L'iperparatiroidismo si verifica quando una o più ghiandole paratiroidi diventano iperattive, causando elevati livelli sierici di paratormone e portando a ipercalcemia. I pazienti possono essere asintomatici o avere sintomi di gravità variabile, tra cui stanchezza cronica, dolori muscolari, difficoltà a dormire, dolore osseo, perdita di memoria, scarsa concentrazione, depressione e mal di testa. La diagnosi si basa sui livelli sierici di calcio e il paratormone. La chirurgia viene eseguita per rimuovere le ghiandole iperattive.
(Vedi anche Ipercalcemia.)
Eziologia dell'iperparatiroidismo
La causa più frequente di iperparatiroidismo è
Adenoma paratiroideo
Gli adenomi paratiroidei sono il più delle volte adenomi isolati. In ogni caso, l'adenoma paratiroideo può essere ereditario in pazienti che presentano altri tumori endocrini, in particolare alcune sindromi da neoplasia endocrina multipla.
Un'altra causa è l'iperplasia delle ghiandole paratiroidi.
Fisiopatologia dell'iperparatiroidismo grave
Il paratormone aumenta il calcio sierico tramite
Miglioramento del riassorbimento del calcio tubulare distale
Mobilizzazione rapida di calcio e fosfato dall'osso (riassorbimento osseo)
Aumento dell'assorbimento intestinale del calcio stimolando la conversione della vitamina D nella sua forma più attiva, il calcitriolo
L'iperparatiroidismo è caratterizzato da
Primario: eccessiva secrezione di paratormone a causa di un disturbo delle ghiandole paratiroidi
Secondario: l'ipocalcemia dovuta a disturbi non paratiroidei porta a un'ipersecrezione cronica di paratormone
Terziario: secrezione autonoma di paratormone non correlata alla concentrazione sierica di calcio in pazienti con iperparatiroidismo secondario di lunga durata
Iperparatiroidismo primitivo
L'iperparatiroidismo primitivo è una patologia sistemica causata da un'eccessiva secrezione di paratormone da parte di una o più ghiandole paratiroidi. Essa è probabilmente la causa più frequente di ipercalcemia, soprattutto tra i pazienti non ospedalizzati. L'incidenza aumenta con l'età ed è più elevata nelle donne in menopausa. Si presenta inoltre con elevata frequenza ≥ 30 anni dopo un'irradiazione del collo.
L'iperparatiroidismo primitivo causa ipercalcemia, ipofosfatemia e un eccessivo riassorbimento osseo (che porta a osteoporosi). I pazienti più frequentemente si presentano con un'ipercalcemia asintomatica. La nefrolitiasi è anche frequente, in particolare quando si verifica ipercalciuria a causa di un'ipercalcemia persistente.
L'esame istologico del tessuto paratiroideo rimosso da pazienti che si pensa abbiano un iperparatiroidismo primitivo pre-operatorio mostra un adenoma paratiroideo in circa l'85% dei pazienti, un'iperplasia di ≥ 2 ghiandole in circa il 15% dei casi e un cancro paratiroideo in < 1%.
Iperparatiroidismo secondario
Un iperparatiroidismo secondario si verifica più comunemente negli stadi avanzati della malattia renale cronica quando la diminuita formazione di vitamina D attiva nei reni e altri fattori portano ad ipocalcemia e a stimolazione cronica della secrezione di paratormone. L'iperfosfatemia che si sviluppa in risposta alla malattia renale cronica contribuisce anch'essa a ciò.
Altre cause meno frequenti di iperparatiroidismo secondario sono
Minore assunzione di calcio
Scarso assorbimento di calcio nell'intestino dovuto a carenza di vitamina D
Eccessiva perdita renale di calcio causata dall'uso di diuretici dell'ansa
Inibizione del riassorbimento osseo dovuta all'uso di bifosfonati
Una volta stabilito l'iperparatiroidismo, possono verificarsi l'ipercalcemia o la normocalcemia. La sensibilità delle ghiandole paratiroidi al calcio può essere ridotta a causa della spiccata iperplasia ghiandolare e dell'innalzamento della soglia per il calcio (ossia, la quantità di calcio necessaria per determinare una riduzione della secrezione di paratormone).
Iperparatiroidismo terziario
L'iperparatiroidismo terziario si verifica quando la secrezione di paratormone diventa autonoma dalla concentrazione sierica di calcio. L'iperparatiroidismo terziario insorge, solitamente, in pazienti con iperparatiroidismo secondario di lunga durata, come nei pazienti con insufficienza renale terminale da diversi anni.
Sintomatologia dell'iperparatiroidismo
L'iperparatiroidismo è spesso asintomatico. Nei pazienti asintomatici, la malattia viene tipicamente identificata trovando casualmente un elevato livello di calcio.
I sintomi, quando si presentano, sono dovuti a ipercalcemia e comprendono stanchezza cronica, stipsi, anoressia, nausea e vomito, scarsa concentrazione, confusione e depressione.
Complicanze
L'ipercalcemia spesso causa ipercalciuria con conseguente nefrolitiasi, e i pazienti con ipercalcemia possono presentarsi con dolore dovuto al passaggio di un calcolo renale. L'ipercalcemia cronica può anche causare debolezza prossimale e atrofia dei muscoli.
L'eccesso di paratormone stimola l'attività osteoclastica, che nel tempo può causare osteite fibrosa cistica. Nell'osteite fibroso-cistica, l'aumento dell'attività osteoclastica determina una rarefazione ossea con degenerazione fibrosa e formazione di cisti e noduli fibrosi.
Diagnosi dell'iperparatiroidismo
Misurazione di calcio sierico, fosfato e paratormone
La diagnosi di iperparatiroidismo primario deve essere fatta sulla base di esami del sangue e delle urine e risultati clinici.
Una diagnosi di iperparatiroidismo viene inizialmente sospettata quando vengono rilevati elevati livelli di calcio sierico negli esami del sangue di routine. Se il calcio rimane elevato su test ripetuti, il paratormone intatto deve essere controllato e interpretato in funzione del livello di calcio. I pazienti con iperparatiroidismo primitivo presentano un'elevata concentrazione di paratormone (PTH) in assenza di ipocalcemia. Una minoranza di pazienti ha una concentrazione di paratormone normale-alta, che deve essere interpretata come inappropriata quando la concentrazione di calcio è elevata (e la soppressione del paratormone normalmente sarebbe prevedibile, 1).
Nell'iperparatiroidismo, il calcio sierico è raramente > 12 mg/dL (> 3 mmol/L), ma il calcio sierico ionizzato è quasi sempre elevato.
Basse concentrazioni sieriche di fosfato suggeriscono un iperparatiroidismo, specie se associate a un'elevata escrezione renale di fosfato. Quando l'iperparatiroidismo determina un incremento del turnover osseo, la fosfatasi alcalina sierica è frequentemente aumentata.
L'escrezione urinaria di calcio è in genere normale o alta nell'iperparatiroidismo. Bassi livelli di calcio nelle urine suggeriscono un'altra diagnosi come ipercalcemia ipocalciurica familiare. La presenza di una nefropatia cronica suggerisce la presenza di un iperparatiroidismo secondario, tuttavia può essere presente anche un iperparatiroidismo primitivo. Nei pazienti con malattie renali croniche, un calcio sierico elevato, associato a un fosfato sierico normale, indica un iperparatiroidismo primario, mentre un fosfato elevato indica un iperparatiroidismo secondario.
Gli studi di imaging delle paratiroidi possono essere effettuati prima dell'intervento per localizzare una ghiandola anormale; non vengono effettuati per stabilire la diagnosi o per determinare se la chirurgia è necessaria. Tuttavia, la paratiroidectomia eseguita da chirurghi esperti ha un alto tasso di guarigione, e questo non è stato migliorato dall'uso dell'imaging preoperatorio.
Molte tecniche di imaging sono state utilizzate in modo efficace, tra cui le seguenti:
TC ad alta risoluzione con o senza biopsia TC-guidata e dosaggio immunologico del paratormone (PTH) nel drenaggio venoso tiroideo
TC quadridimensionale con contrasto (4D)
RM
Ecografia ad alta risoluzione
Angiografia a sottrazione digitale
Scintigrafia con tallio-201-tecnezio-99
Il tecnezio-99 sestamibi, un radionuclide utilizzato per l'imaging delle paratiroidi, è più sensibile e specifico rispetto agli agenti precedentemente utilizzati e può essere utile per identificare adenomi solitari.
Nell'iperparatiroidismo residuo o ricorrente dopo un primo intervento chirurgico sulle paratiroidi, gli studi di imaging sono necessari e possono evidenziare ghiandole paratiroidi con un funzionamento anormale, localizzate in regioni inusuali del collo e del mediastino. L'esame di imaging probabilmente più sensibile, è la scintigrafia con Tecnezio-99 sestamibi per queste ghiandole. Talvolta sono necessarie più metodiche di diagnostica per immagini (RM, TC o ecografia ad alta risoluzione in aggiunta alla scintigrafia con tecnezio-99 sestamibi) prima di ripetere la paratiroidectomia.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677
Trattamento dell'iperparatiroidismo
A volte gestione medica dell'ipercalcemia
Spesso paratiroidectomia chirurgica
Il trattamento per l'iperparatiroidismo dipende dalla sua gravità.
Gestione medica
Una gestione conservativa con metodi per assicurare che le concentrazioni sieriche di calcio rimangano basse possono essere utilizzate per i pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico e senza indicazioni per la chirurgia. Può anche essere utilizzata per i pazienti ad alto rischio in caso di intervento chirurgico a causa di problemi medici non correlati, ma questo è di solito limitato a pazienti con un'aspettativa di vita più breve perché il mantenimento di bassi livelli sierici di calcio a lungo termine può causare patologie ossee.
I pazienti devono fare quanto segue:
Rimanere attivi (ossia, evitare l'immobilizzazione che potrebbe aggravare l'ipercalcemia)
Seguire una dieta a basso contenuto di Ca.
Bere molti liquidi per ridurre al minimo la possibilità di nefrolitiasi
Evitare farmaci che possono aumentare il calcio sierico (p. es., diuretici tiazidici)
Il calcio sierico e la funzionalità renale vanno monitorati ogni 6 mesi. La densità ossea va controllata ogni 12 mesi. Tuttavia, una recidiva dell'ipercalcemia, una malattia ossea subclinica e l'ipertensione costituiscono delle preoccupazioni. I pazienti con ipercalcemia isolata possono essere trattati con cinacalcet. L'osteoporosi viene trattata con i bifosfonati.
Chirurgia
Nei pazienti con iperparatiroidismo sintomatico o progressivo è indicata la chirurgia. Le indicazioni all'intervento chirurgico nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico sono controverse. La paratiroidectomia chirurgica aumenta la densità ossea e può avere effetti modesti su sintomi che hanno un impatto sulla qualità della vita, ma la maggior parte dei pazienti non ha un deterioramento progressivo delle alterazioni biochimiche o della densità ossea. Molti esperti raccomandano un intervento chirurgico nelle seguenti circostanze (1):
Calcio sierico 1 mg/dL (0,25 mmol/L) superiore al limite della norma
Ipercalciuria (> 250 mg/die [> 6,25 mmol/die] nelle donne o > 300 mg/die [> 7,5 mmol/die] negli uomini) o la presenza di nefrolitiasi
Clearance della creatinina < 60 mL/min (< 1 mL/secondo)
Frattura vertebrale ossea o densità ossea a livello dell'anca, del rachide lombare o del radio 2,5 volte al di sotto della deviazione standard rispetto ai controlli (T score = −2,5)
Età < 50 anni
Possibilità di scarsa aderenza del paziente al follow up
L'intervento chirurgico consiste nella rimozione della ghiandola(e) adenomatosa(e). La concentrazione di paratormone può essere misurata prima e dopo la rimozione della presunta ghiandola anormale usando test rapidi. Un calo ≥ 50% 10 minuti dopo la rimozione dell'adenoma indica il successo del trattamento. In pazienti con malattia in > 1 ghiandola, diverse ghiandole vengono rimosse e spesso una piccola parte di una paratiroide apparentemente normale viene reimpiantata in una sede del corpo più accessibile come il ventre del muscolo sternocleidomastoideo o in sede sottocutanea nell'avambraccio per prevenire l'ipoparatiroidismo. Raramente, questa ghiandola residua è la fonte di iperparatiroidismo secondario ricorrente, che può essere gestito con un'ulteriore rimozione chirurgica.
Il tessuto paratiroideo è anche occasionalmente preservato tramite crioconservazione per permettere un successivo trapianto autologo in caso si sviluppi un ipoparatiroidismo persistente.
Il calcio sierico deve essere monitorato più volte/die nell'immediato periodo postoperatorio. Quando la chirurgia viene eseguita per l'iperparatiroidismo lieve, la concentrazione sierica di calcio scende appena al di sotto della norma entro 24-48 h. Nei pazienti con iperparatiroidismo più grave o prolungato, in particolare iperparatiroidismo secondario con grave osteite fibrosa cistica, può verificarsi, dopo l'intervento, un'ipocalcemia sintomatica prolungata.
Quando ci si aspetta un'ipocalcemia sintomatica, un carico di 10-20 g di calcio elementare nei giorni precedenti l'intervento può prevenire un rapido declino postoperatorio del calcio. Persino con una somministrazione preoperatoria di calcio, possono essere necessarie alte dosi di calcio e vitamina D nella fase postoperatoria mentre il calcio osseo è completo.
Consigli ed errori da evitare
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Nei pazienti con ipercalcemia grave con iperparatiroidismo primario che non sono in grado di sottoporsi a paratiroidectomia è indicato un trattamento medico. Il cinacalcet, un agente calciomimetico che aumenta la sensibilità del recettore sensibile al calcio verso il calcio extracellulare, può abbassare i livelli del paratormone e del calcio.
Iperparatiroidismo nell'insufficienza renale
Sebbene l'iperparatiroidismo primario possa presentarsi, l'iperparatiroidismo nei pazienti con insufficienza renale è solitamente secondario. L'iperparatiroidismo secondario nei pazienti con insufficienza renale può provocare svariati sintomi, compresi
Osteite fibroso-cistica con artrite, dolore osseo, e fratture patologiche
Rottura spontanea del tendine
Ipostenia dei muscoli prossimali
Calcificazioni extrascheletriche, tra cui la calcificazione dei tessuti molli e vascolari
Prurito
L'iperparatiroidismo secondario può svilupparsi nei pazienti con malattia renale cronica moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min), ma è generalmente più avanzata nei pazienti che richiedono dialisi a lungo termine. L'interazione tra ritenzione di fosfato, ipocalcemia, diminuzione della concentrazione attiva di vitamina D e aumento del fattore di crescita dei fibroblasti-23 stimola la secrezione paratiroidea in pazienti con insufficienza renale.
L'iperfosfatemia deve essere prevenuta o trattata se presente. Il trattamento combina la restrizione dietetica di fosfato e agenti chelanti il fosfato, come il carbonato di calcio, l'acetato di calcio, il lantanio o il sevelamer. Nonostante l'uso di chelanti del fosfato, è anche necessaria una restrizione dietetica di fosfato. I farmaci contenenti alluminio sono stati utilizzati in passato per limitare le concentrazioni di fosfato, ma devono essere evitati, soprattutto in pazienti in trattamento dialitico da lungo tempo, per prevenirne l'accumulo nell'osso che provoca una grave osteomalacia.
La somministrazione di vitamina D è potenzialmente pericolosa nei pazienti con malattia renale cronica poiché aumenta tanto le concentrazioni di fosfato quanto quelle di calcio e porta a un'accelerazione della calcificazione vascolare; la somministrazione della vitamina D richiede un frequente monitoraggio dei livelli di calcio e fosfato. Il trattamento è generalmente limitato ai pazienti con insufficienza renale e iperparatiroidismo secondario. Sebbene il calcitriolo per via orale venga spesso somministrato insieme al calcio per via orale per evitare l'iperparatiroidismo secondario, i risultati, nei pazienti con insufficienza renale terminale, sono variabili. La forma parenterale di calcitriolo o di analoghi della vitamina D come il paricalcitolo, possono essere più efficaci nel prevenire l'iperparatiroidismo secondario in questi pazienti, dato che la maggiore concentrazione sierica di 1,25(OH)2D che si ottiene con questi farmaci inibisce direttamente il rilascio di paratormone.
Il calciomimetico, cinacalcet, per via orale modula il punto di regolazione del recettore sensibile al calcio sulle cellule paratiroidee e diminuisce la concentrazione di paratormone in pazienti dializzati senza aumentare il calcio sierico. L'ipocalcemia sintomatica può svilupparsi con il cinacalcet. Non deve essere iniziato nei pazienti con ipocalcemia al basale, e il calcio deve essere monitorato frequentemente quando si titola la dose di cinacalcet. L'aderenza può essere limitata dall'intolleranza gastrointestinale.
Un altro calcimimetico, l'etelcalcetide, è un'alternativa parenterale.
L'osteomalacia semplice può rispondere al calcitriolo 0,25-0,5 mcg per via orale 1 volta/die. In pazienti con osteomalacia dovuta all'assunzione di grandi quantità di alluminio contenente chelanti del fosfato, la rimozione di alluminio con deferoxamina è necessaria prima che la somministrazione calcitriolo può ridurre le lesioni ossee.
Trattamento dell'iperparatiroidismo grave
Un progressivo e grave aumento del livello di paratormone, che non può essere abbassato con mezzi medici senza causare una significativa iperfosfatemia o ipercalcemia, richiede un intervento chirurgico per prevenire o invertire i sintomi. Una paratiroidectomia subtotale viene eseguita con reimpianto di una porzione della ghiandola che appare più normale nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo o per via sottocutanea nell'avambraccio.
Dopo l'intervento, il calcio può diminuire precipitosamente in pazienti con osteite fibrosa cistica grave o di lunga durata ed è gestito con calcio e colecalciferolo per via orale e parenterale. Se il tessuto paratiroideo reimpiantato non produce paratormone e il livello di paratormone rimane molto basso o non rilevabile, il paziente sarà a rischio di sviluppare osteomalacia e ipocalcemia sintomatica. La somministrazione prolungata di 2 mcg di calcitriolo per via orale 1 volta/die e di un supplemento di ≥ 2 g di calcio elementare al giorno è generalmente necessaria per sostenere il livello di calcio. Se dopo una paratiroidectomia subtotale, i pazienti con insufficienza renale terminale rimangono sintomatici a causa dell'ipocalcemia, si può effettuare un adattamento alla concentrazione di calcio del dializzato.
Trattamento dell'iperparatiroidismo terziario
L'iperparatiroidismo terziario si verifica quando gli effetti stimolatori a lungo termine che causano l'iperparatiroidismo secondario determinano la trasformazione adenomatosa del tessuto paratiroideo. I pazienti con ipercalcemia così come grave aumento del paratormone, mentre non assumono colecalciferolo o chelanti del fosfato di contenenti calcio, suggeriscono la presenza di iperparatiroidismo terziario.
Le cellule adenomatose non rispondono al trattamento medico e richiedono un intervento chirurgico.
Riferimento relativo al trattamento
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677
Punti chiave
L'iperparatiroidismo primitivo causa ipercalcemia che è spesso asintomatica.
La diagnosi si basa sul riscontro di livelli elevati di paratormone in un paziente con ipercalcemia.
L'iperparatiroidismo primitivo è il più delle volte dovuto ad adenomi solitari, ma questi possono essere multipli nelle sindromi da neoplasia endocrina multipla ereditaria.
Il trattamento può essere conservativo nei pazienti asintomatici, ma di solito richiede una paratiroidectomia chirurgica nei pazienti con sintomi, ipercalcemia grave o osteoporosi grave.
L'iperparatiroidismo secondario il più delle volte è dovuto a una malattia renale avanzata ed è correlato alla riduzione dei livelli di vitamina D e calcio e all'iperfosfatemia persistente.
Il trattamento medico consiste nella riduzione continua dell'assunzione di fosfato, chelanti del fosfato, vitamina D e calciomimetici.
La chirurgia è riservata ai pazienti con iperparatiroidismo grave e incontrollato.
