetti immunodepressi. I ceppi aciclovir-resistenti lo sono anche al penciclovir, famciclovir, e valaciclovir. Il foscarnet può essere efficace nelle infezioni resistenti all'aciclovir.
Per alcuni pazienti immunocompromessi o per quelli con malattia grave, estesa o disseminata, l'aciclovir endovenoso è la terapia iniziale standard, che, a seconda della gravità, può talvolta essere seguita da antivirali orali una volta che le lesioni iniziano a regredire, continuando fino al completamento della guarigione (3).
(Vedi anche Diagnosi dell'herpes genitale).
Consigli ed errori da evitare
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Cheratite da herpes simplex
Il trattamento dell'herpes simplex keratitis prevede antivirali topici, come la trifluridina e deve essere supervisionato da un oftalmologo.
Herpes simplex neonatale
L'aciclovir EV deve essere utilizzato per la terapia. (Vedi anche Trattamento dell'infezione da HSV neonatale.)
Infezione del sistema nervoso centrale da virus herpes simplex
L'encefalite viene trattata con aciclovir EV. Il trattamento per 14-21 giorni è preferibile per prevenire potenziali ricadute (4).
La meningite virale viene in genere trattata con aciclovir EV (5). L'aciclovir è generalmente molto ben tollerato. Tuttavia, gli effetti avversi possono includere flebite, disfunzione renale e, raramente, neurotossicità (letargia, confusione, convulsioni, coma; di solito nel contesto di insufficienza renale).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014;59(2):e10-e52. doi:10.1093/cid/ciu444
2. Mancini A, Inchingolo AM, Marinelli G, et al. Topical and Systemic Therapeutic Approaches in the Treatment of Oral Herpes Simplex Virus Infection: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2025;26(17):8490. Published 2025 Sep 1. doi:10.3390/ijms26178490
3. Balfour HH Jr. Antiviral drugs. N Engl J Med. 1999;340(16):1255-1268. doi:10.1056/NEJM199904223401608
4. Sili U, Kaya A, Mert A; HSV Encephalitis Study Group. Herpes simplex virus encephalitis: clinical manifestations, diagnosis and outcome in 106 adult patients. J Clin Virol. 2014;60(2):112-118. doi:10.1016/j.jcv.2014.03.010
5. Noska A, Kyrillos R, Hansen G, Hirigoyen D, Williams DN. The role of antiviral therapy in immunocompromised patients with herpes simplex virus meningitis. Clin Infect Dis. 2015;60(2):237-242. doi:10.1093/cid/ciu772
Punti chiave
Il virus dell'herpes simplex solitamente provoca l'infezione mucocutanea ma a volte causa cheratite, e può verificarsi una grave infezione del sistema nervoso centrale nei neonati e negli adulti.
Dopo l'infezione iniziale, il virus dell'herpes simplex rimane quiescente nei gangli nervosi a partire dai quali può periodicamente riattivarsi, causando manifestazioni cliniche.
Diagnosticare clinicamente le infezioni mucocutanee, ma eseguire coltura virale, PCR (Polymerase Chain Reaction), o rilevamento dell'antigene se i pazienti sono neonati, immunocompromessi, o in stato di gravidanza o se hanno un'infezione del sistema nervoso centrale o una grave malattia.
Per le infezioni mucocutanee, prendere in considerazione aciclovir orale, valaciclovir, o famciclovir; per l'herpes labiale, un'alternativa è il penciclovir topico o il docosanolo.
Somministrare aciclovir EV a pazienti con infezioni gravi.
